肿瘤内科治疗进展.ppt

肿瘤内科与综合治疗进展,肿瘤治疗模式,手术 放疗化疗生物分子靶向治疗,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤的发病情况：癌症发病率逐年增加，近10年来更明显 WHO 1998年估计：新发病例1000万/年 死于癌症600-700万/年 预计2020年新发病例1470万/年 我国（90年代初）新发病例160万/年，现有患者300万，死于癌症130万/年,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤内科治疗发展情况 1946年Gilman和Philips发表氮芥治疗 淋巴瘤为开端 1948年MTX（抗叶酸药）治疗白血病有效 1950年MTX成为治疗绒癌有效药物 1956年放线菌素D（ACTD）治疗肾母细胞瘤、绒癌有效 1957年合成CTX、5-Fu,肿瘤内科治疗的发展和现状,新的有效化疗药物逐步投入使用 60年代：环磷酰胺、氟脲嘧啶、甲氨喋呤 噻替哌、丝裂霉素、长春碱等 70年代：阿霉素、顺氯氨铂 80年代：我国卡铂、德国ASTA公司研制的异环磷酰胺 90年代：诺维本（失碳长春碱）、紫杉醇、泰素帝（TAXOTERE）、健择（Gemcitabine）、草酸铂（奥沙利铂）、伊利替康（CPT-11）、拓扑替康（Topotecan）Capecitabine（Xeloda）,近代肿瘤内科治疗的重要里程碑,1940s 盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s 环磷酰胺、氟尿嘧啶1970s 顺铂、阿霉素 1990s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s 靶向治疗,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤治疗的发展 治愈率 时间 外科治疗 放射治疗 内科治疗 1894 乳腺根治术 发现X线 20%1920 抗生素 250KV 移植性动物肿瘤 1946 支持治疗 氮芥治疗淋巴瘤 1955 根治手术 治愈绒癌 33%1957 微小转移灶 60Co机 1961 直线加速器 治愈白血病及 晚期霍奇金病 36%1970 切除转移瘤 放射增敏 辅助化疗 免疫治疗 细胞杂交技术 粒子治疗 多药耐药,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤治疗的发展 治愈率 时间 外科治疗 放射治疗 内科治疗 41%1980 保守手术 快中子治疗 生物治疗 整形手术 应用CT设计 单克隆抗体 剂量强度 AMBT 49%1985 与其他治疗 热疗 初次化疗 方法结合 解决耐药 三维放疗 生化治疗 针对靶系统 反义核苷酸制剂 1990 检测转移 监测治疗反应 测定残存肿瘤 2000s 个体化治疗,肿瘤内科治疗的发展和现状,美国儿童肿瘤36年间5年生存率的提高 1960年 1996年 所有部位 28%70%骨关节 20%64%神经母细胞瘤 25%61%脑和其他神经系统 35%60%肾母细胞瘤 33%92%Hodgkin病 52%92%急性淋巴细胞白血病 4%78%急性粒细胞白血病 3%28%非Hodgkin淋巴瘤 18%69%,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤内科治疗的水平1.可以根治的肿瘤（治愈率30%）滋养叶细胞肿瘤 睾丸肿瘤 Burkitt淋巴瘤 大细胞淋巴瘤 霍奇金病 儿童急性白血病 横纹肌肉瘤 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤 2.可延长生存时间（治愈率30%)急性粒细胞白血病 成人急性淋巴细胞白血病 小细胞肺癌 胃癌 骨肉瘤3.