慢性乙型肝炎防治指南.ppt

慢性乙型肝炎防治指南解读,内容,病原学流行病学自然史预防临床诊断乙肝相关检测治疗随访,乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA(cccDNA);然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰)期较长，很难从体内彻底清除（乙肝病毒顽固性的原因）。,病原学病毒的复制,乙肝病毒DNA复制示意图,HBV已发现有AI 9个基因型，在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者对干扰素治疗的应答率高，较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌。,病原学-基因型,HBV的抵抗力较强，但6510 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。,病原学病毒的灭活,流行病学,HBV感染呈世界性流行，但不同地区差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国159岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。,流行病学,HBV是血源传播性疾病，主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生。经破损的皮肤粘膜传播，主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。,流行病学传播途径,母婴传播主要发生在围生(产)期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。,流行病学传播途径,感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有510%发展为慢性感染。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期。,自然史,免疫耐受期1.血清HBsAg和HBeAg阳性。2.HBV DNA载量高(常常 106IU/mL，相当于107拷贝/mL)3.ALT正常4.肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。5.可维持数年甚至数十年。,自然史,免疫清除期（重点）1.血清HBV DNA滴度 2000IU/mL(相当于104拷贝/mL)。2.伴有ALT持续或间歇升高3.肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。,自然史,非活动或低(非)复制期1.HBeAg阴性、抗-HBe阳性。2.HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出(PCR法)3.ALT水平正常。4.肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。这是HBV感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的患者，自发性HBsAg血清学转换率为13%/年。,自然史,再活动期部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作。1.多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达)。2.仍有HBV DNA活动性复制；（e抗原与HBV DNA 的不一致性）3.ALT持续或反复异常。成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎（小三阳），这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC。,自然史,并不是所有感染HBV者都经过以上四个期，新生儿时期感染HBV，仅少数(约5%)可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期（急性起病），他们中的大部分可自发清除HBV(约90%95%)，少数(约5%10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。,自然史,预防,1992、2006年 HBsAg阳性率年龄分布,1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查,乙肝疫苗接种普遍开展后青少年的HBsAg阳性率显著下降,进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性乙肝发病率下降的情况,Wexler DL.Hepatitis B and refugees:a clinical perspective.2002.Accessed August 19,2005.,接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；自2002年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自2005年6月1日起改为全部免费。,预防疫苗预防（一）,乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群，如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等。,预防疫苗预防（二）,对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后12 h内，剂量应100 IU，同时接种乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。,预防疫苗预防（三）,乙型肝炎疫苗全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h内接种。,预防疫苗预防（四）,对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量(如60g)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针60g重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs10 mIU/mL，可给予加强免疫。,预防疫苗预防（五）,大力推广安全注射(包括针灸的针具)，并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则，服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。