肿瘤的发生机制与治疗.ppt
肿瘤的发生机制与治疗,引自CA:A Cancer Journal for Clinicians杂志,当下癌症局势有多么严重,不管是从美国权威调查看也好，中国的调查看也好，相对比较，能得出三点结论：1.男性癌症发病死亡率远高于女性；2.不论男性还是女性，呼吸道癌症的发病死亡率均居于所有癌症死亡率的榜首；3.美国作为一个先于中国发展的国家，从趋势上来看，可以预见中国未来的癌症死亡率应该仍旧以呼吸道癌症为首，,1,Tobacco including cancers of the lung,oesophagus,larynx(voice box),mouth,throat,kidney,bladder,pancreas,stomach and cervix.2,Physical inactivity,dietary factors,obesity and being overweight3,Alcohol use4,Infections5,Environmental pollution6,Occupational carcinogens7,Radiation,（引自WHO 网站资料）,肿瘤产生的几种学说,基因突变学说逆分化学说免疫监视学说干细胞来源学说,在一些异常情况下，如细胞受到病毒感染，多种致癌和促癌因素的长期作用等，导致多个原癌基因或抑癌基因或其调控制序列的损伤，使其表达蛋白的量或结构发生改变，或者蛋白表达的空间和时间发生紊乱，在多种原癌基因或抑癌基因表达产物协同的作用下使细胞不受控制的持续分裂增殖，形成肿瘤。,return,从组织结构和生化特点上，由于肿瘤组织与其原发组织的相似性，并且具有幼稚细胞的特点，因此认为成熟细胞在致癌因素的作用下去分化，由成熟阶段向幼稚阶段逆向分化，细胞分裂增殖能力增强且失控，从而形成肿瘤。,return,正常人体内存在着经常性的基因突变，细胞突变后即成为异己细胞，正常的免疫系统能识别这种突变细胞，并把它消灭在萌芽状态。但当由于先天性免疫缺陷、后天免疫抑制或年老体衰等原因使机体免疫能力不足时，机体就不能及时有效的识别和清除突变细胞，从而导致肿瘤的发生。,return,肿瘤细胞来源于正常干细胞的突变，而不是分化成熟的细胞逆化。由于干细胞分裂增殖较快，在其分裂时，DNA的复制可能发生错误，一般情况下，由于细胞内的一整套DNA损伤修复系统，这种错误的发生率是很低的，但随着分裂次数的增加，这种错误可在DNA链中积累，达到一定程度，大部分细胞可触发凋亡程序而被清除，而极少数细胞可能由于突变累及原癌基因或者抑癌基因而使细胞转入恶性增殖，形成肿瘤。,return,肿瘤的发生过程,激发阶段基因损伤,促进阶段损伤基因积累,原位癌期癌症早期局部生长不播散,局部浸润进入组织间隙体积增大诱导形成血管,转移侵入局部淋巴管、血管、其它腔道沿腔道被带到其它部位在新的部位继续繁殖增生,转移,肿瘤循淋巴管转移 规律性向特定区域转移,肿瘤循血道转移没有规律性向远处转移,种植性转移落在正常组织表面医源性转移,肿瘤的传统与新型治疗方式,传统形式（1）化疗1晚期或播散性肿瘤的全身化疗 因对这类肿瘤患者通常缺乏其它有效的治疗方法，常常一开始就采用化学治疗，近期的目的是取得缓解。通常人们将这种化疗称为诱导化疗(Induction Chemotherapy)。如开始采用的化疗方案失败，改用其它方案化疗时，称为解救治疗(Salvage Treatment)。2辅助化疗(Adjuvant Chemotherapy)是指局部治疗(手术或放疗)后，针对可能存在的微小转移病灶，防止其复发转移而进行的化疗。例如骨肉瘤、睾丸肿瘤和高危的乳腺癌病人术后辅助化疗可明显改善疗效，提高生存率或无病生存率。3新辅助化疗(Neoadjuvant Chemotherapy)针对临床上相对较为局限性的肿瘤，但手术切除或放射治疗有一定难度的，可在手术或放射治疗前先使用化疗。其目的是希望化疗后肿瘤缩小，从而减少切除的范围，缩小手术造成的伤残；其次化疗可抑制或消灭可能存在的微小转移，提高患者的生存率。现已证明新辅助化疗对膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、食管癌及头颈部癌可以减小手术范围，或把不能手术切除的肿瘤经化疗后变成可切除的肿瘤。4特殊途径化疗 分为腔内治疗，椎管内化疗，动脉插管化疗,（一）根治性放疗 根治性放疗指应用放疗方法全部而永久地消灭恶性肿瘤的原发和转移病灶。放疗所给的肿瘤量需要达到根治剂量。对放射线敏感及中度敏感的肿瘤可以用放射治疗根治。