姑息疗效 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 黑色素瘤 头颈部癌 多发性骨髓瘤 慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤内科治疗的水平 4.综合治疗可提高疗效（1）术后放化疗 乳腺癌 睾丸肿瘤 大肠癌 软组织肿瘤（2）先化疗后手术 骨肉瘤（各期）乳腺癌（期）肺癌（A期）卵巢癌（3）不能手术的病人先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸肿瘤 卵巢癌（4）放化疗同时进行（尤文瘤模式）尤文瘤 肺癌（5）化疗与BRM结合 NHL 胃癌 子宫颈癌 肺癌 大肠癌,内科与综合治疗原则和策略（一）综合治疗 1、综合治疗定义 2、综合治疗原则 3、综合治疗模式,综合治疗定义,根据病人身体状况，肿瘤病理分类侵犯范围（病期）和发展趋势有计划、合理应用现有治疗手段以期较大幅度提高治愈率，改善病人生活质量它重视病人身体和疾病两方面不排斥任何有效方法,综合治疗原则,1、目的要明确，安排顺序要符合肿瘤 细胞生物学规律 2、安排要合理,综合治疗原则,1、目的要明确，安排顺序要符合肿瘤细胞 生物学规律 肿瘤治疗失败的主要原因可有三方面：局部治疗不彻底或不成功治疗后局部复发 远处播散 机体免疫功能低下，为复发创造条件,处理病人应首先明确以下三点,(1)病人的机体状况 特别是免疫、骨髓功能并将治疗过程归纳为：第一阶段 尽可能除去肿瘤；第二阶段 使病人体力各方面得到恢复，尤其是免疫和骨髓功能，以后视情况再进行强化治疗,治疗后还需不断提高病人免疫力,(2)、局限与播散,要抓住主要威胁或首先需解决的问题局限而播散趋向较小的肿瘤：如NSCLC 手术、放疗 播散趋向较大的肿瘤：小细胞肺癌 化疗、手术、放疗,(3)、治疗的益处和负担,手术、放射、化疗、生物治疗均有一定副作用衡量增加一种治疗给病人带来的得失根治性治疗应尽可能保留器官,综合治疗原则,2、安排要合理要根据肿瘤类型、期别、生物学行为制定合理、有计划的综合治疗方案NSCLC局部控制相对是主要问题，SCLC多数诊断时即为播散性，化疗为首选,个体化治疗原则,具体病人的预期寿命病人对治疗的耐受性期望的生存质量病人的愿望各种肿瘤的异质性根据以上内容科学设计综合治疗方案,生存率与生存质量并重原则,病人预期寿命是否因治疗而延长病人生存质量是否因治疗而改善病人生活依赖性是否因治疗而改变综合治疗实施应使病人生命得到延长、生存质量提高,综合治疗的模式,放疗与化疗联合 理由：相互补充，放疗用于局部处理，化疗用于全身 某些药物可增加放疗敏感性，如5FU、DDP等 放疗可减少肿瘤细胞数量，降低耐药性 化疗敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤，常在原巨大肿 块部 位复发，放疗可增加细胞毒作用,方式,先放疗后化疗：部分乳腺癌先化疗后放疗：恶性淋巴瘤、小细胞肺癌放化疗同时：尤文肉瘤、非小细胞肺癌、头颈肿瘤交替进行：头颈部肿瘤,手术、放疗、化疗联合,理由：减少局部复发机会术后放疗 缩小手术范围，增加手术切除机会术前 放疗，如头颈肿瘤 降低远处转移术后化疗 提高晚期肿瘤的切除机会术前化疗,癌症多学科综合治疗研究趋向,加强细胞分子生物学预测和预后因素研究采用循证医学研究，临床随机对照研究方法为基本有效证据方法疗效统计学分析强调多中心合作、样本量、中位生存期分析等指标，并引入了病理学缓解的概念各学科自身研究的深化为综合治疗增加了更多选择,抗肿瘤药物的分类,根据化学结构和来源分类：烷化剂：环磷酰胺（CTX）、塞替派,卡莫司汀,马利兰抗代谢药：甲氨蝶呤(MTX),氟脲嘧啶(5-FU),巯嘌呤(6-MP),阿糖胞苷抗肿瘤抗生素：放线菌素D,多柔比星柔红霉素，博来霉素,丝裂霉素抗肿瘤植物药：长春(新)碱(VLB,VCR),紫杉醇(羟)喜树碱，三尖杉酯碱其他：顺铂,卡铂,维甲酸,三氧化二砷,门冬酰胺酶激素类：糖皮质激素,雌激素,雄激素,抗肿瘤药物的分类,根据抗肿瘤作用机制分类-细胞增殖周期动力学机制干扰核酸生物合成:抗代谢药 