【医药健康】不依赖于DNA序列的遗传现象表观遗传学Epigenetics.ppt

表观遗传学Epigenetics,不依赖于DNA序列的遗传现象,克隆动物未老先衰同卵双生的双胞胎虽然具有相同的DNA序列,却存在表型的差异和疾病易感性的差异组织特异性基因的表达复杂疾病的发生,单单从DNA序列上寻找众多疾病的病因是片面的,往往事倍功半,对于某些疾病甚至可能永远找不到答案。,随着对实验动物特别是克隆动物生物学性状的了解以及人们对众多疾病的深入研究,科学家发现,除了基因组DNA外,还有基因组之外的大量遗传学信息调控着基因的表达,表观遗传学(epigenetics)应运而生。,表观遗传是指在没有DNA序列变化的基础上,基因表达状态的可遗传性的改变。表观遗传学是研究基因组DNA序列未发生变化、而基因表达及基因功能的诱导和维持却发生可遗传变化的科学。,表观遗传学的研究已成为基因组测序后的人类基因组重大研究方向之一。这一飞速发展的科学领域从分子水平揭示了复杂的生物学现象,为解开人类和其他生物的生命奥秘、造福人类健康带来了新希望。,从现在的研究情况来看,表观遗传学变化主要集中在三大方面:DNA甲基化修饰组蛋白修饰非编码RNA的调控作用。,这三个方面各自影响特有的表观遗传学现象,而且它们还相互作用,共同决定复杂的生物学过程。因此,表观遗传学也可理解为环境和遗传相互作用的一门学科。,DNA甲基化,DNA甲基化是指在甲基化酶的作用下,将一个甲基添加在DNA分子的碱基上。DNA甲基化修饰决定基因表达的模式,即决定从亲代到子代可遗传的基因表达状态。DNA甲基化的部位通常在CpG岛的胞嘧啶,胞嘧啶甲基化反应,在结构基因的调控区段,CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结构基因5端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。CpG岛是CG二核苷酸含量大于50的区域。CpG岛通常分布在基因的启动子区域。,CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基因的表达。,当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化以后,尽管基因序列没有发生改变,但基因不能启动转录,也就不能发挥功能,导致生物表型的改变。DNA甲基化抑制基因表达,DNA甲基化模式可以在DNA复制后被保持下来,肿瘤细胞的甲基化特点总体甲基化水平低局部甲基化水平高,即抑癌基因的甲基化水平高,基因组印记与DNA甲基化密切相关,1956年Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome,PWS),患者肥胖、矮小、中度智力低下。染色体核型分析表明为 父源染色体15q11-13区段缺失。,1968年Angelman综合征(Angelman Syndrome,AS),共济失调、智力低下和失语。母源染色体15q11-13区段缺失,PWS和AS综合症表明,父亲和母亲的基因组在个体发育中有着不同的影响,这种现象称为基因组印迹(genomic imprinting)。有些基因的功能受到双亲基因组的影响,即来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰,打上了来源基因组的印记,使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性。,基因组印迹是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成了一个亲本等位基因的沉默,另一个亲本等位基因保持单等位基因活性(monoallelic activity)。,在PWS和AS患者中发现,微小染色体缺失集中的区域有成簇排列的富含CpG岛的基因表达调控元件,称为印迹中心(imprinting centers,ICs)。在父源和母源染色体上,这些调控元件的CpG岛呈现甲基化型的明显差异。,Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)是一种过度生长综合征,常伴有肥胖和先天性脐疝等症状,并有儿童期肿瘤易患倾向。,BWS起源于染色体11p15.5区段的多种能造成该区段印迹基因表达失衡的遗传学和表观遗传学调节机制异常。在长约1Mb的该区段中至少有12个成簇排列的印迹基因,其中有些呈父源等位基因表达模式,另一些呈母源等位基因表达模式,这些基因分属两个印迹域(imprinted domain),它们的印迹状态分别受控于两个印迹调控区(impriting control regions,ICR)。,启动子(P)、差异甲基化区(DMR1)、锌指蛋白(CTCF)和增强子(E)对Igf2和H19的交互易换式印迹调节模式示意图(为非甲基化CpG岛,为甲基化CpG岛)。,第一印迹调控区,涉及到不同亲本来源的印迹基因的DNA甲基化型都是在生殖细胞成熟过程中建立的。