在这类肿瘤的综合治疗方案中，放疗也起到主要作用。（二）姑息性放疗 姑息性放疗是指应用放疗方法治疗晚期肿瘤的复发和转移病灶，以达到改善症状的目的。有时将姑息性放疗称为减症放疗，用于下列情况：止痛 如肿瘤骨转移及软组织浸润等所引起的疼痛。缓解压迫 如肿瘤引起的消化道、呼吸道、泌尿系统等的梗阻。止血 如肺癌或肺转移病灶引起的咯血等。促进溃疡性癌灶控制 如伴有溃疡的大面积皮肤癌、口腔癌、乳腺癌等。改善生活质量 如通过缩小肿瘤或改善症状后使生活质量提高。（三）辅助性放疗（四）肿瘤急症放疗,放疗：,肿瘤生物免疫疗法是继手术、放疗、化疗后一种全新的肿瘤治疗技术。通过对患者自身单个核细胞在体外增殖、培养、诱导后的各免疫细胞单独应用或联合应用（DC细胞、CIK细胞、CD3AK细胞、NK细胞、NKT细胞、T细胞、LAK细胞、TIL细胞、TC细胞），以免疫细胞生物特性为基础，针对患者的差异化病情进行个性化选择，从而精准杀灭癌细胞，并快速修复免疫系统，有效防止转移复发，实现治疗肿瘤的目的。,新型研究进展及治疗手段,分子靶向治疗(moleculartargetedtherapy)分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效干预受该标志性分子调控、并与肿瘤发生密切相关的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。这种疗效专门针对在肿瘤发生中起关键作用的靶分子及其调控信号转导通路，增强了抗癌治疗的特异性和耐药性。,分子靶向治疗的主要药物种类抗表皮生长因子受体药物表皮生长因子受体（EGFR），该受体是erbB酪氨酸激酶受体家族的成员之一。表皮生长因子受体信号转导通路是在细胞增殖的加速、细胞生存期延长、肿瘤形成、新生血管的发生及肿瘤进展方面具有重要作用。研究表明，80%以上的头颈部鳞癌具有表皮上皮因子受体的过度表达，因此EGFR及其配体在上皮肿瘤的发生发展和转移过程中所起的重要作用已获公认。针对EGFR的分子靶向治疗药物大致可分为两大类，一类是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，代表药物为吉非替尼、拉帕替尼；一类是人工合成的单克隆抗体(MAb)，代表药物为西妥昔单抗、利妥昔单抗，可与EGFR的胞外结合区结合，从而阻断配体与EGFR的结合和活化，影响肿瘤细胞的信号传递系统。,抗血管内皮生长因子(VEGF)药物 内皮细胞表面的某些整合素可与细胞外基质结合，促进内皮细胞的迁徙，从而促进肿瘤血管的生成。血管内皮生长因子(VEGF)直接作用于血管内皮细胞，刺激其有丝分裂，从而促进新生血管的生长，是最重要的血管形成因子之一，是主要见于内皮细胞的跨膜酪酸激酶受体。文献报到，VEGF在各种实体瘤中有很强的表达，包括乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺瘤、非小细胞肺癌等。多靶点Raf激酶抑制剂 所有真核细胞中均存在Raf/MEK/ERK这一转导通路，其通过Ras、Raf、MEK及ERK的特异性级联磷酸化信号由细胞外传入细胞核内。许多肿瘤细胞存在这一通路的上调，一旦该通路发生过度激活，细胞增殖的加速与细胞生存期的延长会导致肿瘤的形成及发展。现有证据显示，大部分肿瘤并非单一信号转导通路所支配，针对多靶点进行治疗可能取得更大的疗效。代表药物有索拉非尼。,肿瘤细胞疫苗 从机体肿瘤组织中提取肿瘤细胞，经灭活处理后使瘤细胞丧失致瘤性，但仍保持其免疫原性，然后对机体进行主动免疫。肿瘤疫苗的生物学特点肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen，TSA)或肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA)。它可通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，增强TAA的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。它既可以独立地治疗肿瘤，又可与手术及放、化疔结合，具有疗效高、特异性强、不良反应小等优点，尤其对于中晚期已经发生转移的恶性肿瘤而言，它具有独到的治疗作用，故在肿瘤综合治疗中占有重要地位。,基因治疗方式免疫基因治疗 肿瘤的免疫基因治疗是肿瘤基因治疗策略中研究最多的，具体方法有细胞因子基因转移肿瘤细胞、细胞因子基因转移免疫效应细胞、细胞因子基因转移成纤维细胞、人类白细胞抗原基因转移肿瘤细胞、共刺激因子基因转移肿瘤细胞、癌抗原基因瘤苗等。