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恶性肿瘤的化学治疗CANCER CHEMOTHERAPY,癌症:危 害 性,全世界每年新发病约1000万;每年死亡约700万.发达国家:第二位常见死因,预计21世纪人类第一杀手.我国目前年发病160万,年死亡130万.现症病人200多万.我国癌症年死亡率105.53128.08/10万,占总死亡的1622%,平均每年增加1.52.0%,居各类死因的第二位.控制恶性肿瘤成为全球性卫生战略重点之一.,癌症的治疗方法,外科手术治疗。放射治疗。化学药物治疗。生物治疗。中医中药治疗。,概 述(1),肿瘤化疗是应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。,概 述(2),肿瘤化疗起于二十世纪40年代：氮芥应用为开端叶酸拮抗剂及更多抗癌药物的研究开发儿童白血病的暂时缓解ALL,NHL和绒癌的治愈实体瘤疗效的确立辅助化疗概念的形成综合治疗的概念在临床上广泛实践,概 述(3),40年代:氮芥50年代:MTX,马利兰,塞替哌,CTX,60年代:VLB,5FU,VCR,HU,PCZ,Ara-C70年代:MMC,BLM,ADR,DTIC,CCNU,80年代:DDP,Carbo,E-ADR,NVB,Taxol90年代:Taxotere,CPT-11,Oxaliplatin2000年:Heceptin,Mabthera,.,概 述(4),单用化疗可能治愈的肿瘤：白血病(ALL,AML)、中,高度恶性淋巴瘤、HD、生殖细胞肿瘤、绒癌、恶性葡萄胎、小细胞肺癌、Wilm瘤、Ewing瘤、胚胎性横纹肌肉瘤等。辅助化疗能提高生存，减少手术和放射范围：乳癌、成骨肉瘤、胃肠癌等化疗有效但不能治愈：膀胱癌、宫颈等晚期阶段化疗效果很差的肿瘤：肾癌、胰腺癌、恶黑等,肿瘤临床化疗的基本问题,肿瘤生物学概念抗肿瘤药物分类和作用机理药物代谢动力学药物对肿瘤的杀灭模式抗肿瘤药物的不良反应合理用药原则耐药性肿瘤化疗的发展方向(临床),肿瘤生物学概念(1),细胞增值周期 G1 DNA合成前期 S DNA合成期 M G2 DNA合成后期 G2 M 有丝分裂期 G1 G0 G0 静止期 S,肿瘤生物学概念(2),肿瘤细胞动力学肿瘤细胞的S,G2,M期分别为7h,3h,1h各种肿瘤的G1变化较大,&从2h-48h肿瘤细胞周期时间基本相近:2-3天问题:但用细胞周期能否描述肿瘤的生长?Tc相近,但临床上肿瘤生长速率不同肿瘤倍增时间与临床观察不一致,肿瘤生物学概念(3),肿瘤组织动力学标记指数(Labeling Index,LI):S期细胞的多少。增值比率(Growth Fraction,GF):处于增殖周期的肿瘤细胞与肿瘤细胞总数之比。GF=LITc/Ts 细胞周期（Tc）：肿瘤细胞一次分裂结束后到下一次分裂结束的时间。倍增时间（Doubling Time,DT）：细胞总数或体积增加一倍所需时间。,肿瘤生物学概念(4),肿瘤组织动力学肿瘤的生长模式:Gompertzian曲线 开始时肿瘤增殖细胞多，肿瘤呈指数生长；肿瘤达到一定体积后，引起缺氧、出血、坏死，增殖细胞减少，倍增时间延长，曲线趋向平坦。,抗肿瘤药物,分类：按细胞周期分：细胞周期非特异性（CCNSA）：直接作用于DNA的药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素及金属药等对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用，人们把这类药物称为CCNSA。细胞周期特异性（CCSA）：只对某一时期有杀伤作用的药物称为CCSA。如抗代谢药，主要作用于S期，植物药主要作用于M期等。,抗肿瘤药物,分类：按作用机制分：旧分法：烷化剂、抗代谢药、植物类药、抗癌抗生素、杂类、激素类、其他。新分法：烷化剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗DNA/RNA代谢药、抗DNA代谢药、抗有丝分裂药、其他。