,印迹基因的DNA甲基化型在生殖细胞成熟过程中的建立,原始性细胞(2n),合子(2n),配子(n),基因组印迹是性细胞系的一种表观遗传修饰,这种修饰有一整套分布于染色体不同部位的印迹中心来协调。印迹中心直接介导了印迹标记的建立及其在发育全过程中的维持和传递,并导致以亲本来源特异性方式优先表达两个亲本等位基因中的一个,而使另一个沉默。研究表明,在哺乳动物中相当数量的印迹基因是与胎儿的生长发育和胎盘的功能密切相关的。,迄今已发现的印迹基因已有150余个,大多成簇排列,其中许多是疾病基因。虽多数印迹基因的作用机制尚不清楚,然而几乎都与DNA甲基化型的异常相关联。,Cover LegendJust as the discovery of the Rosetta Stone in 1799 by Napoleons troops enabled Egytian hieroglyphics to be deciphered,mathematical bioinformatic techniques have allowed the imprint status of a gene to be predicted from cis-acting genomic motifs.This resulted in the genome-wide identification of genes in the human with high probability of being imprinted,and permitted the identification of candidate imprinted genes for complex human disorders where parent-of-origin inheritance is involved.Cover design by James V.Jirtle(Webwiz Design),组蛋白修饰,基因正常表达除了需要相应转录因子的诱导和启动子区处于低甲基化状态外,还需要具备另外一个表观遗传学条件,即组蛋白修饰处于激活状态。组蛋白对特定氨基酸的修饰可以间接提供某些蛋白的识别信息,然后通过蛋白质和染色质的相互作用改变染色质的结构,从而调控基因的表达。,公元11年（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）(西汉王莽新朝三年)，是中国古老的实证医学萌芽。由于儒、释、道三教合流所形成的中国文化格局，“重道轻器”（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）衍生出的务虚倾向，重体悟而疏实证，必然缺少逻辑推理，致使中国的实证医学成就在日后难以与西方医学同日而语。古埃及医师运用念咒、画符和草药治病，前二者就是巫医。（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）西医在古希腊时期就开始医巫分家，亚里士多德曾详细描述了动物的内脏和器官，古希腊医学最高成就的代表人物希波克拉底将唯物主义哲学运用于医学之中，在论圣病中说：“被人们称为神圣的疾病(指癫痫和一些精神患者)，在我看来一点也不比其他病症更神、更圣，与其他任何疾病一样起源于自然的原因。只因这些病症状奇异，而人们对它们又一无所知，充满疑惑，故而将其原因和性质归之于神灵。”亚里士多德所创立的唯物主义医学体系，加快了医学科学化的进程；（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）非凡（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）的事件都集中发生在这个时期。并且是独立地发生在中国、印度和西方”。这一阶段，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）是东、西方哲学、科学、文化发展的重要时期。此时诸子蜂起，儒家、墨家、道家、法家学派林立，形成了空前绝后的学术繁荣局面，对中华文化的发展起了奠基作用；处在古典希腊文明的开创时期，（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）出现了德谟克利特、费底亚斯、阿基米德、苏格拉底等哲人和智者。在东、西方科学和文化昌明的大背景下，（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）黄帝内经和希波克拉底全集代表着中、西两座医学的峰巅之作便自然而然的诞生了。内经的问世，标志着中医学已从简单的临床经验积累，升华到系统的理论总结。关于希波克拉底全集，意大利著名医史学家卡斯蒂格略尼认为：“是自然科学几乎（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）没有萌芽的时代，在医术上具有先进性的最宝贵的代表文献。希波克拉底学派的医学虽然在解剖学、生理学、病理学的知识上有缺陷，虽然只是很少而粗略地研究过动物，但是它主要是建立在临床实验和哲学推理的基础上，终能使医学提高到难以超过的高度。