2024肝移植术后多重耐药菌感染特点及危险因素分析.docx

2024肝移植术后多重耐药菌感染特点及危险因素分析摘要目的探讨肝移植术后多重耐药菌感染的分布特征及相关危险因素，以指导临床识别高危患者，减少多重耐药菌感染的发生。方法收集南京医科大学第一附属医院2019年2月至2020年9月接受肝移植手术的187例患者临床资料，其中男性150例，女性37例，年龄(50.6±9.6)岁。采集多重耐药菌感染相关数据，并通过单因素分析和多因素logistic回归分析确定独立危险因素。结果187例肝移植患者中发生多重耐药菌感染39例，其中9例死亡与其直接相关。肺部感染最多见，占82.1%(3239);多重耐药鲍曼不动杆菌和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌是最常见菌株，分别占46.8%(3677)和41.7%(3277);术后呼吸机使用时间48h(OR=3.430,95%CI:1.124-10.467,P=0.030).重症监护室(ICU)住院时间7d(OR=9.013,95%CI:3.05426.594zP<0.001)是发生多重耐药菌感染的独立危险因素。结论肝移植患者术后早期拔除气管插管、尽量缩短ICU留置时间对于降低肝移植术后多重耐药菌感染风险非常重要。肝移植是目前国际上公认的治疗终末期肝病的最有效方法。近年来，随着移植外科技术日臻成熟，新型免疫抑制剂研究蓬勃发展，手术并发症和排斥反应不再是肝移植手术成功的主要阻碍，术后感染已一跃成为肝移植受者术后死亡的最主要原因1,2,3。现有研究证实，肝移植术后感染的发生率在所有实体器官移植中位居首位，达到30%70%,且半数以上的患者术后死亡与感染相关。感染可发生在肝移植术后的任意时期，以细菌感染最为多见4,5。KalPOe等6报道，肝移植术后未发生感染者，其术后1年生存率可达到90%;发生感染者，其术后1年生存率则降低为67%;若出现耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染，其术后1年生存率甚至不足30%o多重耐药菌(multi-drugresistantbacteria,MDRO)感染是导致肝移植术后患者不良预后的重要因素7。因此,对肝移植术后MDRO感染的分布特征和相关危险因素进行分析，从而指导临床识别高危患者、制定针对性的防控措施，对于减少MDRO感染的发生、提高移植肝存活率及受体长期生存质量具有重要意义。资料与方法1 .研究对象：回顾性分析2019年2月至2020年9月南京医科大学第一附属医院187例肝移植受者的临床资料其中男性150例女性37例拜龄(50.6±9.6)岁。这些患者包括肝细胞癌97例，肝门部胆管癌3例,肝内胆管细胞癌3例,肝良性疾病84例(各种原因所致肝衰竭59例,各种原因所致肝硬化22例，多囊肝3例)。纳入标准：(1)年龄18岁及以上;（2）无脏器联合移植；（3）术前无感染和细菌定植。排除标准：（1）病历资料不完善；（2）术前长期接受免疫抑制剂治疗;（3）术后24h内死亡。对于术后多次发生MDRO感染的患者，仅对其首次感染进行分析。所有供肝均来源于公民逝世后器官捐献，由中国人体器官分配与共享计算机系统分配完成。本研究通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（批号：2023-SR-236）2 .术后免疫抑制治疗方案：他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素三联方案预防术后排斥反应，并依据患者肝肾功能及血清药物浓度及时对免疫抑制剂剂量进行调整，他克莫司目标浓度810ngmlo3 .术后抗生素预防方案：首选三代头泡类抗菌药物（如头泡哌酮舒巴坦钠）预防感染，于术前1h用药，若手术时间超过3h则于术中追加给药1次，术后继续预防用药；定期行病原微生物培养，并根据药敏结果精准调整抗生素方案。4 .诊断标准和监测范围：依据国家卫生部于2001年发布的医院感染诊断标准，对常用的3类或3类以上抗生素（抗假单胞菌头抱菌素、抗假单胞菌碳青霉烯类、含B内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟瞳酮类、氨基糖苗类）同时呈现耐药，并且连续2次以上或2处以上检测为相同菌株阳性时，即可诊断为肝移植术后MDRO感染8。