2023难治性痛风治疗的新进展.docx
2023难治性痛风治疗的新进展除传统降尿酸治疗方;劫卜，痛风患者迎来了其他治疗选择，包括尿酸酶药物、新型黄噤岭氧化酶抑制剂（XOD以及钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）,一种可同时治疗2型糖尿病和痛风药物。痛风患者的降尿酸目标为达到并持续血尿酸6mg/dl（0.36mmol/L）,合并痛风石5mg/dl（0.30mmolL）,这是促进单钠尿酸盐（MSU）晶体从关节、周围组织溶解的核心治疗策略。尽管现有的口服降尿酸药物治疗（ULT）已显示出很好的疗效，但对于无法耐受传统口服降尿酸药物（如别瞟醇、非布索坦和丙磺舒）或无法达到并维持血尿蜘氐于推荐目标的痛风患者而言，这类人群需要更有效、更安全的选择，而在今年，数篇值得关注的出版物介绍了在这类患者群体取得的进展。探索延长尿酸酶功效的新方法一种聚乙二醇化重组尿酸酶,可高效降低尿酸水平。目前,Pegloticase是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准的，一种用于治疗对其他治疗无反应慢性痛风患者的尿酸酶。然而，该药物每两周使用1次，已发现Pegloticase在单独给药时具有高度免疫原性，导致产生针对聚乙二醇部分（抗-PEG-ADS）或复合物的尿酸酶部分（抗尿酸酶-ADS）的药物抗体(ADAs1抗-PEG-ADA的产生与Pegloticase随时间推移的疗效减弱、输注反应发生率增加相关。MIRROR随机安慰剂对照试验（RCT）的最新研究结果表明，Pegloticase联合口服甲氨蝶岭（15mg周）可减少ADA的产生，增力口Pegloticase在12个月期间的应答率（60.0%vs30.8%;P<0.003）（该研究的应答定义为，在12个月的随访期间内80%时间内，患者血尿酸水平低于6mgdl）;联合治疗组较安慰剂组在前6个月内的输液反应发生率更低（4.2%vs30.6%需注意的是，尽管联合给药组的应答率显著增加，但在40%的，病情未受到控制的患者中，经过12个月的Pegloticase联合甲氨蝶岭治疗后,不再对该治疗方式出现应答。因ULT的治疗目标为对血尿酸水平进行长期或者至少数年地持续控制，该临床试验的结果表明，目前需要其他方法来进一步延长尿酸酶在难治性痛风患者人群中的疗效。SEL-212该药物在治疗难治性痛风方面表现出优势，由聚乙二醇化重组尿酸酶与含有雷帕霉素的纳米颗粒组合而成，以提高机体对药物免疫原性的耐受性，用法为每4周给药1次。在今年的临床11期开放标签COMPARE试验中,SEL-212在6个月内显示的疗效和耐受性与pegloticase相当5。在主要终点方面，与pegloticase组相比，SEL-212组中血尿酸水平<6mgdl（3个月和6个月的80%的时间内）的患者比例更高，但组间差异无统计学意义（53.0%vs46.0%,p=0.181）;SEL-212组发生输液反应更频繁(15.7%VS11.5%1SEL-212最突出的优点之一是它只需要每月输注1次,而pegloticase需要输注2次。在安全性方面，需注意的是，SEL-211组的受试者经历了更多的急性痛风关节炎发作(32.5%vs23.0%),这可能归因于SEL-212组的平均血尿酸水平下降幅度更大(6.8mgdl与4.8mgdl);SEL-212组有9.6%的受试者出现了雷帕霉素特异性口炎。从数值上看，接受SEL-212治疗的患者发生急性痛风关节炎和口腔炎的风险更高，但尚需长期研究以确认这一发现是否具有临床意义。综上所述，SEL-212仍有问题尚未被解决，我们需要为期更长的研究来评估使用SEL-212超过6个月的疗效以及与pegloticase联合MTX治疗的疗效及安全性对比。XOI类药物继续增添新品种Tigulixostat一种抑制尿酸生产的XOIz用于解决对别瞟醇和非布司他有禁忌症或不耐受的痛风患者在降尿酸治疗方面的未满足需求，已在II期双盲安慰剂对照随机对照试验CLUE中进行了评估。在该项研究中，158名受试者按照1:1:1:1随机分配到Tigulixostat的50mg、WOmg和200mg组以及安慰剂组，TigUliXoStat组的受试者在第12周达到了目标血尿酸5mg/dl的比例显著高于安慰剂组（此为该研究主要终点）其中,5Omg组、100mg组和200mg组的比例分别为47.1%、44.7%和62.2%,而安慰剂组为2.9%。临床数据表明，非布司他的使用与患者心血管疾病死亡率增加相关，但TigUIiXoStat尚未有类似发现。然而，CLUE试验的研究周期较短,并且排除已患心血管疾病的个体，因此目前无法评估TigUliXoStat对心血管的安全性。一项关于TigUliXoStat和别瞟岭醇药物比较的临床IH期RCT正在进行（试验名称：EURELIA2,登记号：NCT05586971）,试验周期为12个月，如果该试验的结果是阳性的，那么对于那些使用一线XOI药物无法达到血尿酸目标水平的痛风患者，TiguIiXoStat或许是一种可行的选择。SGLT2i应被视为一种补充疗法SGLT2i不管患者是否合并2型糖尿病,SGLT2i都可以降低患者的血清尿酸盐水平和急性痛风关节炎的发生风险。2023年发表的两项分别基于加拿大和英国数据库的回顾性人群研究表明，在合并2型糖尿病的痛风患者中，与DPP-4i组相比,SGLT2i组患者的痛风发作率较低。结果显示，SGLT2i似乎也可降低心肌梗死和中风的风险，该两种疾病正是痛风患者死亡的两个主要原因。值得注意的是,当SGLT2i与ULT（别瞟醇或非布司他同时使用时5GLT2i的降尿酸功效并没有被降低;产生负面影响。然而，SGLT2i降尿酸的能力较低，不能替代ULTo一项纳入43个RCT的meta分析显示，相比于安慰剂组，SGLT2抑制剂组血尿酸仅平均降低33.03molL0对于需预防痛风发作（例如在ULT的前6个月），但对秋水仙碱或非苗体抗炎药不耐受的个体而言，可以使用SGLT2i0结语总之，2023年见证了与痛风长期治疗选择相关的三个主要进展：通过加入免疫抑制剂或致耐受纳米颗粒以最大限度提高聚乙二醇化尿酸酶的疗效，新型抑制尿酸合成XOI药物的出现，以及重新定位抗糖尿病药物以降低血尿酸水平和痛风发作风险。我们欢迎这种痛风治疗领域的扩展，这能进一步确保我们能够为每一位痛风患者提供正确的ULTe要点总结：1 .甲氨蝶岭或雷帕霉素纳米颗粒的联合给药可抑制抗药物抗体的产生,以增强尿酸酶治疗的长期有效性。2 .与安慰剂相比,黄瞟岭氧化酶抑制剂Tigulixostat已证明具有很高的降尿酸功效和良好的安全性，但仍需与别瞟聆醇进行正面比较。3.SGLT-2i不但可用于作为治疗糖尿病，还具有降低血尿酸和痛风发作风险的作用，使患者双重获益。参考文献：IJatuworaprukKzLouthrenooW.Emergingtherapeuticoptionsforrefractorygout.NatRevRheumatol.2023Dec15.doi:10.1038s41584-023-01066-5.Epubaheadofprint.PMID:38102493.