,预防传播途径预防,在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：1、血清学检测应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6个月内复查。2、已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 10 mIU/mL者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs 10 mIU/mL或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗，于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。,预防意外暴露HBV后预防,在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者(该3种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对慢性HBV携带者及HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。,预防对患者和携带者的管理,既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：(一)慢性乙型肝炎(二)乙型肝炎肝硬化(三)携带者(四)隐匿性慢性乙型肝炎,临床诊断,1、HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。（大三阳）2、HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。（小三阳）根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度（传染病学分类）。,(一)慢性乙型肝炎,1、代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。2、失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。,(二)乙型肝炎肝硬化,1、慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。（一般大三阳、有病毒复制）2、非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数(HAI)4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。（HBsAg阳性无病毒复制）,(三)携带者,1.血清HBsAg阴性；2.但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性；3.有慢性乙型肝炎的临床表现（生化学异常）。4.可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性；5.但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。6.诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,(四)隐匿性慢性乙型肝炎,过去知道有急性或慢性乙型肝炎病史，或存在抗-HBc抗-HBs。HBsAg（-）监测不到血清HBV DNA血清ALT水平正常,(五)乙型肝炎被清除（2009美国慢性乙肝诊疗指南添加 AASLD实践指南）,生化学检查：HBV血清学检测 HBV DNA、基因型和变异检测,实验室检查,1ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。2胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升1倍正常值上限(ULN)，可10ULN；也可出现酶胆分离现象。3凝血酶原时间(PT)及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT计算出来的，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，20%者提示预后不良。4胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。5血清白蛋白 反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清A 或G，表现为AG比值降低。6甲胎蛋白(AFP)明显升高往往提示HCC，可用于监测HCC的发生；AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。,生化学检查,HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M、抗-HBc Ig G，乙肝五项或七项。多种检测方法。临床各种检测结果都有，大三阳和小三阳多见。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴而抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换；HBeAg阳性可作为HBV复制和传染性高的指标；抗-HBe阳性表示HBV复制水平低(但有前C区突变者例外)；HBeAg转阴而抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换；抗-HBc IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc IgG,只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性。,HBV血清学检测,1HBV DNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV 感染的诊断、血清HBV DNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。2HBV基因分型 常用的方法有五种。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准的HBV基因分型试剂盒。3HBV 耐药突变株检测 常用的方法有5种。,HBVDNA、基因型和变异检测,治疗,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。