本研究纳入监测的MDRO为：多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistantacinetobacterbaumannii,MDR-AB)、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CarbaPenem-resistantenterobacteriaceae,CRE).产超广谱B-内酰胺酶肠杆菌科细菌、多重耐药铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantstaphylococcusaureus,MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VanComyCin-resistantenterococcizVRE)o5 .观察指标和分组：采用回顾性调查研究，依据术后有无MDRO感染，将患者分为MDRO感染组S=39)和非MDRO感染组(n=148)o采集两组患者术前情况,包括性别、年龄、病因、高血压、糖尿病、腹水、白细胞计数、中性粒细胞比例、血清白蛋白、总胆红素、肾功能、终末期肝病模型(modelforend-stageliverdisease,MELD)评分、Child-Pugh评分，术中情况包括是否存在供体来源性感染、手术时间、无肝期、供肝冷缺血时间、出血量、是否大量输血、是否留置腹腔引流管，术后情况包括术后呼吸机使用时间、重症监护室(intensivecareunit,ICU)入住时间、是否行连续性肾脏替代治疗(ContinUoUSrenalreplacementtherapyzCRRT)x是否腹腔内出血、是否二次手术、是否发生急性排斥反应、是否发生术后胆道或血管并发症、是否再次气管插管、深静脉置管(CentraIVenOUScatheter,CVC)留置时间、尿管留置时间等共30项临床资料，进行MDRO感染的相关危险因素分析。6统计学处理:采用SPSS26.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例(%)表示，组间比较采用Pearson's2检验。将单因素分析中差异具有统计学意义的指标纳入多因素二元logistic回归模型进行分析,确定肝移植术后MDRO感染的独立危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。结果1 .MDRO感染发生率和病原菌分布：本中心肝移植术后MDRO感染组共计39例(39/187,20.9%),非MDRO感染组148例(148/187,79.1%)0MDRo感染组死亡17例(17/39,43.6%),非MDRO感染组死亡12例(12/148,8.1%),两组患者病死率比较差异有统计学意义(P<0.001).感染部位方面，39例MDRO感染患者中，以肺部感染最为多见，占82.1%(3239),其次是腹腔感染33.3%(1339),血流感染23.1%(939),切口感染12.8%(539),胆道感染7.7%(339),尿路感染5.1%(239)其中15例(38.5%,15/39)患者发生多部位的MDRO感染。病原菌分布方面，革兰阴性MDRO感染率为87.2%(3439),革兰阳性MDRO感染率为7.7%(339),革兰阴性MDRO感染和革兰阳性MDRO混合感染率为5.1%(239)039例MDRO感染患者中共检测出病原菌77株，其中仅11例患者为混合病原菌感染，其余均为单一病原菌感染。革兰阴性MDRO感染中，以MDR-AB和CRE较常见,占比分别达到46.8%(3677)和41.6%(3277),革兰阳性MDRO感染中，以MRSA最常见,占比为6.5%(577)o2 .MDRO感染的单因素分析：单因素分析结果提示，病因、术前总胆红素水平、术前肾功能不全、MELD评分、Child-PUgh评分、术中输注红细胞8U、留置腹腔引流管、术后呼吸机使用时间48kICU住院时间7ctCRRL腹腔内出血、急性排斥反应、术后胆道或血管并发症、再次气管插管、CVC留置时间7d、尿管留置时间5d与肝移植术后发生MDRO感染有关(均P<0.05),见表1。»