抑癌基因治疗 在体内导入野生型抑癌基因，替代缺失或异常的抑癌基因表达，可以达到抑制肿瘤细胞增殖的效果。目前研究较为深入的抑癌基因治疗主要运用p53、p16、RB基因等。此外利用核酶，反义技术及RNAi技术能特异地封闭、阻断和干扰致病基因的表达，抑制一些有害基因表达的功能，目前的治疗方案主要采用反义MYCNEU、Kras基因等。自杀基因治疗 自杀基因转入肿瘤细胞，使肿瘤细胞产生某些酶类，将原来无毒的抗病毒药物或化疗前体药物转化成细胞毒性产物而杀伤宿主细胞。目前研究最多的是利用自杀基因治疗系统主要有胸苷激酶基因更替洛韦系统(TKGCv)和胞嘧啶脱氨酶基因5一氟一胞嘧啶系统(CD一5一FC)。自杀基因抗肿瘤作用不仅引起转导细胞“自杀”，还可以通过旁观者效应杀伤邻近未导入基因的肿瘤细胞，扩大杀伤效应。,肿瘤过继免疫疗法 将自身或异体的抗肿瘤效应细胞的前体细胞，在体外采用IL-2、抗CD3单抗，特异性多肽等激活剂进行诱导、激活和扩增，然后转输给肿瘤患者，提高患者抗肿瘤免疫力，以达到治疗和预防复发的目的。常见的有：LAK细胞：用高浓度IL-2激活病人自体或正常供者的外周血单个核细胞TIL细胞：从切除的瘤组织或癌性胸腹水中分离淋巴细胞，体外经IL-2诱导激活和扩增CD3AK细胞：用抗CD3单抗辅以小剂量IL-2激活外周血单个核细胞CTL细胞：用特异性多肽抗原体外诱导CTL克隆。,DC+CIK细胞免疫疗法CIK细胞杀伤肿瘤细胞主要通过以下四种途径：一、CIK细胞能以不同的机制识别肿瘤细胞,通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜，实现对肿瘤细胞的裂解;二、通过诱导肿瘤细胞凋亡杀伤肿瘤细胞;三、CIK细胞分泌IL-2、IL-6、IFN-等多种抗肿瘤的细胞因子;四、CIK细胞回输后可激活机体免疫系统，提高机体的免疫功能。,DC+CIK细胞疗法联合应用将取得“1+12”的疗效，可以显著地抑制肿瘤细胞的生长、增殖，明显改善患者的生活质量，提高肿瘤患者的生存期，是继肿瘤手术、放疗、化疗后又一种更加有效的新手段。该疗法既可单独使用，也可以作为手术、化疗和放疗后的有力辅助手段，效果显著。结合手术切除、介入、射频、氩氦刀等治疗，可清除不能用手术切除的极微小瘤灶或是体内散存的瘤细胞，在延缓或阻止肿瘤的转移或复发方面有重要作用;对于部分暂时不适宜做手术、介入或其它治疗的肿瘤患者，也可以先进行DC+CIK 细胞治疗，提高身体机能状况，改善生活质量，争取其它治疗机会。,NF2B 与肿瘤防治药物研究进展NF2B 活性抑制剂机体的诸多病理性改变都是由于NF2B 的非正常活化所导致的。同时,肿瘤多药耐药性组织中NF2B 的表达和活性异常增高,而NF2B 的抑制因子IB的表达水平明显下降。因此,针对NF2B活性抑制剂的研究具有重要意义。NF2B 活性抑制剂可在不同环节阻断NF2B 激活,诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖,发挥抗肿瘤作用。例如,通过诱导IBmRNA 合成,IB表达增多,可抑制NF2B的核转位。抑制26S 等蛋白酶体的功能可以减少IB 的降解,从而阻止NF2B 通路的激活。此外,抑制IB 磷酸化激酶(IKK)的形成及活性可以阻止下一步的IB 磷酸化,进而抑制NF2B 的转位活化。针对IKK亚基(又被称为NEMO)的合成多肽可进入细胞阻止NEMO 与IKK 的结合,从而抑制NF2B 的活化和靶基因的表达。反义脱氧寡核苷酸(Antisense oligodeoxyribonucle2otide,AS2）NF2B抑制剂与抗肿瘤药物之间的相互作用实验发现NF2B 高表达的肿瘤细胞对抗肿瘤药物及电离射线有较高耐受性,而抑制NF2B 活性可明显增加其治疗敏感性并诱导细胞凋亡 11。目前应用于临床的预防肿瘤的化合物大多数可以抑制NF2B 活化,从而抑制NF2B 介导的诸多与肿瘤发生相关基因的转录,这也可能是其产生预防肿瘤疾病效应的机制之一。这些预防性化合物包括:绿茶多酚类、辣椒素(Cap saicin)、槲黄素(Quercetin)、羟基维生素D3(Dihydroxy vitamin D3)、白藜芦(Resverat rol)、拓朴异构酶抑制剂2拉帕醌(2la2pachone)、舒林酸(Sulindac)、沙利度胺加(Celecox2ib)等。上述肿瘤预防性化合物在肿瘤治疗过程中也能发挥重要的辅助疗效。,
