成人斯蒂尔病诊治.ppt
成人斯蒂尔病诊治,Stills disease,1897 年George F.Still报道幼年类风湿关节炎全身型,4岁关节有固定趋势,7岁女，手梭形肿胀 10岁男，手关节膨大,3岁半女，2岁半发病,4岁女，发病在15月前,历史命名,1897年,Still首先报告一组具有全身表现的儿童慢性关节炎1943 年Wissler描述了一组急性发热性疾病,类似败血症,但血中找不到病原学证据,临床上表现一些变态反应特点1946年Fanconi 作了补充描述,因其临床症状酷似败血症或感染引起的变态反应,称为 Wissler Fanconi综合征或“变应性亚败血症”1971 年Bywater 报道了成人类似表现，开始使用成人Still 病这一名称,概 述,斯蒂尔病本是指系统型起病的幼年型慢性关节炎，但相似的疾病也可发生于成年人，称为成人斯蒂尔病(adult onset Stills disease，AOSD)本病曾称为“变应性亚败血症”1987年以后统一称为AOSD,病 因,遗传背景 HLA-BW35 HLA-DRB1 HLA-B17 HLA-B18 HLA-B35感染因素病毒（风疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、E-B病毒、肝炎A/B/C、HIV、巨细胞病毒、细小病毒B19、人疱疹病毒6、流感及副流感病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒等）细菌（小肠结肠耶尔森菌、空肠弯曲杆菌、沙眼衣原体、肺炎衣原体、肺炎支原体、疏螺旋体）,发病机制,免疫因素 淋巴结反应性增生 Th1/Th2细胞失衡 单核巨噬细胞系统的异常中心环节 炎性细胞因子（IL-I、IL-6、IL-8、IL-2、IL-18、TNF-、IFN-、MIF）粘附分子 ICAM-1,J Rheumato12004，31：21892198Arthritis ResTher,20057：R1281-1288Arthritis Res Ther，20057：R616624Arthritis Rheum,2005,53:320-327,主要炎性因子,流行病学资料,缺乏的、不精确的患病率（日本和欧洲）110/1000，000女性稍多于男性16 35岁没有家族聚集性的报道,AOSD主要临床表现,Adult-onset Stills disease:pathogenesis,clinical manifestations and therapeutic advances.Drugs 2008;68:319337.Pouchot J and Fautrel B.Maladie de Still de ladulte.syndromes systemiques.5th edn.,in press.Paris:FlammarionMedecine Sciences,2008.,发 热,每天一个高峰或两个高峰39C特点：无发热期，一般情况良好“不明原因发热”的疾病之一,关节炎/痛,发生率64100%病初可能是短暂的、轻微的，数月后演变成严重的、破坏性、对称性多关节炎累及膝、腕、踝，甚至双肘、髋、肩、MCP等发热时重，热退减轻或缓解,Journal of Rheumatology 1990;17:10581063.Revue du Rhumatisme(English ed.)1995;62:748757.Drugs 2008;68:319337.,AOSD慢性关节炎的关节表现,皮 疹,橙红色-粉色斑疹或斑丘疹高热出现，热退消失特点：小的、稀疏的、非痒的少见非典型表现：瘙痒疹、紫癜、皮肤划痕征、脱发及秃头、血管性水肿、座疮样皮疹、荨麻疹Koebner现象：受热或搔抓等机械刺激可使皮肤呈现弥漫性红斑,Revue du Rhumatisme(English ed.)1995;62:748International Journal of Dermatology 1997;36:928931.Journal of Rheumatology 1996;23:385387.,其它表现,咽痛 咽试子培养（-），抗炎治疗无效淋巴结肿大 质地软，压痛(+）、粘连肝肿大 质地软、可有肝酶增高 呈良性经过脾肿大 轻度至中度、质软心包炎、胸膜炎 炎性浆膜腔积液特征,其它表现,肺部 发生率053%胸膜炎 最常见 胸水性质为渗出液急性肺炎临床特点是咳嗽、咳痰、胸闷、气短等呼吸道症状较轻肺部干湿性罗音等异常体征较少患者高热程度往往与较轻的呼吸道症状和肺部体征不符合气管肺活检证实为局限性的炎症或伴有纤维化,没有血管炎或毛细血管炎的证据但患者对抗生素治疗无反应，激素反应较好间质性肺炎ARDS 少见 但危及生命肺动脉高压 有报道,(图1)双肺纹理增强,少许斑片影诊断为:间质性肺炎,(图2)肺CT示:双肺弥漫分布网织样改变,多发斑片影,伴双侧胸腔积液相隔2月，浸润病灶明显进展,少见表现,眼部累及 干燥综合征、结膜炎、虹膜炎神经系统表现 局部缺血性卒中、无菌性脑膜炎急性肝衰竭急性肾衰DIC,Flammarion Medecine-Sciences,2003,pp.175180.Nephrology,Dialysis,Transplantation 1997;12:17141716Annals of the