,常用化疗药物(一)烷化剂(1)：经典,常用化疗药物(二)烷化剂(2)：非经典,常用化疗药物(三)抗代谢类,常用化疗药物(四)蒽环类及其类似物,常用化疗药物(五)抗 微 管 药,常用化疗药物(六)拓扑异构酶抑制剂,常用化疗药物(七)杂 类,顺氯氨铂（DDP）卡铂（CBP）氮烯 咪胺（DTIC）甲基卞肼（PCB,PCZ）,常用化疗药物(八)激 素 类,雄激素/抗雄激素前列腺（Flutamide）雌激素/雌激素受体阻断剂、抑制雌激素合 成乳腺癌（三苯氧胺）（氨基导眠能）皮质激素淋巴瘤、白血病、孕 激 素宫体癌,九十年代以后新药,Paclitaxel(Taxol)非小细胞肺癌、乳癌Docetaxel(Taxotere)非小细胞肺癌、乳癌Gemcitabine(Gemzar)非小细胞肺癌、胰腺癌Vinorelbine(Navelbine)非小细胞肺癌CPT-11 大肠癌、非小细胞肺癌Topotecan 小细胞肺癌Oxaliplatin 大肠癌,抗肿瘤药物,药物对肿瘤的杀灭模式（1）完全杀灭概念（Total kill）（2）药物杀伤肿瘤细胞的模式 I级动力学(First Order Kinetics)一定时间内一定浓度的药物能杀伤一定比例的细胞称为一级动力学或对数杀灭(Log Kill)。0级动力学：一定的免疫活性细胞或抗体可以消灭一定数量的细胞。（3）药物杀伤与肿瘤细胞周期的关系,抗肿瘤药物作用与细胞周期的关系,抗癌抗生素抗代谢类,S(2-6h),G2(2-32h),M(0.5-2h),烷化剂,G1(2-h),G0,长春碱类,抗有丝分裂类,Taxoids,抗肿瘤药物的作用机制,药物对肿瘤的杀灭,Skipper-Schabel-Wilcox Model 无效 早期复发 晚期复发体 1012内(1kg)肿 109 临床检出水平瘤(1g)细 106 长期缓解胞(1mg)数 103 宿主免疫清除目(1ug)1 诱导 巩固 维持 根治,分类：对化疗的反应(广泛病变),霍奇金病睾丸癌绒毛膜上皮癌急性淋巴母细胞白血病儿童癌症,I.高CR率、高治愈率,分类：对化疗的反应(广泛病变),肉瘤(NHL，软组织)卵巢癌乳腺癌小细胞肺癌多发性骨髓瘤滤泡性淋巴瘤,II.高CR率、低治愈率,分类：对化疗的反应(广泛病变),非小细胞肺癌结直肠癌胰腺癌膀胱癌前列腺癌脑胶质瘤其它(头颈、食管、肝、子宫、黑瘤),III.低CR率、低治愈率,抗肿瘤药物,毒副作用近期共性 骨髓抑制 恶心、呕吐 脱发 局部刺激（药物外渗）过敏反应,抗肿瘤药物,毒副作用近期 个性 心脏毒性 肺毒性 神经系统毒性 肝脏毒性 肾脏毒性 皮肤毒性 其他,抗肿瘤药物,毒副作用远期 致癌 烷化剂和亚硝胺类 急性非淋巴细胞 白血病,非何杰金氏淋巴瘤 生殖系统毒性：睾丸、卵巢功能下降，不育,化疗常见毒性反应及处理(一),化疗常见毒性反应及处理(二),恶心呕吐,化疗常见毒性反应及处理(三),化疗常见毒性反应及处理(四),化疗常见毒性反应及处理(五),化疗可能引起的远期毒性反应,致癌：PCZ、HN2、TSPA、VCR、VLB致畸胎：MTX、6MP、CTX、CB-1348、5FU、PCZ、HU、VLB、Myleran无月经、无精子、不育症：HN2、TSPA、CB-1348、PCZ、Myleran、ADM小脑萎缩：5FU、VCR 颅神经麻痹：VCR骨髓增生低下：BCNU、CCNU、Myleran、PCZ白内障：Myleran,化疗的适应证,对化疗敏感的全身恶性肿瘤，如白血病，多发性骨髓瘤恶性程度较高和-期的恶性淋巴瘤等并认为化疗的首选对象。已无手术和放疗指征的播散性的晚期肿瘤或术后放疗后复发的转移病人。对化疗疗效差的肿瘤，可采用特殊给药途径或特殊给药方法，以获得较好疗效，如原发性肝癌，采用肝动脉给药或大剂量化疗加解救治疗的方法。癌性胸、腹腔和心包积液，采用腔内给药或双路化疗。肿瘤引起的上腔静脉压迫、呼吸道压迫、颅内压增高病人，先作化疗，以减轻症状，再进一步采用其他治疗。有化疗，生物治疗指证的综合治疗病人，手术前后需辅助化疗。,化疗的禁忌证,白细胞数低于4.0109L或血小板低于80 109 L者。肝、肾功能异常者。心脏病人心功能障碍，不选用蒽环类抗癌药。一般状况衰竭者。有严重感染的病人。