1接受肝移植患者术后发生MDRO感染的单因索分析BftMORO«®«(/t-39)MDRO(n-148)性别1.060.302男性29(74.4)121(81.8)10(25.6)27(18.2)由约1£50.19925019(48.7)99(60.1)<5020(51.3)59(39.9)WS50.019艮性贫口24(61.5)60(83U住用15(385)88(59.5)ams17电26(17.6)<0.010.956MM19(12.9)2540.111中厦木21(53期55(37.2)3560.059Kittt(><lQ9L.6,(XH4.65.50t3.190.770.44167515.9662.78S3.411.940.0S43白白2358117(43)81(54.7)1'0.215el三mon32(82.1)72(45.7)13.9$<0.001水菊功IB不会<(10.3)我14)7.8S0.005MCUM分220W(*2)24(160)15.88<0.0016kM*ugM分上1022(56.4)>4(23.0)1&4S<0.001供体刺性去*(10.3)7(4.7)1.700.192手柚阍28hm)2X15，)30.266圮用肥80mt10(2”)31(20.9)0.400.52S册6h知31(20.9)0«0.773术中出血t3I13(333)36(24.3)l300.2S5践HIBNU8U26(66.7)5S(37,2)IdX<OK)138(97.4)114(77.0)72M<0.001术后眸戏也使用B?画“82X59.0)1戋9习47.68<0.001IaJ入住时同Cd26(66月】9司6007<0.001CRRT16(41.0)2a2O<0.001鲤内出血10(25.6)*64)IZX<0.001二手术2(54)7(4.7)OOl0.918急性捧月圆&2(5.1)1(8)3.W0.049术后袒成血”开发R10(25.6)Im)10270.001向次气««12(30.8)10(6.8)1744<0.001CVCtf27d26(66.7)27(18.2)3S&<0.001尿1»时阍之5。29(74.4)4X28.4)27.71<0.0013：MDRo为伊热泻:MelD力冷未IW05/】Cu为0fi妒5RT为违?WllitK沿疗；CVC为保龄R曾.哀中Imit符海注附外.均为例(%)3 .MDRO感染的多因素分析：以是否发生术后MDRO感染作为因变量，将单因素分析中具有统计学意义的16个因素作为自变量，进行多因素logistic模型回归分析。结果提示，呼吸机使用时间48h、ICU住院时间7d是肝移植术后发生MDRO感染的独立危险因素(表2)。表2接受肝移植患者术后发生MDRO感染的多因素分析»/»吸95%0)机低1W间248(是/否)0.0303.430(1.12410,467)IOJ入<£«间之7d(A三)<0,0019.013(3.05426.594)注：MDRo为多匹耐药菌：ICU为重症监护室讨论肝移植是目前治疗终末期肝病的最佳选择。近年来肝移植患者术后外科并发症及排斥反应发生率呈下降趋势，但MDRO感染仍然是肝移植患者术后面临的严峻挑战，严重影响患者的预后，是导致患者术后早期死亡的主要原因9,10。本研究中，共计39例患者出现MDRO感染，其中17例患者死亡，且9例死亡与MDRO感染直接相关,远高于非MDRO组,成为该组受者死亡的首要因素。因此,MDRO感染的防控对于提高肝移植术治疗效果具有重要意义。MDRO感染包括革兰阴性菌感染和革兰阳性菌感染，其中以革兰阴性菌感染居多。革兰阳性菌中最常见的为MRSA和VRE。相关文献报道MRSA感染在实体器官移植受体中的发生率为1.3%22.7%11°在本组患者中，共检出MRSA菌株5株，占比为6.5%o菌株标本均来自痰液，与文献报道相似12。肝移植患者常见的多重耐药革兰阴性菌包括MDR-AB.CRE和产超广谱B-内酰胺酶肠杆菌13。文献显示，近年来实体器官移植受体MDR-AB感染的发生率呈现逐渐升高趋势，以腹腔感染和血流感染较为常见，且MDR-AB感染者的病死率可达到50%以上14。本组患者中，MDR-AB的检出率最高，占46.8%(3677),且在9例与感染直接相关的死亡患者中，MDR-AB感染者高达5例，菌株均来源于痰和血液。上述结果表明，加强MDR-AB的感控是降低肝移植术后MDRO感染病死率的关键，尤其要重视呼吸道管理，积极做好痰液引流口5。本组另外一个高发的革兰阴性菌是CRE,检出率达41.6%(3277),其中4例患者死亡与CRE感染直接相关,与文献所报道肝移植术后CRE感染的高病死率相符合16。肝移植术后MDRO感染的危险因素主要包括术前、术中及术后3个方面17,18,19。对于术前因素，单因素分析结果提示面因(P=0.019)、术前血清总胆红素水平(P<0.001)、术前肾功能不全(P=0.005)、MELD评分(P<0.001)Child-Pugh评分(P<0.001)为受体术后MDRO感染的危险因素，但经多因素logistic回归分析后，发现上述因素都不是MDRO感染的独立危险因素。