这是历史上最有意义的现象之一，并可能是最重要的，因为（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）它说明通过经验，（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）实际观察和正确的推理，可以得到极有价值的宝贵材料，他的确解决了医学历史上具有决定性倾向的开端。”比较黄帝内经和希波克拉底全集，二者的理论建构有诸多相似之处：废巫存医、整体观念、调节平衡、哲学思辩、临床实践。（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）其中黄帝内经（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）强调以五脏为中心的整体观，从外测内，可以不依赖解剖形态学而照样诊治疾病。其理论体系是自洽的，难以突破；希波克拉底全集虽然没有系统的解剖学和生理学等基础知识，但却强调具体的解剖结构，为医学的实证开了先河。这些差异为中、西医学的日后分向而行埋下了伏笔。（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）医学教材东、西方文化历史背景是中、西医学形成、发展的土壤。公元2世纪东、西方的两位医学巨匠张仲景和盖伦，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）传承了不同的学术思想，创建了迥异的医学范式，发展和完善了不同的理论体系，使中、西医学各自走向了两条完全不同的发展道路。（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）在汉代医学家张仲景所著述的伤寒杂病论之前，就有内经、难经、本草经等古典医药典籍。张仲景总结了汉代以前的医学成就，继承了内经等基本理论和丰富的医药知识，结合自己的临床实践，写成了伤寒杂病论。其贡献在于确立了中医学辨证论治的理论体系，为后世中医临床医学的发展，奠定了坚实的基础。（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）在西方，盖伦的一生生活在罗马帝国时安东尼父子的执政期。彼时，罗马帝国的繁荣，为盖伦的医学成就、以及西方医学的（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）昌盛，提供了可靠的政治、经济（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）、科技和文化保证。（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）盖伦继承希波克拉底的学术思想，著述200余部著作，现存的83部著作中，内容涉及解剖、生理、病理、卫生、药物、希波克拉底文集研究、哲学、（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）语言学、逻辑学、数学、历史、法律等。倡导实证医学，他的科学方法论具有重视实验、（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）疾病局部定位思想、重视形式逻辑、强调演绎法等特点，对后世西医学的发展影响深远。（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）中、西医学在张仲景和盖伦完全相悖的医学范式引导下，开始步入了分道扬镳的历史进程。在中华文化强调（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）“中和”的大背景下，学术界便有了“海纳百川”的宽松气氛。出现了学术流派精彩分呈，如瘟病的寒温之争，经方时方之别等。中医学按张仲景的思维范式，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）蓬蓬勃勃的发展起来了。随着科学的进步和社会的发展特别是医疗实践的发展，最初的中医学理论已无法诠释新的科学事实，因此，医学理论必须不断创新，才能适应社会需要，这就促使中医学进入汉代以后，呈现出全面发展的阶段，这个阶段共包括四个时期：（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）编辑本段魏晋隋唐时期由于重视总结临床经验，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）并继承整理发挥（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）黄帝内经、伤寒杂病论等经典医著的理论，出现了众多名医名著。如晋代王叔和的脉经和皇甫谧的针灸甲乙经、隋代巢元方的诸病源候论、唐代孙思邈的千金要方和千金翼方。（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）编辑本段宋金元时期我国经济和科学技术日益发展，学术文化领域百家争鸣，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）特别是思想家的革新精神，为中医学理论的创新和突破性进展，提供了有利的文化背景。