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白血病概述,急性白血病慢粒,淋巴瘤,Leukemia,Abstract,是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病。克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段，在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织。正常组织受抑。,classification,按细胞的成熟程度和自然病程分 Acute leukemia chronic leukemia按受累细胞系列分 lymphoblastic leukemia(ALL,CLL,HCL,PLL)myeloid leukemia(AML,CML),Epidemiology,发病率 2.76/10万 ANLL1.62/10万 ALL0.69/10万,CML0.36/10万 CLL0.55/10万在恶性肿瘤死亡率中,男的占第6位,女的占第8位,在儿童及35岁以下成人中居第一位,急性:慢性=5.5:1 男:女=1.81:1 儿童中ALL,成人中ANLLCML随着年龄,发病率CLL多在50岁以后发病我国leukemia发病率低于欧美 CLL少见,欧美多见,占1/4,Causes,生物因素:病毒和免疫功能异常 HTLV-1 ATL 物理因素 Ionizing radiation:X-rays-rays,化学因素 苯及含有苯的有机溶剂 药物遗传因素 家族性白血病占7单卵孪生，一人患病，另一人发病率1/5，比双卵孪生高12倍 有染色体异常的病:如Down综合征,Fanconi 贫血,Bloom综合征,先天性丙球缺乏症其他血液病 骨髓增殖性疾病,MDS,PNH,淋巴瘤,MM等有可能发展为白血病,Acute leukemia,是一种造血干细胞的克隆性恶性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞（白血病细胞）大量增生并浸润各种器官组织，正常造血受抑。主要表现为肝脾淋巴结肿大，贫血和出血及并发感染,classification,Lymphoblastic(ALL)L1:small,monomorphic D12m L2:large,heterogeneous,nucleolated,D12m L3:Burkitt-cell type,basophilic,vacuolated,Myelioid(AML)M0:undifferentiated myeloblastic,MPO/SBB3%,CD13(+),CD33(+)M1:myeloblastic without maturationM2:myeloblastic with maturationM3:hypergranular promyelocyticM4:myelomonocytic with both granulocytic and monocytic differentiationM5:monoblastic(M5a),promonocytic-monocytic(M5b)M6:erythroleukaemiaM7:megakaryoblastic,Clinical presentation,正常细胞受抑表现 贫血：50%发热：50%，可出现各种感染；以消化道、呼吸道多见，各部位均可 发生。出血：皮肤、粘摸、内脏均可出 血，甚至DIC（M3易发）。颅内出血 为白血病常见死因,恶性白血病细胞浸润的表现 肝脾淋巴结肿大 骨关节 眼：粒细胞眼眶骨膜绿色瘤 口腔皮肤 口腔：M4 M5多见牙龈增生 皮肤：蓝灰色斑丘疹，皮肤粒细胞肉 瘤，皮肤隆起变硬，紫蓝色皮 肤结节,CNS-L：各期均可出现，缓解期多见。ALL多见，儿童尤甚。其次M4,M5,M2 原因：药物不能进入颅内 症状：头痛，呕吐，抽搐，昏迷,生殖系统：睾丸浸润，多为一侧无痛性肿大，但另一侧病理学上已有受累。多在缓解期出现。