影响DNA结构与功能:烷化剂,抗肿瘤抗生素,拓扑酶抑制剂,铂类,干扰转录过程和阻止RNA合成:抗肿瘤抗生素干扰蛋白质合成与功能:抗肿瘤植物药 调节激素平衡:激素类,细胞增殖动力学,现已知细胞群中经常只有部分细胞处于增殖周期 增殖周期又分为G1、S、G2、M期 S 期对干扰核酸合成的药物较敏感 M期对长春碱类、鬼臼类敏感 烷化剂、抗肿瘤抗生素、金属药对整个周期中细胞 均有杀伤作用，此类药物称为周期非特异性药物（CCNSC）只作用于某一时期(如S、M期)的药物称为周期特异 性药 物（CCSC）G0期对各类药物均不敏感，是复发根源、化疗难 题(辅助治疗的时机）,细胞增殖动力学,两类药物特性比较 CCNSC对癌细胞的作用较强而快，迅速杀死癌细胞 CCSC作用较弱而慢，需一定时间才发挥杀伤作用 CCNSC剂量反应曲线接近直线，杀伤力随剂量增加 而增加，剂量增加一倍，杀伤癌细胞的能力可增加 数倍或数十倍（剂量依赖性）CCSC剂量反应曲线是一条渐进线，小剂量时类似于 直线，达一定剂量后不再上升，出现平坡（时间依赖）CCNSC宜一次推注，CCSC则宜慢滴、肌注或口服,细胞增殖动力学,细胞增殖动力学对化疗具有重要指导意义 1.数量概念：机体肿瘤细胞数少时，化疗效果最好，化疗效果与细胞数成反比，一定剂量药物杀死一定比例肿瘤细胞（一级动力学）。治疗开始时一个病人的瘤细胞数可有1010-1012（约10-1000g），能使细胞数减少2-3个对数级，就可达完全缓解（CR），CR时残存瘤细胞数仍可达109-1010（1-10g）。诱导阶段达CR，只是根治的第一步，继续强化治疗，使残存细胞数降低到106以下、机体免疫可消灭数量十分必要,细胞增殖动力学,2.每个化疗周期长短设计主张应包括几个细胞增殖周期 增殖周期短或较短的肿瘤，如绒癌、急淋Burkitt、SCLC、淋巴瘤、睾丸肿瘤，3周内给药1次。周期时间短，肿瘤化疗大量杀伤肿瘤，正常细胞 毒性不大，可达完全缓解、甚至治愈 增殖周期与正常细胞相近，治疗很难避免毒性，疗效也较差,细胞增殖动力学,3.联合化疗应遵循以下原则：选单药应用有效的药物 应包括两类以上作用机制不同的药物，常用CCNSC 和CCSC配合 尽量选毒性不相重复的药物，提高正常细胞耐受性 药物数量多主张3-4个最好，太多并不提高疗效 序贯用药较合理 CCNSC使G0期细胞进入增殖周期，有利CCSC发挥 作用，CCSC杀灭敏感时相细胞的同时，阻止细胞从 某一时相进入下一时相，导致细胞暂时性蓄积，如 VCR阻滞细胞于M期,细胞增殖动力学,4.给药途径与治疗时限 CCNSC瞬时浓度十分重要，迅速与细胞DNA结合起作用；CCSC多数则一定时间更重要，以抑制、阻断DNA合成打破过去辅助化疗或巩固治疗需间断给药2年的规范，6周期足够杀灭敏感肿瘤细胞，不敏感的再多周期亦无用,剂量强度（dose intensity，DI）,剂量强度：指一定时间内抗肿瘤药物的剂量，定义为每周药物按体表面积每平方米的剂量（mg/m2/w），而不计较给药途径是由于发现某些肿瘤疗效与化疗在单位时间内的剂量相关得出的，基础是剂量-反应曲线为线性关系：剂量愈高疗效愈大。只见于多数化疗敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌、SCLC。但不敏感肿瘤如大肠癌NSCLC，DI与疗效并无线性关系DI概念也是临床应用高剂量化疗的基础,干细胞移植支持下的大剂量化疗,这是肿瘤化疗中非常重要及活跃的研究领域。在干细胞移植或回输的支持下，可进行超大剂量化疗，从而明显提高疗效。用干细胞移植治疗的疾病，主要为乳腺癌、淋巴瘤（包括何杰金氏病）、多发性骨髓瘤、急性白血病（AML及ALL）、慢性白血病等。,根治性化疗,分2个阶段 诱导缓解化疗，取得疗效，细胞数降至109 以下，即CR CR后继续巩固化疗，继续杀灭肿瘤细 胞 直至全部杀灭，达真正治愈。亦有认为，根 治性化疗大量杀灭瘤细胞，残存少量（106以下），可经生物治疗或自身免疫机制彻底清除而获治愈。