（三部曲）慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,治疗的总体目标,干扰素a治疗,干扰素是人体受到病毒感染时产生的一种多功能蛋白质（生物学上叫细胞因子）。干扰素与细胞表面的干扰素受体结合是干扰素发挥其生物作用的关键。当有活性的干扰素与干扰素受体结合后，通过激活一系列蛋白质，发挥抗病毒和增强抗病毒免疫的作用。干扰素可以刺激细胞产生多种直接抗病毒蛋白，直接灭活或水解病毒。更重要的是增强抗病毒的免疫功能，达到持久抑制病毒的目的。,干扰素治疗乙型肝炎的机理,干扰素抗病毒示意图,有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBV DNA 2108拷贝/ml；4107IU/mL(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。有研究表明，在PEG IFN-2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用。,干扰素抗病毒疗效的预测因素,干扰素的不良反应及其处理,干扰素的主要不良反应包括：1流感样症候群 2一过性外周血细胞减少 3精神异常 4自身免疫性疾病 5其他少见的不良反应,绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 51 mmol/L(特别是以间接胆红素为主者),干扰素治疗的禁忌证,干扰素抗病毒治疗的优缺点,优点,有限疗程病毒不产生耐药HBeAg和HBsAg血清转换率高。,缺点,价格高患者耐受性差针剂不方便需严密监测1岁婴儿及孕妇禁用,包括下列药物：拉米夫定(lamivudine)阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)恩替卡韦(entecavir)替比夫定替诺福韦酯 在我国尚未被批准上市。,核苷（酸）类似物治疗,通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶，使嘌呤核苷和嘧啶核苷磷酸化形成三磷酸核苷类似物，从而抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并与脱氧胞嘧啶核苷竞争性渗入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗DNA病毒作用。,核苷类药物抗乙肝病毒机制,ReverseTrancription,核苷类药物抗乙肝病毒机制示意图,X,X,治疗前相关指标基线检测：(1)生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；(2)病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；(3)根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺检查。,核苷(酸)类似物治疗的相关问题,治疗过程中相关指标定期监测：（1）生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（2）病毒学标志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次；（3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。,核苷(酸)类似物治疗的相关问题,NAs抗病毒治疗的优缺点,优点,口服方便耐受性好价格低廉适用人群广,缺点,需长期服用，累计费用高有产生耐药的可能,免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷(酸)类似物治疗的患者。胸腺肽1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。,免疫调节治疗,中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。,其他抗病毒药物及中药治疗,抗病毒治疗的共识意见,分类1-特定诊断、治疗方法有效、可行、获益2-诊断、治疗方案的有效性/可行性临床证据冲突或分歧2a-目前证据倾向于支持2b-目前证据不倾向于支持3-特定诊断、治疗无效且不可获益，甚至可能有害证据水平A-数据来自多个随机临床试验或荟萃分析B-数据来自单个随机临床试验或非随机研究C-专家共识、病例报告或标准处置方案,共识的基础-循证医学证据,1、首先，临床上有肝硬化证据的 成年人、青少年和儿童（或 评分 的成年人）均应开始抗病毒治疗，不论 水平、状态或水平如何。,2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南抗病毒治疗指证新规定,2、对于临床上没有肝硬化证据的患者（或评分的成年人），不论患者的 状态如何，对同时满足以下 个条件的患者予以抗病毒治疗：（）年龄 岁；（）水平持续异常（ULN）；（）-(相当于105拷贝/mL)（其中，对于无法进行-测定的区域或机构，单独以 水平作为判断条件）。而对于未能满足以上全部条件的患者，则予以持续观察。,2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南抗病毒治疗指证新规定,乙型肝炎防治指南围绕肝纤维化的无创检查给出了推荐建议：在资源有限的情况下，推荐使用天冬氨酸转移酶（）血小板（）比率指数（）作为无创肝纤维化评估的首选检测；在有设备且经济条件允许的情况下，则推荐瞬时弹性成像fibroscan或fibrotest作为无创肝纤维化评估的首选检测。肝穿刺活组织检查仍是诊断肝硬化的金标准。,无创肝纤维化评估,1、血清HBVDNA水平2000IU/ml；（2）血清ALT水平高于正常上限值（ULN）；（3）肝病严重度：肝活组织检查为中度或中度坏死炎症和（或）用标准计分系统显示为中度纤维化。符合（1）和（3），即使ALT正常，也可开始治疗。但也可考虑年龄、将健康状况、HCC家族史或肝硬化和肝外表现确定治疗与否。2、ALT正常的HBeAg阴性患者的治疗：如30以上和（或）有HCC或肝硬化家族史者，可考虑做肝活检，甚至治疗。,2012欧洲慢性乙肝病毒感染管理临床指南抗病毒治疗指证,3、监测到HBVDNA肝硬化代偿期和失代偿期患者，必须考虑治疗，即使ALT正常。,2012欧洲慢性乙肝病毒感染管理临床指南抗病毒治疗指证,乙肝失代偿期肝硬化患者是指Child-Pugh分级为B或C级以及出现肝性脑病、腹水或食管胃底静脉曲张破裂出血等并发症的肝硬化患者。一般建议失代偿期肝硬化患者只要HBV DNA可检出就应进行抗病毒治疗，部分专家建议失代偿期肝硬化患者只要HBsAg阳性即可酌情考虑抗病毒治疗。,中国慢乙肝特殊患者抗病毒治疗专家共识：2015年更新,1、2015WHO慢性乙型肝炎病毒感染、预防和关怀治疗指南中明确规定强烈推荐所有符合治疗适应证的成年人、青少年和年龄岁的儿童优先选择高耐药屏障的核苷和核苷酸类药物：替诺福韦酯或恩替卡韦进行抗病毒治疗。