其他系统：肺，心，消化道CNS-L,生殖系统是白血病髓外复发的根源,Laboratorial test,血象：WBCHbBPC骨髓:增生程度 某一阶段细胞(原始和幼稚)NEC 分类30%出现“裂孔现象”只有原始(幼稚)细胞和少量成熟 细胞,中间细胞缺如,L1 L2,M1 Auer rod,Auer小体,ANLL易见,ALL(-),细胞化学,免疫学检查 髓系细胞标志:CD13 CD33 MPO 淋巴细胞标志:CD3 CD7(T)TdT(T,B)CD20,CD19,CD10(B),染色体和基因改变 M3：t（15；17）（q22；q21）PML-RAR融合基因 M2：t（8；21）（q22；q22）AML1-ETO融合基因 M40：inv（16，16）（p13；q22）t（16，16）（p13；q22）CBF-MYH11融合基因,-低危核型,-中危核型,-高危核型,正常核型t(9;11)(p22;q23),+8+11,+13,+21,-y,复杂核型-7,-5,7q-,5q-,t（9；22），t（6；9）Inv3，t（3；3）,有条件一定要做MICM分类 MMorphology IImmunology 90%可 以正确分型 CCytogenetics 80%有异常 M Molecular biology,血液生化改变 a:尿酸 b:尿溶菌酶活性：急粒正常，急单，急淋 c:DIC时有凝血机制异常 d:脑脊液：CNS-L时脑脊液蛋白糖可找到白血病细胞,Diagnosis and identification,DiagnosisClinical characteristics bleebing;infection;anemiaPeripheral bloodBone marrow the Diagnosis of AL is based on the presence of 30%blast cells,IdentificationMyeloidsplastic syndrome(MDS)InfectionMegaloblastic anemiathe recover phase of agranulocytosis,Therapeutics,一般治疗:高白细胞处理 防治感染 纠正贫血,控制出血 防治尿酸性肾病 维持营养,化疗概况1 化疗的策略 目 的:达到CR并延长生存期 CR标准:白血病的症状体征消失 男Hb100g/L 女/儿Hb90g/L N绝对值 1.5109/L PLT 100109/L 骨髓:原+早(幼)5%红系巨系正常,2.联合用药的条件:作用于不同阶段 有协同作用 副作用不重叠化疗期(7-10天)间歇2-3W 细胞增殖周期5天 正常造血恢复 G0增殖周期,3.细胞增殖周期:S DNA合成期 M 有丝分裂期 G1 DNA合成前期 G2 DNA合成后期 G1SG2MG0期细胞:暂时离开增殖周期仍然保持增殖的能力,刺激后进入G1期,4.初诊时:白血病细胞10101013平均1012CR时:白血病细胞108109 MRD 诱导缓解 巩固 强化 维持 12疗程 46疗程 34年,ALL的治疗 诱导缓解:VP/VLP/VDP/VDLP巩固强化:(6疗程)1,4原诱导缓接方案 2,5EA方案 3,6大剂量MTX维持治疗:治疗阶段:用诱导缓解方案/巩固强化方案 间 歇 期:巯嘌呤/MTX口服,ANLL的化疗诱导缓解:DA,HA方案 M3诱导分化:,维甲酸/亚砷酸巩固强化:原诱导缓解方案巩固23疗程 中剂量Ara-c强化,0.5-1g/m2.次 大剂量Ara-c强化,1-3g/m2.次 与原诱导缓解方案无交叉耐药 的新方案。早期强化,定期巩固,第一年:1次/月,第二年:1次/2-3月,毋需长期维持,M3：t（15，17）/PML-RAR 诱导分化剂:all-trans retinoic acid arsenic trioxide 维A酸综合征:3-30%,发热,呼吸窘迫,肺间 质浸润,心包积液,胸腔积液,肌 肉和骨骼疼痛,体重增加,肾衰 处理:停药,吸氧,利尿,激素 其他反应:头痛,骨痛,肝损,皮肤与口干燥等 诱导分化蒽环类化疗间歇期ATRA 每三月查PML-RAR三次连续阴性停止治疗,难治性白血病概念 常规AML诱导方案两疗程未CR 首次CR后6个月内复发 首次CR后6个月后复发,但用原方案失败 多次复发复发 是指CR后在身体的任何部位出现可检出的白血病细胞,多在两年内发生,髓内多见.ALL一旦复发预后极差,复发与难治性白血病的治疗 1.HD Ara-c联合化疗 2.