乳腺癌的综合治疗[宝典].ppt

乳腺癌的综合治疗,流行病学 乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。自20世纪70年代末开始，乳腺癌的发病在全球范围内居女性肿瘤的首位。并以每年20%的速度递增。,地区性 全球范围，北美、北欧是乳腺癌的高发地区，亚、非及拉美地区是发病率较低的地区。在国内，沿海大城市的发病率及死亡率高于内陆地区。,流行特点,人群分布 本病的绝大多数是女性，男性乳癌仅占乳腺癌的1左右。,年龄分布,30岁内少见，4550岁的发病率较高，绝经后发病率继续上升，到70岁达到最高峰。目前3040岁及5060岁的发病率有明显的增高。,高危因素,初潮年龄 50岁 初产年龄 35岁 有家属史 有对侧乳癌史 有长期或一次大剂量电离辐史 口服避孕药物史,乳腺癌与易感基因,BRCA1和BRCA2 调节细胞生长、分化 显性相关突变频率0.33%,与25%乳腺癌患者联锁女性BRCA1突变携带者 87%终身危险度:20%,40岁;51%,50岁;87%,70岁,乳腺癌与乳腺良性疾病,尚无证据证明，乳腺良性病变是癌前病变，良性病变中乳腺癌发病率高可能因良性病变增加致癌物质的易感性；也可能二者有共同的危险因素。Kodlin报告2900例病理证实的乳腺纤维瘤的妇女，随访发现患乳腺癌的危险性增加6倍。,乳腺癌与激素替代疗法,美国绝经期妇女约20应用激素替代疗法。美国国立癌症研究所（NCI）对46355名绝经后的妇女进行了跟踪随访发现：应用雌激素替代治疗的前几年患乳癌的危险性每年增加1，雌孕激素联合应用的危险率为8，治疗3年后其患乳癌的危险率将达24以上。,饮食及肥胖,乳腺癌的发病率及死亡率与人 均消耗 脂肪量有较强的相关。可能与脂肪组织分泌的雄烯二酮转变为雌酮有关。,乳腺癌的诊断手段,普查和自查影像学生物学病理学基因芯片技术,普查和自查,1960年New York 乳癌普查小组对30000名正常妇女进行了乳腺钼靶X片普查，并持续10年随访，结果：50岁组死亡率下降了30，转移率减少了1/3（比正常人群早诊断2年）。50岁组无统计学意义。高道利等96年报道：对30万上海纺织系统妇女进行乳腺自查的随机研究，也显示50岁以上人群的干预组早期乳癌的检出率明显高于对照组。,影像学检查,钼靶X片乳腺导管造影 适用于有乳头溢液者B超MRIPET,乳腺癌生物学检测,肿瘤标志物定义：肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞 合成释放或宿主对癌细胞产生的反应性物质。两类:1、肿瘤所产生特异性物质，特异性标志物。2、组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，含量有较大变化的物质，称肿瘤辅助标志物。理想的肿瘤标志物(TM)：特异性强、敏感性好,乳腺癌常用生物学指标,CA153 对乳腺癌诊断符合率为33357 CEA 为非特异性抗原在许多肿瘤中都有升高无鉴别诊断价值可手术的乳腺癌术前检查约2030血中cEA含量升高而晚期及转移性癌中则有5070出现CEA高值 铁蛋白 血清铁蛋白反映体内铁的储存状态在很多恶性肿瘤中有铁蛋白的升高,乳腺癌常用分子学检查,雌激素受体(ER）孕激素受体(PR）人表皮生长因子受体2(CerbB-2),今年St.Gallen（圣加仑）早期乳腺癌会议对以肿瘤生物学特性为主的分子诊断若干共识。,Ki-67 细胞增殖标志物88%的专家认为可以作为评价疾病进展的指标；30%的专家认为，可以作为乳腺癌患者选择内分泌治疗，尤其是芳香化酶抑制剂（AI）治疗的敏感指标.部分专家认为，可以作为化疗的敏感指标，即使是对内分泌高反应的患者。,ER ER状态对治疗的影响主要集中在是否需要精确报告ER的表达率，例如用百分数或强度来描述。最终争论的结果认为，如果目前还不能对ER阳性但表达量不同的患者给予不同的内分泌治疗，我们就无法过于强调对ER状态描述的方式，同时也无法影响全球无以数计的病理科医生。,PR 60%的专家认为孕激素受体（PR）不能作为判断预后的指标，但40%的专家认为可以。ATAC（他莫昔芬单独治疗或联合用药）试验最初的分析结果支持PR可以作为选择他莫昔芬（TAM）或AI的指标，但本次会议大多数专家不同意这一观点，因为在其他临床试验中并未得出相同的结论。