,根治性化疗,肿瘤细胞数与化疗的关系 1个体细胞恶变后，经30次倍增，需数月至数年，细胞数达109可形成直径为1cm的肿块，达临床可诊断 程度 不治疗，再倍增10 次，细胞数1012、肿瘤重达1Kg，可致死 经治疗，细胞被杀灭99.999%，即5个对数杀灭，体内仍残存104细胞，但达临床CR 停止治疗加有利于肿瘤细胞生长的条件，继续增 殖，超过109达临床复发,化疗的模式,根治性化疗：对化疗敏感，通过全身化疗可以治愈或完全控制的肿瘤往往采用根治性化疗。辅助化疗：是指采用有效的局部治疗（手术或放疗）后，主要针对可能存在的微小转移灶，防止复发转移而进行的化疗。新辅助化疗：是指在局部治疗手术或放疗前先使用化疗，目的是希望化疗后局部肿瘤缩小，减小手术范围及清除或抑制可能存在的微小转移灶。姑息性化疗：对于晚期或播散性癌症患者，通常缺乏其它有效的治疗方法，往往一开始就采用全身化疗，但化疗对这些病人的姑息作用是有限的，近期的目标是取得缓解。时辰化疗：根据正常组织、肿瘤组织及药物代谢的生物节律，选择肿瘤组织对药物最敏感而对机体毒性最低的时间进行化疗，即进行癌症的时间化疗。,化学治疗用药方法的改进,醛氢叶酸作为化学修饰剂，可提高5-FU的临床疗效。长时间静脉滴注法5-FU比推注可明显提高疗效。VP-16为时间依赖性（Schedule Dependeng），长时间小剂量口服给药的疗效可能优于大剂量短程注射。泰素帝每周一次的给药方法，可减轻骨髓毒性。许多抗癌药物的疗效与使用的剂量强度有密切关系。由于粒细胞集落刺激因子（G-CSF）及无菌病房的使用，为临床提高用药剂量强度创造了条件，已证明提高剂量强度能改善进展型NHL的疗效。,抗癌药的常见不良反应及处理,任何药物性治疗均会伴有一定程度的不良反应，不同的药物具有不同的毒性表现。应用抗癌化疗药物时，一定要做到以下几点：熟悉药物作用机制、适应症、恰当的剂量和用法了解抗癌药物的毒性作用及防治方法掌握常规剂量下临床常用抗癌药物的共有毒性及其严重程度和药物各自的特殊毒性在毒副反应与临床获益两方面权衡利弊了解以往治疗情况包括化疗周期数、末次化疗停药时间、药物终身累积剂量、是否接受过放疗等情况评价身体状况及其它身体特征，甚至包括社会因素例如性别对毒性的敏感性、经济能力是否能够支撑等因素。,抗癌药不良反应分类,各种抗癌药共有的主要不良反应有以下五类胃肠道反应 骨髓抑制脱发 局部刺激 过敏反应,抗癌药的常见不良反应及处理胃肠道反应,一.恶心、呕吐：依从性关键因素分类 急性呕吐：应用抗癌药物后24小时以内发生的呕吐，此型多发生在用药后的12小时以内；迟发性呕吐：应用抗癌药物后超过24小时发生的呕吐，有时可持续数日；预期性呕吐：应用抗癌药物之前即发生的呕吐。防治措施：根据药物致吐程度选择止吐药（5-HT3受 体拮抗剂 联合）,抗癌药的常见不良反应及处理胃肠道反应,二.味觉改变和食欲不振:停药后可很快恢复，危害性不大。临床上可用多酶片、胃肠动力药物和孕激素、小剂量胰岛素、甾类激素等对抗三 腹泻和便秘四.口腔炎和食管炎,抗癌药的常见不良反应及处理骨髓抑制,几乎所有的化疗药物均具有不同程度的造血系统毒性,是最常见的剂量限制性毒性之一.。某种意义上来说,预防和处理好骨髓抑制是化疗能否成功的关键因素之一。由于红细胞寿命长约120天,血小板7天,而白细胞仅6小时,因此,受细胞毒化疗药影响最大的是白细胞,尤其是中性粒细胞。随着用药剂量的增大或因骨髓造血潜力的下降，血小板、红细胞也会受到不同程度的影响。,抗癌药的常见不良反应及处理骨髓抑制,一、白细胞减少 最常见的毒副反应之一是大多数化疗药物的剂量限制性毒性 除药物品种以外，对白细胞下降还有影响的因素包括：药物剂量、给药方法、既往化疗情况、患者一般状况等。患者个体骨髓储备能力关系密切。用药前有肝病、脾亢、盆胸部位放疗史、化疗史者更易引起明显白细胞下降。白细胞下降与发生感染的危险性与危险程度及持续时间呈正相关。基因重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(G M-CSF)使用规范化。,抗癌药的常见不良反应及处理骨髓抑制,二、血小板下降：并不常见，很少成为剂量限制性毒性。