新方案:FLAG,IDA+Ara-c,FLAG+IDA 3.CAG预激:G-CSF 300g/d14 阿克拉霉素20mg/d14 Ara-c 10-15mg/m2 Q12h 14 4.HSCT 5.免疫治疗:NST,DLI,Anti-CD33,Anti-D45,CNS-L的防治 预防:时间 CR1开始 药物 MTX 10mg DXM 5mg 用法 1次/W6W 治疗:药物 MTX 1015mg DXM 5mg 用法 2次/W至脑脊液正常改为MTX 510mg，DXM 5mg 每68周 一次至完全停止化疗时 MTX效果不佳时可用Ara-c 头颅照射很少用脑白质病，肿瘤，内分泌受损,睾丸白血病的治疗 放疗 两侧老年低增生性白血病 MDS转变来的，酌情减小剂量,造血干细胞移植(HSCT)BMT:Auto-BMT;allo-BMT PBSCT:Auto-PBSCT allo-PBSCT 脐血 条件:年龄小于50岁 CR1后,儿童标危组ALL在CR2 有HLA匹配的骨髓来源,Prognostic feature,自然病程3个月左右 年龄 初诊时WBC,PLT数 类型:ALLL2差,ANLLM3好 染色体:ALL:t(9;22)差 ANLL:超二倍体者差,21三体预后好 继发于放化疗第二肿瘤,MDS,有耐药者预后差,Chronic myelocytic leukemia,定义:是一种造血干细胞恶性急病，临床上表现为乏力，脾大，外周血中粒细胞显著增多并有不成熟性，骨髓粒系细胞极度增生，绝大多数Ph染色体阳性或者出现bcr/abl融合基因,临床表现,发病情况：中年多见 男多余女临床分期 chronic phase accelerated phase blastic phase/blastic crisis,chronic phase 1-4年，早期无明显自觉症状。乏力、低热、盗汗、消瘦，腹胀，脾大，胸骨压痛1.血象:WBC可见各阶段粒细胞，以中性中幼晚幼杆状核居多，原粒13%，10%，B，E2.骨髓:增生明显至极度活跃,原粒10%，B，E 红系受抑,巨核C正常或增加,晚期 3.NAP：降低或(-)4.Ph染色体,bcr/abl融合基因 5.其他:血尿酸,LDH,accelerated phase 脾进行性肿大;慢性期有效药失效；发热抗炎无效；贫血进行性加重;B20%;骨髓及血中原粒10%血小板进行性增加或下降，ph以外的染色体异常,blastic crisis 加速期表现继续存在。a.骨髓中原粒或原淋+幼林或原单+幼单 20%（骨髓或外周血）b.外周血中原粒+早幼粒30%c.骨髓中原粒+早幼粒50%d.有髓外原始细胞浸润,Diagnosis:根据临床血象、骨髓、遗传学/分子生物学检查不难诊断。Identification:其他原因引起的脾大:传染病，肝硬化，脾亢类白血病反应：感染，肿瘤骨髓纤维化,Diagnosis and identification,Therapeutics,高白的处理化疗:1.羟基脲(HU)2.白消安(BU)3.其它干扰素-(IFN-)伊马替尼(IM)Allo-SCTCML晚期治疗:化疗;伊马替尼;Allo-SCT,Prognostic feature,化疗后中位生存39-47个月5years:25-35%8years:8-17%Allo-SCTIMIFN-+Ara-cHU,Lymphoma,是免疫系统的恶性肿瘤，与淋巴组织在免疫应答反应中增殖分化产生的各种免疫细胞有关。可发生于全身各个部位。最易受累部位：淋巴结，扁桃体，脾，骨髓组织病理学上分：HD NHL,共同临床表现为：无痛性淋巴结肿大；发热、盗汗、瘙痒；组织器官浸润 发病情况：男性：1.39/10万,女性：0.84/10万;城市多余农村;男多余女;各年龄均可发病;国内HD 811%,国外25%;死亡率1.5/10万,在恶性肿瘤中居1113位;,病因和发病机制,迄今不清EB病毒与Burkitt淋巴瘤关系密 Burkitt淋巴瘤EB-Ab高,80%VS14%EB-Ab 高,Burkitt淋巴瘤 20%HD患者R-S细胞中可找到EB-Virus逆转录病毒 HTLV-成人T细胞淋巴瘤/白血病 HTLV-蕈样肉芽肿病,HCV 边缘区淋巴瘤幽门螺杆菌胃MALT淋巴瘤宿主的免疫功能 免疫缺陷的病人 淋巴瘤长期免疫抑制剂 恶性肿瘤1/3为淋巴瘤 干燥综合征 