宋代陈无择著三因极一病证方论一书，（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）提出三因学说；并产生了最具盛名四大学派，刘完素倡导火热论；张从正力倡“攻邪论”；李杲提出“内伤脾胃，百病由生”的理论；朱震亨创造性地阐明了相火的演变规律。编辑本段明清时期（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）是中医学理论综合汇编、深化发展，临床各科辨证体系丰富、提高阶段。如明代楼英的医学纲目和王肯堂的证治准绳，清代吴谦等编著的医宗金鉴和陈梦雷主编的古今图书集成医部全录等。王清任著医林改错，注重实证研究，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）纠正了古医籍中关于解剖知识的某些错误，肯定了“脑主思维”，发展了瘀血理论。温病学说的形成和发展，标志着中医理论的创新与突破，吴有性著温疫论，叶天士著温热病篇，吴鞠通著温病条辨等，在药物学研究方面，（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）李时珍著的本草纲目，总结了16世纪以前我国药物学研究的成就。而西方医学随着西罗马帝国的灭亡，逐渐进入了中世纪的千年黑暗，科学变成了神学的奴婢，牧师取代医师。（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）从13世纪开始，始渐复明，直到15世纪，冲破封建宗教藩篱，才得以迅速发展。达芬奇（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）开创现代解剖学，维萨里创立解剖生理学；1731年意大利摩尔干尼创立了病理解剖学；1855年德国魏尔啸创建了细胞病理学；与此同时西方科学方法论对医学发展具有指导作用。以实验为主的实证方法(观察实验和比较分析)、（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）及对医学研究中的“经院哲学”的彻底决裂、依靠各门自然科学所提供的技术手段和方法，（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）培养了医学家们的科学意识，赋予了医学的自然科学属性，使其摆脱了思辩推理的玄想而成就了生物医学模式下的实验科学。至此中医学在实证医学领域已无法于西医同日而语。但中医学相对于西医学的（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）优势是从宏观入手，注重整体，强调局部与局部、局部与整体之间的联系，重视辨证，主张“三因治宜”的个体化诊疗方略等。编辑本段东西方医学差异中、西医学运用不同的思维模式诊治疾病，其基本理论各成体系并有根本差异。（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）中西医学的差异不仅仅是有否实证的科学理念，最主要的是两种文化体系的差别。从理论上讲，中西医学是两种不可能统一的医学体系。“中体西用”曾成为中西医汇通派的指导思想，但由于两种医学的根基不同，硬在中医之体上套上西医之用，近一个世纪的事实证明，“汇通医学的体用判断脱离了中西医学的事实认识，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）以价值认识代替了事实认识，决定最终结果劳而无功”，因此，中、西医学应并存共荣而不必强求统一。（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）尽管目前中、西医学还不可能融合成为一种统一的医学模式，但可以独立发展，并存共荣，整合互补。（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）缘于现代信息论、（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）系统论和控制论的影响，西医学的发展趋势若仅仅是单纯地重视分析而忽略了整体结构和整体功能，无疑将渐行渐窄。而中医讲究“感悟”，（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）未免夹带有很多主观因素，难以客观地定量，定性。若中医的诊察疾病能参考现代医学的微观分析，将辨证与辨病相结合，实现宏观与微观的统一，使中医诊断客观化，即把分析与综合相结合的方法引入中医理、法、方、药的研究，使二者有机结合，互相借鉴、补充，避免各自的片面性、局限性，这将有利于中西医学的优势互补，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）“和而不同”，多元发展。近年来，中医药在防治非典、禽流感和艾滋病方面发挥的独特作用也证实了二者的有机结合，具有肯定的临床疗效。