对于术中及术后因素，单因素分析结果提示，术中输注红细胞8U(P<0.001)x留置腹腔引流管(P<0.001)术后呼吸机使用时间48h(P<0.001)xICU入住时间7d(P<0.001).CRRT(P<0.001)x腹腔内出血(P<O.OO1)再次气管插管(P<0.001)、急性排斥反应(P=0.049)、CVC留置时间7d(P<0.001)x尿管留置时间5d(P<0.001)x术后胆道或血管并发症(P=0.001)为术后MDRo感染的可能危险因素。经多因素logistic回归分析，术后呼吸机使用时间48h(OR=3.430,95%CI:1.12410.467,P=0.030)、ICU住院时间7d(OR=9.013,95%CI:3.05426.594,P<0.001)为术后MDRO感染发生的独立危险因素。文献证实，长期机械通气是肝移植术后患者发生革兰阴性MDRO感染的独立危险因素之一20。本研究结果显示，MDRO感染组患者术后气管插管48h的比例远远高于非MDRO感染组患者(59.0%比9.5%,P<0.001),且术后气管插管时间48h能使肝移植术后发生MDRO感染的风险增加3.430倍。这是由于经口气管插管本身是一项有创医疗操作，插管过程中容易损伤口腔和上呼吸道黏膜，抑制呛咳反射，打破机体黏膜免疫屏障，减弱气道自洁能力，此外部分气管插管患者会发生误吸或微误吸，导致呼吸机相关性肺炎的发生21,22。因此,气管插管时间延长会增加患者发生MDRO感染的风险。对于脱机困难的肝移植患者，可考虑尽早行气管切开以便于深部痰液的清理及送检，辅助控制感染。ICU是将危重症患者集中起来进行治疗和护理的特殊病房，属于相对性密闭空间，而术后早期ICU内病情监测往往需要频繁地侵入性操作，加上移植术后早期大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂的应用，患者容易发生MDRO感染23,24。大量研究证实，肝移植术后患者MDRO的感染率与术后ICU留置时间呈现明显正相关,即留置时间越长，感染发生率越高25。本研究结果显示，MDRO感染组患者术后ICU留置时间7d的比例高达66.7%,且术后ICU留置时间7d患者的MDRO感染风险会增加9倍。与国外文献报道结果类似26,27。综上所述，术后MDRO感染严重威胁肝移植患者预后，给临床治疗带来极大挑战。各移植中心都要在临床实践中不断摸索MDRO感染的危险因素，以便早期识别高危患者，制定有效防控措施，降低MDRO感染发生率，进而改善患者预后。结合本次回顾性研究，术后早期拔除气管插管、尽量缩短ICU留置时间可作为控制肝移植术后MDRO感染的重要参考。参考文献1HeldmanMR,NgoS,DorschnerPB,etal.Pre-andpost-transplantbacterialinfectionsinlivertransplantrecipientsJ.TransplInfectDis,2019,21(5):e13152.DOI:10.1111/tid.13152.2ShafiekhaniM,MirjaIiIiM,VazinA.Prevalence,riskfactorsandtreatmentofthemostcommongram-negativebacterialinfectionsinlivertransplantrecipients:areviewJ.InfectDrugResist,2019,12:3485-3495.DOI:10.2147IDR.S226217.吕少诚，王苑，潘冰，等.肝移植术后肺部感染的诊治及其危险因素5.中华肝胆外科杂志,2018,24(6):371-375.DOI:10.3760cma.j.issn.1007-8118.2018.06.004.4IdossaDW,SimonettoDA.InfectiouscomplicationsandmalignanciesarisingafterlivertransplantationJ.AnesthesiolClin,2017r35(3):381-393.DOI:10.1016j.anclin.2017.04.002.5KimSI.BacterialinfectionafterlivertransplantationJ.WorldJGastroenterol,2014,20(20):6211-6220.DOI:103748wjg.v20.i20.6211.6KaIpoeJS,SonnenbergE,FactorSH,etal.Mortalityassociatedwithcarbapenem-resistantKlebsiellapneumoniaeinfectionsinlivertransplantrecipientsJ.LiverTranspl,2012,18(4):468-474.DOI:10.1002lt.23374.7HandJ,PateIG.Multidrug-resistantorganismsinlivertransplant:mitigatingriskandmanaginginfectionsJ.LiverTranspL2016,22(8):1143-1153.DOI:10.1002lt.24486.