,HER2 47%的专家不认为只有免疫组化（IHC）检测显示HER2 10%或30%为阳性或只有FISH阳性的患者，才能应用抗HER2治疗。,病理学检查,空心针穿刺活检 敏感度8090，肿瘤越大，敏感度越高，2.5cm者效果更理想。,术中冰冻诊断,准确性高，几乎无假阳性，可观察肿瘤边缘。1cm以上肿瘤可做冰冻，1cm者尽量做石蜡诊断，以免破坏标本。,石蜡包埋组织学检查,组织学类型分级有否血管、淋巴管侵犯非浸润癌的比例每组淋巴结清除及阳性数，包膜是否受侵激素受体及表皮生长因子受体情况,乳腺癌的病理分类WHO分类,非浸润性癌：(1)小叶原位癌(2)导管内癌浸润性癌：浸润性导管癌以导管内癌为主的浸润性导管癌浸润性小叶癌 粘液腺癌髓样癌 乳头状癌管状癌 腺样囊性癌分泌性癌 大汗腺癌,伴有化生的癌 鳞状细胞癌 梭型细胞癌 软骨和骨组织型 混合型乳头派杰氏病,组织病理学分级,Nottingham Combined Histology Grade改良的SBR分级系统腺管形成的程度细胞核的多形性核分裂计数 每项1分至3分，三类分数相加 3-5分：1级 6-7分：2级 8-9分：3级,乳腺癌的治疗,乳腺癌是一种以局部表现为主的系统性疾病受体内多种因素的影响其治疗应包括全身和局部两部分局部治疗的过分扩大并不能进一步改善治疗效果,目前的对策,合理使用综合治疗方法在保证现有治疗效果前提下尽可能减少创伤尽可能实施个体化方案创造生理、心理双重康复的条件,分期,美国癌症联合委员会（AJCC）与国际抗癌联盟联合制定的TNM分类与分期(2002)T 原发肿瘤 Tx 原发肿瘤情况不详(已被切除)。T0 原发肿瘤未扪及。Tis 原位癌(导管内癌、小叶原位癌)，乳头Paget 病，而乳房内未扪及肿块。注：Paget病乳房内扪及肿块者依照肿瘤大小分类。,T1 肿瘤最大径2cm。T2 肿瘤最大径2cm，5cm。T3 肿瘤最大径5cm。T4 肿瘤任何大小，但直接侵犯胸壁或皮肤,N 区域淋巴结 Nx 区域淋巴结情况不详(已被切除)。No 无区域淋巴结转移。N1 同侧腋淋巴结转移可活动。N2 同侧腋淋巴结转移，互相融合，与其它组织 相粘连。N3 转移到同侧锁骨上淋巴结，内乳淋巴结。M 远处转移 Mx 有无远处转移不详。M0 无远处转移。M1 有远处转移(包括锁骨上淋巴结转移),分期,0期 Tis No Mo I期 T1 No Mo IIA期 To Nl Mo b期 T2 Nl Mo T1 Nl Mo T2 N0 Mo T3 N0 Mo a期T0N2 Mo b期T4 任何N M T1N2Mo 任何T N 3 M0 T2N2 Mo T3 N1-2 Mo IV期 任何T 任何N M1,按分子表型方法分型 BCIRG 001研究,三阴性 雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性；HER2过表达型 ER、PR均为阴性，HER2阳性luminal B型 ER和（或）PR阳性，HER2阳性和（或）Ki67高表达luminal A型 ER和（或）PR阳性，HER2阴性或Ki67低表达,乳腺癌的治疗方法,乳腺癌治疗的选择,I期及期的乳癌可行根治术；期病人手术后尚需辅助治疗(化疗、放疗或激素治疗)；期病例，通过术前放疗化疗准备，进行根治术治疗；期患者，由于远处转移，乳房根治术多属无益，只能进行放疗、化疗或激素治疗。,外科治疗,20世纪初期出现了增加清扫内乳淋巴结的扩大根治术50年代由于对乳腺癌认识的改变出现了改良根治术70年代后放疗和化疗的长足进步使保留乳房而又根治乳腺癌的保乳手术进入临床90年代又引进前哨淋巴结活检概念,保乳治疗,治疗方式：肿瘤局部切除规范腋窝淋巴结清扫术后放疗化疗内分泌治疗 适应症：肿瘤3cm 非乳晕区 肿瘤/乳房体积,乳腺癌放射治疗的发展,乳腺癌应用放射线治疗已有100年的历史，但在早年，仅作为术后补充治疗或晚期、复发病例的姑息治疗。近年来，随着放疗设备的改进和技术的提高以及放射生物学研究的进展，可使局部肿瘤获较高剂量而周围正常组织损伤较少，放疗效果明显提高。97年与98年三项大型前瞻性研究结果证实高危患者的术后放疗可以提高总生存率。