淋巴瘤,病理分类,HD:特点:在多形性炎症浸润背景上找到R-S细胞,伴有毛细血管增生和不同程度的纤维化1965年Rye会议分四类:淋巴细胞为主型 结节硬化型 混和细胞型 淋巴细胞消减型各型之间可以转化,仅结节硬化型较为固定,二NHL:1982年美国国立癌症研究所制定IWF 低度恶性 a 小淋巴细胞型 b 滤泡性小裂细胞型 c 滤泡性小裂细胞型与大细胞混合型,中度恶性 d 滤泡性大细胞型 e 弥漫性小裂细胞型 f 弥漫性小裂细胞型与大细胞混合型 g 弥漫性大裂细胞型高度恶性 h 免疫母细胞型 I 淋巴母细胞型 j 小无裂细胞型其 他 毛C型,皮肤TC型,组织C型,髓外浆C瘤,不能分型及其他,WHO(2001)分型 HD B细胞肿瘤 T细胞和NK细胞肿瘤,临床表现,一HD 多见于青年，儿童少见 无痛性颈部或锁骨上腋窝淋巴结肿大，易融合成块。可压迫周围的组织器官 发热（30-50%）皮肤瘙痒 酒后淋巴结疼痛 肝脾累及 易发带状疱疹516%,二 NHL 各年龄均可发病，男女，Age发病率 无痛性颈部或锁骨上淋巴结肿大 易侵犯纵膈压迫 发热消瘦盗汗（晚期/病变弥漫）全身瘙痒较少见 易远处播散 结外侵润 咽淋巴环1015%,实验室检查,一HD 血象：可有贫血，WBC轻度或明显 E（1/5）；骨髓累及/脾亢 全血细胞 骨髓：R-S细胞对诊断帮助较大,骨髓中 的淋巴瘤细胞为血行播散而来；穿刺阳性率3%，活检阳性率922%血LDH，AKP，Ca,二 NHL 血象：WBC正常，淋巴细胞/正常，骨髓：部分可找到瘤细胞,晚期可并 发ALL（20%）其他：Coombs Test（+），多克隆免疫球蛋白，染色体易位t（14，18）/t（8，14）bcl-2及T细胞受提基因重排,三.影像学检查四.病理学检查五.免疫学检查六.剖腹探查,诊断与鉴别诊断,诊断：临床+病理鉴别：以淋巴结肿大为主的须和淋巴结炎；淋巴结结核；肿瘤淋巴结转移鉴别 以发热为主的须和败血症；结缔组织疾病；恶组鉴别,临床分期和分组,Ann Arbor临床分期 主要用于HD,NHL也可以参用期:一个淋巴结区或单个节外器官期:横膈同侧二个及以上淋巴结区 或一个淋巴结区伴单个节外器 官组织局限性侵犯,期:横膈上下均有淋巴结病变/可伴脾累及(s),节外器官局限受累(E)/或(SE)期:一个或多个节外器官广泛受累(肝或骨髓即使局限受累亦属期)临床分组:A:无症状;B:有症状 包括 发热38三天以上无感染 盗汗 6月内体重减轻10%,治疗,以化疗为主,化放结合的综合治疗HD：A，A 放疗；B，B，联合化疗+局部放疗 化疗方案：MOPP 初治完全缓解率85%M 4mg/M2 d1，d8 O 2mg d1，d8 P 70mg/M2 d1-d14 P 40mg/M2 d1-d14 两疗程间歇一周,ABVD方案 A：25mg/M2 d1，d15 B：10mg/M2 d1，d15 V：6mg/M2 d1，d15 D：375mg/M2 d1，d15 每四周重复一次,NHL 惰性淋巴瘤(低度恶性)期放疗后存活10年 期中数生存也达10年 尽可能推迟化疗 有症状可给单药治疗 进展/并发症：COP/CHOP方案,侵袭性淋巴瘤(中高度恶性)化疗为主；NHL蔓延不是沿淋巴结 依次转移 不适放疗，故期也 化疗。化疗方案：CHOP B-CHOP m-BACOD ESHAP CVAD,EPOCH,CHOP方案 CTX 750 mg/M2 d1 Adri 50 mg/M2 d1 VCR 1.4mg/M2 d1 pred 100mg/M2 d1-d5(B-8-10 mg/d)21天为一周期 淋巴母细胞型,Burkitt淋巴瘤宜早期强烈化疗,生物治疗 1.单抗 2.IFN 对蕈样肉芽肿和滤泡性小裂细胞 有部分作用 3.抗幽门螺杆菌HSCT Auto-HSCT:18-25%复发的病例治愈手术,预后,与组织类型及临床分期密切相关HD:淋巴细胞为主型好,淋巴细胞消减型差。期5年生存率90%，期仅31.9%青中年,女性预后好,NHL:病理类型较为重要 早期有无节外或血源播散 有无症状 肿块10cm LDH500IU/L 节外病变在2处以上,IPI(international prognostic idex)Age60;期;结外病变1;生活不能自理;LDH各为一分 0-1 低危,2 低中危 3 高中危 4-5 高危,