编辑本段东西方医学交融（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）不管是中医学还是西医学，从二者现有的思维方式的发展趋势来看，均是走向现代系统论思维，中医药学理论与现代科学体系（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）之间具有系统同型性，属于本质相同而描述表达方式不同的两种科学形式。可望在现代系统论思维上实现交融或统一，成为中西医在新的发展水平上实现交融或统一的支撑点，希冀籍此能给（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）中医学以至生命科学带来良好的发展机遇，进而对医学理论带来新的革命。编辑本段现代中医史（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）轴心时代中、西医学的峰巅之作。雅斯贝而斯曾说：“如果历史有一个轴心，那么我们就必须将这轴心作为一系列对全部人类都有意义的事件，发生于公元前800至200年间的这种精神历程似乎构成了这样一个轴心。,医学健康系列精品课件,本文档下载后可以修改编辑，欢迎下载收藏。,组成核小体的组蛋白可以被多种化合物所修饰,如磷酸化、乙酰化和甲基化等,组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变,称为染色质构型重塑。,组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的染色质构型常染色质(euchromatin)和有表达活性的基因相关联;而组蛋白的甲基化则与浓缩的异染色质(hetero-chromatin)和表达受抑的基因相关联。,组蛋白甲基化可以与基因抑制有关,也可以与基因的激活相关,这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。上述的H3 Lys9甲基化最终导致了基因的沉默;然而,位于H3 Lys4的甲基化则与基因的活化相关联。,组蛋白修饰主要是氨基端的甲基化修饰和(或)乙酰化修饰,特定组蛋白的氨基酸残基被甲基化和(或)乙酰化可以最终激活基因的表达,反之则抑制基因的表达。特定组蛋白羧基端的泛素化同样影响蛋白质的降解过程,从而也可调节基因的表达。目前研究还发现组蛋白修饰与CpG岛的甲基化密切相关。,Histone Code,染色质蛋白并非只是一种包装蛋白,而是在DNA和细胞其他组分之间构筑了一个动态的功能平台。,非编码RNA调节,无论是DNA修饰还是组蛋白修饰,都是基因活性调节的中间参与者,而真正诱导基因活性改变的最大可能者是功能性非编码RNA。非编码RNA在调节基因表达、基因转录、调整染色质结构、表观遗传记忆、RNA选择性剪接以及蛋白质翻译中都发挥重要作用。不仅如此,RNA在保护机体免受外来核酸的侵扰中也扮演着重要的角色,被认为是最古老的免疫体系。,X染色体失活就是长链非编码RNA所介导的一个重要表观遗传学现象,可以说是表观遗传学中由RNA引导的DNA甲基化和组蛋白修饰共同参与的一个复杂的过程。哺乳动物的雌性个体中仅有随机的一条X染色体有活性,而失活的X染色体是由自身的一个失活中心调控的。,Xic长约1Mb,包括4个已知基因:Xist、Xce、Tsix和DXPas34Xist:X染色体失活特异性转录因子,是X染色体上启动转录最早的基因。Xce:在基因组中的组成与X-染色体随机失活中的选择有关,当Xce处于纯合状态时,体细胞中的X-失活是完全随机的,而杂合态时,失活不是完全随机的。Tsix:位于Xist下游的瞬时调控元件,与CTCF可能协同起着Xist的外源开关功能。DXPas34:富含CpG,包括一个15Kb的微卫星重复序列,对X-失活有一定调控作用。,X染色体失活过程Xic失活基因编码出对应的RNA,这些RNA包裹在合成它的X染色体上,当达到某一水平后,在DNA甲基化和组蛋白修饰的参与下共同导致并维持X染色体的失活。,非编码RNA可依据大小分为长链非编码RNA和短链非编码RNA,前者在基因簇以至整个染色体水平发挥顺式调节作用,甚至可以介导单条染色体的失活,后者主要是在转录后水平对基因的表达进行调控。,Linking genome to proteome,Classification of RNA,基因表达的重新编程,已完全分化的细胞,其基因组在特定条件下经历表观遗传修饰重建而为胚胎发育中的基因表达重新编程(reprogramming)并赋予发育全能性,为胚胎发育和分化发出正确的指令。胚胎发育中表观基因组重新编程的差误将会导致多种表观遗传缺陷性疾病。,诱导性多能干细胞 induced pluripotent stem cells,iPS,DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA均参与基因表达重新编程的过程中。真核细胞中存在着一个由RNA干扰、组蛋白结构修饰和DNA甲基化系统组成的一个表观遗传修饰网络,能动地调控着具有组织和细胞特异性的基因表达模式。机体的表观遗传模式的变化在整个发育过程中是高度有序的,也是严格受控的。,