精神病病人不能合作治疗者。食管、胃肠道有穿孔倾向的病人。妊娠妇女，可先做人工流产或引产。过敏体质病人应神勇，对所用抗癌药过敏者忌用。,注意事项,内科治疗必须在有经验医师指导下进行，治疗中应根据病情变化和药物毒副反应随时调整治疗以及进行必要的处理。治疗过程中密切观察血象，肝肾功能和心电图变化，定期检查血象（包括血红蛋白、白细胞、血小板计数），一般检查1-2次/周，当白细胞和血小板降低时查2-3次/周，直到化疗疗程结束后血象恢复正常为止；肝肾功能于每周期之前检查1次，疗程结束时检查1次；心电图根据情况复查。年龄65岁以上或一般状况较差者应酌情减量用药。有骨髓转移者应密切注意观察。既往化疗、放疗后骨髓抑制严重者用药应注意。全骨盆放疗后病人应注意血象，并根据情况掌握用药。严重贫血的病人应先纠正贫血。,停药指证,白细胞低于3.0109L或血小板低于80 109 L时应停药观察。肝、肾功能或心肌损伤严重者。感染发热，体温在38以上。出现并发症，如胃肠道出血或穿孔，肺大咯血。用药两周期，肿瘤病变恶化，可停用此方案，改用其它方案。,化疗的临床应用,根治性化疗(Curative Chemotherapy)辅助性化疗(Adjuvant Chemotherapy)新辅助化疗(Neoadjuvant Chemotherapy)指对 临床表现为局限性肿瘤可用局部治疗手段（手术或 疗）者，在手术或放疗前先使用化疗叫新辅助化疗。姑息化疗(Palliative Chemotherapy)研究性化疗(Investigational Chemotherapy),化学治疗的临床应用,1.根治性化疗（Curative chemotherapy）化疗敏感肿瘤如绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤（生殖细胞）、尤文氏肉瘤（Ewings）、小细胞肺癌,急性淋巴细胞白血病等，经正规强烈化疗后，大部分病人可治愈，此类肿瘤，应尽早开始正规、强烈、足够疗程的化疗，不能随意调整剂量和化疗间隔。临床应尽量用 标准 方案(MOPP,ABVD,PE,CAV);鼓励患者忍受暂时的毒性反应。一级动力学(first order kinetics);完全杀灭(total kill)根治性化疗重要观察指标是无复发生存率即长期无病生存。,2.辅助性化疗（adjuvant chemotherapy）,指手术和放疗把原发肿瘤或主要的病灶切除后，再给予的化疗。目的清除远处微小转移病灶。不少实体肿瘤在局部治疗的时，已有亚临床转移。如II期乳腺癌10年内转移率达5080，骨肉瘤截肢后一年内肺转移率85；下列肿瘤辅助化疗后可取得肯定的改善疗效的结果：腋窝淋巴结(+)乳腺癌、Duke C结肠癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、儿童Wilms瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、小细胞肺癌、Ewings肉瘤、卵巢腺癌等。作为辅助化疗方案，有效率至少50以上。,3.新辅助化疗（Neo-Adjuvant chemotherapy）,目 的：一.化疗使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗的 范围。二.清除远处微小转移灶，改善预后。,1.使巨大肿瘤缩小利于随后的手术、放疗；2.缩小肿瘤，改善供血、供氧，对随后放疗敏感；3.及早开始治疗可能存在的微小转移；4.可观察到肿瘤对化疗的反应。,新辅助化疗的好处,1.肿瘤缩小，原来范围变得不清楚，以致手术范围难以确定；2.化疗无效，失去随后手术的可能性；3.因化疗的严重毒性，需推迟计划中的手术；4.术后合并症可能增加；5.肿瘤消散，患者有可能拒绝下一步的手术。,新辅助化疗的缺点,4.姑息性化疗（palliactive chemotherapy）,现今不少肿瘤（肝癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌）化疗效果很差，对此类晚期肿瘤，化疗为姑息性，可能减轻症状、延长生命作用，故应权衡利弊，避免过分强烈的化疗而降低生活质量、加重病情恶化。