Rheumatic Diseases1990;49:283285.,实验室检查,实验室检查,免疫学检查 缺乏自身免疫的证据 RF（-）、抗CCP(-）、ANA（-）高铁蛋白血症 正常510倍 活动期标志、评价治疗效果糖化铁蛋白比值下降20%CRP增高,自然病程,自限性 单次发作后缓解，几周至几月 1944%反复间歇发作 1041%慢性 更频繁的关节病变 3567%1/3发展成侵蚀性关节炎,J Rheumatol 1992;19:42430.Arthritis Rheum 1987;30:18694.,AOSD诊断标准,鉴别诊断,原则 从发热待查视角进行鉴别病毒感染 共同点 发热、皮疹、淋巴结肿大、肝损伤不同点 病程相对短，热度相对低 WBC总数、淋巴 可检出病毒抗体,鉴别诊断,细菌感染共同点 发热、皮疹、淋巴结肿大、关节痛、WBC不同点 一般情况差，毒性表现 血培养及骨髓培养可（+）抗生素治疗有效,血浆降钙素原(procacitonin,PCT),PCT是降钙素前体肽,无激素活性,在炎症和败血症时,内毒素和细胞因子诱导CT mRNA的表达,刺激各器官的巨噬细胞、单核细胞分泌大量的PCT,故细菌感染时PCT水平升高;在病毒感染时产生的干扰素削弱CT mRNA表达,故病毒感染时PCT水平低下采用放射免疫分析法和夹心免疫放射分析法健康人PCT血清浓度很低,通常 0.1g/L,0.5g/L 被认为是感染性疾病诊断的分界值 较高敏感性和特异性的新的预警指标有益于细菌感染与非细菌炎症的鉴别诊断,Crit Care,2005,9(6):816824,鉴别诊断,肿瘤 淋巴瘤 白血病共同点 发热、皮疹、淋巴结肿大、关节痛、WBC不同点 一般情况 每况愈下 血常规可提供线索 骨髓细胞学检查可助诊断 淋巴结活检组织病理学检查,成人Still病淋巴结组织学改变,分为4种类型非典型副皮质区增生型:副皮质区增生,血管增生、B/T免疫母细胞增生,淋巴滤泡组织细胞过度增生型:副皮质区明显增生伴血管增生、窦组织细胞增生,组织细胞聚集,无淋巴滤泡;富于免疫母细胞型:副皮质区增生伴大量免疫母细胞浸润;滤泡增生型:皮质区、副皮质区、髓质区均有大小不等的滤泡 非典型副皮质区增生型和富于免疫母细胞型易误诊为淋巴瘤,大细胞淋巴瘤,淋巴结结构破坏,细胞大,胞质丰富,呈黏附性生长,窦性分布肿瘤细胞一致性表达CD30和EMAAOSD 大细胞散在分布,无窦性生长 只有部分大细胞表达CD30和EMA 且表达强度不等,鉴别诊断,其它结缔组织病 SLE MCTD Pss 血管炎共同点 发热、皮疹、淋巴结肿大、关节痛不同点 特有的自身抗体 特有的皮损 皮损不随体温变化而变化 血管造影有助诊断,自身炎症性疾病,发作性自身炎症反应：不明原因反复发热，典型炎症，中性粒细胞，急性反应物没有自身免疫性抗体和抗原特异性T细胞 主要是一类家族性基因缺陷性疾病 全球范围内越来越多,鉴别诊断,肿瘤坏死因子受体相关的周期热综合征(TNF receptor-associated periodic syndrome,TRAPS)主要表现反复发热、关节肌肉疼痛、皮疹、胸腹部疼痛、结膜炎、眶周水肿急性相反应指标增高 白细胞、血沉、CRP、SF NSAID及激素有效,但不改变预后,秋水仙碱无效有报道etanercept(25 mg 每周2 次,疗程9个月)可控制病情 原因：TNF受体基因发生错义突变，氨基酸替换引起该受体不能正常脱落，产生持续的信号传导，使炎症反应强化和放大,鉴别诊断,急性发热性中性粒细胞性皮肤病（Sweet综合征）临床特征为发热、中性粒细胞、皮肤痛性红斑结节、急性多关节炎 病理示真皮大量中性粒细胞浸润15%合并肿瘤,其中主要是血液系统肿瘤NSAIDs 和激素有效,FOU体会,反对滥用激素 除非药物热、CTD、炎症性血管炎切忌无目的使用抗菌药物 病原学检查阳性率下降，使得诊断更艰难。引发药物热及二重感染慎用退热剂 除非高热超高热、心脏病首选物理降温 发热本身是防御反应，不是过高热不急于退热规范诊断性治疗 按可能性较大的病因进行治疗，期待获得疗效。结核 抗痨3周,治 疗,经验性，缺乏循证医学指导NSAID 急性发热炎症期应用仅20%有效需大剂量：吲哚美辛150250mg/d病情缓解后继续用1 3月监测肝肾功能、血常规,治 疗,糖皮质激素用量 Pre 0.51mg/kg/d严重内脏损伤 甲强龙冲击0.51g/d 3d 数小时或数天，戏剧性效果,治 疗,DMARD首选MTX 7.520mg/w单用MTX不缓解或以慢性关节炎为主的慢性期，应联合其他DMARD LFF 1020mg/d 羟氯喹 用前查ECG 硫唑嘌呤 12mg/kg/d 用药最初前8周，每周检查血常规SASP CsA 起始量35mg/kg/d，维持量23mg/kg/d,治 疗,生物制剂 对难治、复发、重症、高度活动IL-1R AnakinraTNF 阻滞剂IL-6R抗体 Tocilizumab,预 后,内脏受累 血液系统：DIC、HS 爆发性肝炎、ARDS 心肌炎、多器官功能衰竭关节功能 慢性关节炎 5年生存率9095%,总 结,AOSD 少见、散发、多样、病因不明的炎症性疾病四大特点 发热39，关节炎/痛，皮疹，WBC 1万伴N80%血清铁蛋白，糖化铁蛋白比值下降20%分类标准有助于临床诊断NSAID是基础，激素是首选，难治的适用生物制剂特别是Anakinra,