网TuZ,XiangP,XuX,etal.DCDlivertransplantinfection:experiencefromasinglecentreinChinaJ.IntJClinPract,2016,70Suppl185:3-10.DOI:10.1111ijcp.12810.GUOW,ShengJ,GuY,etal.Analysisandforecastformultidrug-resistantAcinetobacterbaumanniiInfectionsamonglivertransplantrecipientsJ.TransplantProc,2014,46(5):1448-1452.DOI:10.1016/j.transproceed.2014.02.027.10KimYJ,KimSI,LeeYD,etal.Carbapenem-resistantacinetobacterbaumanniibacteremiainlivertransplantrecipientsJ.TransplantProcl2018,50(4):1132-1135.DOI:10.1016j.transproceed.2018.01.043.11PereiraMR,RanaMM,ASTIDCommunityofPractice.Methicillin-resistantStaphylococcusaureusinsolidorgantransplantation-GuidelinesfromtheAmericanSocietyofTransplantationInfectiousDiseasesCommunityofPracticeJ.ClinTransplant,2019,33(9):e13611.DOI:10.1111ctr.13611.12LiuT,ZhangYzWanQ.Methicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremiaamonglivertransplantrecipients:epidemiologyandassociatedriskfactorsformorbidityandmortalityJ.InfectDrugResist,2018,11:647-658.DOI:10.2147IDR.S161180.13PouchSM,PateIG,ASTInfectiousdiseasesCommunityofPractice.Multidrug-resistantGram-negativebacterialinfectionsinsolidorgantransplantrecipients-GuidelinesfromtheAmericanSocietyofTransplantationInfectiousDiseasesCommunityofPracticeJ.ClinTransplant,2019,33(9):e13594.DOI:10.1111ctr.13594.14NieK,RanR,TanW,etal.Riskfactorsofintra-abdominalbacterialinfectionafterlivertransplantationinpatientswithhepatocellularcarcinomaJ.ChinJCancerRes,2014,26(3):309-314.DOI:10.3978j.issn.1000-9604.2014.06.10.15陈佰义，何礼贤，胡必杰，等.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识J中华医学杂志,2012,92(2):76-85.DOI:10.3760cma.j.issn.0376-2491.2012.02.002.16BarchiesiF,MontaItiR,CasteIIiP,etal.Carbapenem-ResistantKlebs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