,5.研究性化疗（Investigational Chemotherapy）,是指探索性的新药或新化疗方案的临床试验。但必须遵循：（1）符合公认的医疗道德准则，受试者同 意，（伦理委员会）（2）严密、科学的试验设计（GCP，Good Clinical Practice）,全面评估患者的情况,血常规、肝肾功能、血糖、血压心电图伴随疾病一般状况评分,病人一般状况评分标准（ECOG),0分 正常活动1分 有症状，但几乎完全可以自由活动2分 有时卧床，但白天卧床时间不超过50%3分 需要卧床，卧床时间白天超过50%4分 卧床不起5分 死亡,用药途径的正确选择,l 静脉注射：（滴注，连续静脉灌注）常用于全身化疗l 口 服：方便，可用年老病例l 腔内化疗：恶性胸腹水，心包积液（顺铂、卡铂、丝裂霉素,氮芥);双途径化疗（two route chemotherapy）l 鞘内化疗：白血病，淋巴瘤l 局部动脉内化疗：即介入治疗，治疗肝癌、头颈癌,化疗效果与下列因素有关,1 病 种：淋巴瘤、白血病、儿童肿 2 病 期：肿块大，疗效差；肿块小，疗 效好 3 病人全身情况：(Performance Status)好，疗效好 4 以往治疗，初治效果好，复治疗效 5 化疗剂量强度（Dose Intensity）有关 剂量强 度与疗效 呈正相关。,剂量强度的有关概念,剂量强度(Dose Intensity)（DI）：每周药物按体表面积每平方米的剂量（mg/m2/wk）而不计较给药途径。相对剂量强度(RDI)：单位时间内实际给予的药量与标准方案中某单药剂量的比率。平均相对剂量强度(ARDI)：联合化疗方案内各药相对剂量强度的平均值。累加剂量强度(SDI)：各单药与剂量强度的总和。,合理用药的原则(1),选方原则：有标准治疗方案的，应首选标准治疗方案。组方原则：单药有效，作用机制、作用时相不同，毒性不同，临床证实有效。,合理用药的原则(2),疗效,安全性,合理用药的原则(3),根据目的不同确定不同的治疗方针：根治性化疗，辅助性化疗，新辅助化疗，姑息性化疗，研究性化疗。剂量强度原则：剂量强度概念。,合理用药的原则(4),合理用药的原则(5),1.If what you are doing is doing good,keep doing it.2.If what you are doing is not doing good,stop doing it.3.If you dont know what to do,do nothing.4.Never make the treatment worse than the disease.,WHO 抗肿瘤药物疗效评价标准,完全缓解（Complete remission,CR)所有可见的肿瘤病灶完全消失，持续4周以上部分缓解（Partial Remission,PR)所有可测量病灶的最大径和最大垂直径乘积之和缩小50%，持续4周以上稳定(Stable Disease,SD)所有可测量病灶的最大径和最大垂直径乘积之和缩小25%或出现新病灶,WHO与RECIST疗效评价标准比较疗效 WHO RECIST(两个最大垂直径乘积变化)(最长径总和变化)CR 全部病灶消失维持4周 全部病灶消失维持4周PR 缩小50%维持4周 缩小30%维持4周SD 非PR/PD 非PR/PDPD 增加25%增加20%病灶增加前非CR/PR/SD 病灶增加前非CR/PR/SD,完全缓解(CR),PrimaryTumorNodesMetastases,Disappearance of all clinical,radiologic and biologicsigns of tumor,Treatment,WHO,1980.,部分缓解(PR),Decrease of the multiple of twotumor diameters by at least 50%(ab)(ab)/2,Treatment,WHO,1980.,a,b,a,b,进展(PD),Increase of the multiple of twotumor diameters by at least 25%(ab)1.25(ab),Treatment,WHO,1980.,a,b,a,b,耐药性化疗失败原因(1),(1)Goldie and Coldman理论：肿瘤细胞产生耐药是由于基因突变，肿瘤细胞以其本身固定的频率产生基因变异，肿瘤越大，增殖次数越多，抗药细胞数也越多。