通常情况下，血小板下降与白细胞下降是相伴而行的，是骨髓抑制严重程度的临床信号 当血小板计数下降到5万/mm3以下时，会有出血危险；当血小板计数下降到2万/mm3以下时，出血危险很大；当血小板计数下降到1万/mm3以下时，易发生危及生命的中枢神经系统出血，胃肠道大出血和呼吸道出血。输血小板悬液的指征如下：（1）出现出血症状或出血倾向性迅速增强；（2）血小板计数1.5万/mm3；（3）停药72小时以内即出现中度及以上血小板减少者。成年人每次输注血小板1020U悬液，每45天一次疗效欠佳，原因多方面，与血小板自然寿命、免疫因素有关。造血因子的应用:IL-11、促血小板生成素（TPO),抗癌药的常见不良反应及处理骨髓抑制,三、血色素减少：化疗引起严重贫血而需要输血的情况不常见，如果低于血红白蛋白9克/dl时，要排除其他可引起血白蛋白降低的原因，例如溶血、失血等。当Hb低于8克/dl时则，需要治疗。治疗措施包括成分输血和红细胞生成素（EPO）应用两种,抗癌药的常见不良反应及处理脱发,一、概念：暂时性或永久性的毛发脱失称为脱发。二、机理：抗癌治疗的化疗和放疗对毛囊细胞的损伤是导致脱发的直接原因。故常连同毛囊一起脱落。另外，脱发的发生率还与药物的剂量、化疗时间长短、药物联合、年龄等有关。脱发多发生在用药后1-2周，化疗后3-6周达到高峰，再生开始时间可出现在化疗后1-3个月，通常4-6个月可重新生长出毛发。再生后的毛发在颜色结构上会有所改变，包括色泽变深或变浅，质地柔软、弯曲等。无治疗脱发的特殊治疗方法。预防方法主要采用物理手段阻止或降低达到毛囊细胞的药物。常用方法包括止血带法和冰帽法，目的是使头皮区域的血流量降低，减少毛囊细胞对抗癌药物的摄取。,抗癌药的常见不良反应及处理局部刺激,一、静脉炎：由抗癌药物对血管的直接刺激而引起的无菌性炎症反应 目前无特别治疗方法，因而应以预防为重点。1、中心深静脉置管化疗。2、调整恰当的药物浓度。3、注意室温。4、5-Fu引起的静脉炎可用绿药膏湿敷,抗癌药的常见不良反应及处理局部刺激,二、血管外漏渗：由于各种原因渗漏到注射部位周围的皮下组织，引起严重的局部毒性反应，通常表现为红斑、肿胀、皮下硬结及轻中度疼痛，也可伴有烧灼样疼痛，甚至皮肤和皮下组织坏死，形成经久难愈的溃疡，如侵及脉管系统及肌腱组织，有时需手术截肢。措施1、立即停止注药，保留注射针头；2、回抽残留药液，回抽的血或液体以35ml为宜；3、选择性局部注射25mg氢化考的松或5mg地塞米松，拔掉针头；4、避免局部按填充；5、发疱剂渗漏要冷敷；6、发疱剂渗漏后要用2%普鲁卡因局部封闭。7、密切观察,抗癌药的常见不良反应及处理过敏反应,是最常见的轻微的皮肤损伤，多表现为一过性红斑和荨麻疹，通常分为局部和全身性两种。在用药后数小时内出现，持续数小时后消失，此类表现一般轻微。另一种发生于用药后数天，表现为迟发性过敏反应症状，应警惕严重的剥脱性皮炎发生。严重者发生过敏性休克 预防、治疗1、认识药物引起的皮肤过敏性反应，注意与其它情况相鉴别；2、对于发生率较高的BLM，如需静脉用药，最好在前12天先肌注一次，如无反应，再用。3、发生后立即停药，用皮质类固醇激素、抗组织胺类药物如苯海拉明、异丙嗪等治疗。,化疗保护剂的研究进展,Mesna对肾盂、膀胱的保护作用。G-CSF及GM-CSF升白细胞的研制对肿瘤化疗是一个重要的事件。红细胞生成素（EPO）也已投放市场，必要时亦可用于减少化疗所致的贫血。血小板生成素（TPO）可克服化疗所致血小板减少的药物IL-11，已在我国临床研究中。氨磷汀（Amifostine）已被美国FDA批准可作为减少DDP对肾脏的损伤的保护剂用于临床。5-HT3拮抗剂 防治恶心 呕吐,展望提高内科治疗效果的策略,1.寻找新作用机制的新药：2.发展已知药物高效低毒的衍生物3.克服耐药4.增高剂量强度（Dose intensity，DI）5.针对新的靶点：癌基因、抑癌基因、细胞增殖周期中的蛋白质等6.改进给药途径提高局部药物浓度7.通过生物反应调节剂重建病人的免疫功能8.通过造血干细胞移植重建正常的骨髓功能9.基因治疗10.药物基因组学 个体化治疗,思考题：抗癌药物联合应用的原则？,