,术后放疗的主要靶区,胸壁锁骨上区内乳区（肿瘤位于内向限伴腋窝淋巴结转移）腋窝区（腋窝淋巴结转移有转移而清扫不完全或淋巴结与周围组织有粘连）,全乳房切除术后放疗剂量,同侧胸壁、全乳切除疤痕处及引流部位总照射量50Gy,按每次1.82.0Gy分割。可对全乳切除疤痕处增加推量照射（如2Gy分5次给予，通常用电子束照射）。局部淋巴结的放射计量是50Gy，按每次1.82.0Gy分割。,保乳术后的放疗,1 导管原位癌保乳术后的放疗：前瞻性的临床研究结果显示切缘阴性的导管原位癌肿块切除+全乳放疗可以将局部复发率从单纯肿块切除的13.7%-31%下降到5.5%-15%。2 早期浸润性癌保乳术后的放疗：大型前瞻性的临床研究结果显示早期浸润性乳房肿块切除+腋窝淋巴结清扫，全乳放疗可以将同侧乳房10年复发率从30%降低到10%。,乳房切除术后的患者分为三类,高危患者：原发肿瘤大于等于5cm,皮肤，胸肌侵犯或腋窝淋巴结转移大于等于4个，如果没有术后放疗，局部复发率高达25%-30%。中危患者：原发肿瘤2-5cm,腋窝淋巴结转移1-3个，局部复发率高达15%。低危患者：原发肿瘤小于2cm,腋窝淋巴结转移（-），局部复发率小于10%。,乳房切除术后淋巴结阳性放疗原则,腋窝淋巴结转移大于等于4个胸壁，区域淋巴结放疗（1类）内乳区（3类）腋窝淋巴结转移1-3个，区域淋巴结放疗（1类）内乳区（3类）原发肿瘤大于等于5cm,或全乳切除后病理切缘阳性，胸壁，区域淋巴结放疗（1类）内乳区（3类）,乳房切除术后淋巴结阴性放疗原则,原发肿瘤大于等于5cm,切缘距病灶1mm,全乳切除后病理切缘阳性，胸壁放疗。同侧锁骨上区（2B类）内乳区（3类）原发肿瘤小于等于5cm,全乳切除后病理切缘阴性,腋淋巴结阴性不与以放疗。,放疗常见的副反应及处理,1 疲劳。2 皮肤干燥或发痒或皲裂或起泡。3 产生恶心、胃痛、味觉异常、食欲不振等消化系统反应。4 其它副反应，如脑部放疗，则毛发脱落；胸膜和肺部放疗，引起干咳无痰、咽痒等副作用。,乳腺癌放射治疗的常见损伤,心血管的毒性 冠状A内皮损伤，冠状A样硬化放射性肺炎 发生率1-6%。放射性臂丛神经损伤 0.5-5%上肢淋巴水肿 6-40%,乳腺癌化疗治疗,化疗的基础理论：乳腺癌是全身性疾病的局部表现，易早期出现转移。目的：减低远处转移率适应症：1cm肿瘤方式：新辅助 术后辅助 姑息,乳腺癌化疗的进展,1970s 在蒽环类应用前 CMF、CMFVP1980s 蒽环类 AC、FAC、FEC 序贯或交替使用1990s 紫杉醇类 AT、TP2000s 生物反应调解剂 单用或与化疗联合,Evolution of Chemotherapy for BC,1955,1965,1975,1985,1995,2005,2015,Cyclophosphamide1959,Methotrexate1971,Doxorubicin1974,Gemcitabine2004,Capecitabine1998,Lapatinib 2006,Docetaxel1996,Paclitaxel1994,Trastuzumab2000,Approved specificallyfor first-line use in MBC,Nab paclitaxel2005,Ixabepilone 2007,Bevacizumab 2008,5-FU1962,Platinums,治疗乳腺癌有效的药物,单药有效的药物分为三组：1 有效率超过50%：紫杉醇，多西紫杉醇，阿霉素，表阿霉素，去甲长春硷。2有效率在20%50%：健择 顺铂，环磷酰胺，异环磷酰胺，氟尿嘧啶，氨甲碟呤，丝裂霉素，咪托恩醌，吡柔比星，长春花硷，长春 酰胺等。3有效率在20%左右：阿糖胞苷，卡铂，氮酰醚 胺等。,乳腺癌化疗分类,新辅助化疗 术前化疗辅助化疗 术后化疗姑息性化疗,新辅助化疗,目的是缩小肿瘤，便于手术，增加保乳率，消灭微小转移灶，减少远处播撒。新辅助内分泌治疗还在尝试中。何塞亭与紫杉醇+铂类的联合应用越来越多，但尚未确立为标准的治疗方案。,新辅助化疗方案,AC方案：ADM3050 mg/m21 CTX400600mg/m21 每3周重复一次。AC多西紫杉醇方案：ADM3050 mg/m21 CTX400600mg/m21 每3周重复一次 四周期后再用 多西紫杉醇 100mg/m21 每3周重复一次 四周期,术后辅助化疗,目的是提高生存率，降低复发率与死亡率。