,耐药性化疗失败原因(2),(2)多药耐药（MDR）：肿瘤细胞对一种抗癌药物产生抗药性后，不仅对同类型抗癌药抗药，对许多非同类型抗癌药亦产生交叉抗药。,耐药性化疗失败原因(3),(3)肿瘤细胞进入避护所中枢神经系统睾丸(4)假抗药药物剂量不足、疗程不足；对药物吸收、分布、代谢或排泄了解不足,肿瘤化疗的发展方向(1),开发新的细胞毒药物药肿瘤细胞分化诱导剂抗转移信号传导通路血管生成抑制剂基因治疗,肿瘤化疗的发展方向(2),克服耐药性交替使用无交叉耐药的药物提高剂量强度或密度生物反应调节剂MDR的逆转剂乏氧细胞增敏剂,肿瘤化疗的发展方向(3),改善机体的耐受性细胞保护剂的使用造血因子及造血干细胞的支持,肿瘤外科治疗,治疗原则 1.明确诊断：病理诊断、分期 2.制定合理的治疗方案 肿瘤病理类型、分化程度、临床分期、病人体质状况,3.选择合理的术式 依据肿瘤病理及生物学特性选择术式 保证足够的切除范围，争取手术治愈 依据年龄、全身状况选择术式 4.避免医源性肿瘤播散,术 式 诊断性手术 治愈性手术 姑息性手术 远处转移癌切除术 激素依赖型肿瘤的内分泌腺切除术 重建与康复术 癌症的预防性手术,肿瘤外科的原则,实施肿瘤外科手术除遵循外科学一般原则外，还应遵循肿瘤外科的基本原则。这些原则，自1894年 Halsted 发明了经典的乳癌根治术以来就已奠定。以后有人相继提出了“无瘤技术”的概念，使这些原则得到不断的发展和完善。,不切割原则:手术中不直接切割癌肿组织，由四周向中央解剖，一切操作均应在远离癌肿的正常组织中进行。整块切除原则:将原发病灶和所属区域淋巴结作连续性的整块切除，而不应将其分别切除。无瘤技术原则:无瘤技术的目的是，防止手术过程中肿瘤的种植和转移。其主要内容为：手术中的任何操作均不接触肿瘤本身，包括局部的转移病灶。,组织活检原则,咬取活检(Biting biopsy)：最好在肿瘤边缘与正常组织之间。切取活检(Incisional biopsy)：在肿瘤边缘切取足够组织，淋巴结活检，要求取出完整包膜的淋巴结。切除活检(Excisional biopsy)：体表肿瘤很小者，应将肿块全切除。针吸活检(Fine-needle aspiration：用于体表肿块、淋巴结、乳腺等肿块。刮取活检：多用于肿块表面，子宫颈等肿块。,注意：如果临床上拟诊为黑色素瘤时，不应作针穿、咬取或切取活检，应该在准备彻底切除时作切除活检。活检切口与进路必须在下一次手术时能整块切除，不要给下次手术造成麻烦，又可以防止切口种植。,减瘤手术(cytoreductive surgery)当肿瘤体积较大，单靠手术无法根治时，作大部切除，术后继以其他非手术治疗，诸如化疗、放疗、生物治疗等以控制残留的肿瘤细胞，称为减瘤手术。减瘤手术是否与Halsteds 原则相反，能取得疗效吗？是！但Halsted 生活在不同时代。减瘤手术是否对大多数肿瘤有治疗作用？不！仅适用于原发病灶大部切除后，残留肿瘤能用其他治疗方法有效控制者，如卵巢癌、睾丸癌等。,其它手术（手段）激光手术:切割或激光气化治疗，快速简便，出血少，对正常组织损伤少。激光切割多应用于头面部肿块。超声手术:出血少，损伤少，现已较成功地应用于颅内肿瘤及肝叶切除等手术。冷冻手术:为应用液氮汽化后降温原理，有刺入冷冻及接触冷冻等方式，具有出血少、安全、组织反应较轻的特点，应用于脑肿瘤、血管瘤。,术 后 随 访,随访目的早期发现有无复发或转移病灶。研究、评价、比较各种恶性肿瘤治疗方法的疗效，提供改进综合治疗的依据，以进一步提高疗效。随访对肿瘤病人有心理治疗和支持的作用。,随访内容（结肠癌为例，复查的内容应不同肿瘤而异）电子结肠镜（复发、异性时癌）手术后36121830425466月 0.5y 1y 4y B超肝 胸片肺 CT 腹膜后淋巴结等 CEA复发 血常规、肝肾功能、粪隐血等,