2、年龄在 岁的儿童推荐使用 恩替卡韦进行抗病毒治疗；不推荐使用低耐药屏障的，包括拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定。,一线药物,2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南,2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南,失代偿期肝硬化患者应优先选择强效低耐药的ETV（B1）或TDF（B1）单药治疗；也可考虑选择初始联合LAM ADV的方案，但须密切监测患者肾功能等情况（B1）；不建议首选LAM（B2）、LdT（B2）与ADV（B2）等单药用于失代偿期肝硬化患者抗病毒治疗。不建议失代偿期肝硬化患者应用IFN进行抗病毒治疗（B1）。,失代偿期乙肝肝硬化患者,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前2-4周开始服用NAs，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间(2008亚太共识中建议至少12周)。预防用药应选择抑制HBV DNA作用迅速的药物，如ETV或TDF（B1）。,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，如需应用强效免疫抑制剂或细胞毒性药物（如抗-CD20、抗-TNF或大剂量糖皮质激素），可酌情给予NAs预防治疗已降低HBV再活动风险（B2）；也可密切监测患者HBV DNA和HBsAg，若出现阳性则应及时加用抗病毒治疗（C2）。,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,2015乙型肝炎防治指南提出：若 患者可疑或确诊对、或 中任何一种抗病毒药耐药，均推荐换用；对 耐药的也可考虑换用。,耐药患者,70,1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.,LAM1,ETV*5,LdT2,3,ADV1,TDF4,第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得,第3年,1.2%,55%,11%,第4年,1.2%,71%,18%,第2年,1%,0%,46%,3%,25%,第1年,1%,0%,23%,0%,5%,第5年,80%,29%,1.2%,第6年,1.2%,核苷（酸）类药物6年耐药率比较,恩替卡韦（ETV）6年耐药率仅为1.2%,HBV相关性肾小球肾炎（HBV-AG）。合并慢性肾功能不全。,合并肾脏病患者抗病毒治疗,合并肾脏病患者抗病毒治疗,HBV-AG,HBV-AG患者中如检出HBV-DNA，可考虑应用ETV,LdT或LAM抗病毒治疗（C1），建议慎重选择ADV与TDF抗病毒治疗（C2）,合并肾功能不全,根据患者的肌酐清除率与是否行血液透析或腹膜透析来调整用药间隔和剂量（具体剂量参考相关药品说明书）。,合并肾脏病患者抗病毒治疗,抗病毒同时其他辅助治疗,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是ALT水平。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。,抗炎保肝治疗,有研究表明，经IFN或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。根据中医学理论和临床经验，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究管理规范(GCP)进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。,抗纤维化治疗,治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每36个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和B超检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和B超检查；如有可能，应作肝穿刺检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者(40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，应每36个月检测AFP和腹部B超(必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每12年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。,患者随访,为什么胆红素在评价肝功能指标中地位显赫？指标中地位显赫？红素赫？,一、代谢功能糖代谢：合成肝糖原。蛋白质代谢：是人体白蛋白唯一合成器官。脂肪代谢：脂肪的合成和释放、酮体生成、脂蛋白合成和运输都在肝脏内进行。维生素代谢：许多维生素，如A、D、K等的合成和储存均与肝脏密切相关。激素代谢：肝脏参与激素的灭活。,肝功能（主要）,二、胆汁生成与排泄：胆红素的合成和排泄，胆汁酸的合成和排泄都由肝脏承担。三、解毒作用：人体有害废物及外来毒物、药物等的代谢都在肝脏解毒。四、免疫功能：肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能吞噬入侵的各种抗原。五、凝血功能：几乎所有的凝血因子均由肝脏合成。,肝功能,胆红素白蛋白丙氨酸转氨酶和或天冬氨酸转氨酶碱性磷酸酶-谷氨酰转移酶总蛋白 可以说，只有前两者才是肝功能的实际标志物。其他指标反映的是肝脏或胆道的损伤程度。另外，这些指标都不是肝脏所特有的，它们的升高也可能见于其他脏器病变。,常规血清肝功能检查包括以下项目,任何原因的肝功能损伤均可引起AST和ALT升高，一般说来，转氨酶活性越高，诊断肝细胞损伤的特异性越强。但两者不完全呈平行关系。例如重型肝炎时的“胆酶分离”现象。胆红素升高也不一定与肝功能受损程度完全一致，应在排除了梗阻性和溶血性黄疸之后评价更为科学!,1、2010年更新版慢性乙型肝炎防治指南2、2005年国内首个慢性乙肝防治指南3、2015年世界卫生组织慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南（土耳其）4、中国慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：2015年更新5、2012EASL临床指南慢性乙型肝炎病毒感染的管理6、2009美国慢性乙肝治疗指南7、2012APASL亚太共识声明：慢性乙型肝炎的治疗8、2012欧洲肝病学会慢性乙肝病毒感染管理临床应用指南,参考文献,