对绝经前的患者受益更大根治术后腋淋巴结阳性及高危的腋淋巴结阴性者予以辅助化疗。ER(+)和PR（+）或（-），无论年龄，月经状态，肿瘤大小，淋巴结是否转移，均接受内分泌治疗。HER-2阳性，加用何塞亭。,圣安东尼奥乳腺癌危险分层,低度危险:腋窝淋巴结阴性,而且肿瘤浸润深度(pT)2 cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、Her2(-)、年龄35岁。中度危险:腋窝淋巴结阴性,并至少具备以下特征中的一项:pT2 cm、病理分级为23级、有肿瘤周边血管侵犯、Her2 基因过表达或扩增、年龄 3个。,乳腺癌术后辅助化疗,低危组：环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶(CMF)*6、多柔比星+环磷酰胺(AC)*4-6、表柔比星+环磷酰胺(EC)方案*4-6;中危组：环磷酸胺+多柔比星+氟尿嘧啶(CAF)*6、氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺(FEC)*6;多西紫杉醇+环磷酰胺(TC)*4方案高危组：AC序贯紫杉醇(AC*4T*4),FEC序贯多西紫杉醇(FEC 3 T 3),多西紫杉醇+多柔比星+环磷酰胺(TAC)*6,A T C,也可以在G-CSF支持下采用每2周1次的剂量密集化疗。,辅助生物靶向治疗,1 何塞亭4mg/kg IV 第一天 以后2mg/kg IV 每周一次，共一年。2 何塞亭8mg/kg IV 第一天 以后6mg/kg IV 每三周一次，共一年。,晚期乳腺癌的姑息化疗,目的是提高生活质量，减轻痛苦，延长生存期。对于病变进展快，多发内脏转移的，ER,PR阴性的晚期乳腺癌予以全身化疗。对于病变进展缓慢，仅有骨软组织转移的，ER,PR阳性的晚期乳腺癌予以内分泌治疗。HER-2过表达，可单用或与化疗合用何塞亭。也可予以贝伐单抗及Lapatinib治疗,复发转移性乳腺癌的化疗,德国的一项前瞻性、随机、多中心的期临床试验比较了表柔比星+紫杉醇(EP)方案与卡培他滨+紫杉醇(XP)方案对转移性乳腺癌的疗效。两组无病生存期(DFS)和总生存期(OS)相似,XP组手足综合征和腹泻发生率高于EP组,对于包括血液学毒性在内的其他不良反应,也是XP组均低于EP组。,化学治疗禁忌症,1 绝对禁忌症 严重的心肝肾功能损害者，KPS50分。2 相对禁忌症 年龄大于70岁，不能完全配合治疗者，KPS70分。,化疗副反应及处理,1 局部反应2 消化道反应3 骨髓抑制4 心脏毒性5 泌尿系统毒性6 免疫系统毒性,乳腺癌内分泌治疗,乳腺癌内分泌治疗定义,乳腺癌为激素依赖型肿瘤，雌激素可以刺激乳腺癌细胞的生长，去除雌激素对肿瘤细胞的刺激从而治疗乳腺癌的方法称为乳腺癌的内分泌治疗。,乳腺癌内分泌治疗的历史,1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌二十世纪中期 较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌19591966 发现激素受体，使乳腺癌的内分泌治疗有了目的，并可预测疗效。从此内分泌治疗有了迅速的发展。1977年FDA批准三苯氧胺上市,乳腺癌内分泌治疗依据,乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与 其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程 激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表达 出孕激素受体。雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。,乳腺癌内分泌治疗疗效影响因素,月经状况ER、PRTNM分化程度CerbB-2（Pneu受体蛋白）阳性内分泌治疗不敏感,内分泌治疗的分类,非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、垂体 放疗 照射双侧卵巢药物治疗：雌激素受体拮抗剂 添加性治疗 芳香化酶抑制剂 LH-RH类似物,