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2型糖尿病T2DM综合管理格局下的药物治疗策略2024近年来，随着大型循证研究结果的公布，糖尿病治疗理念迭代更新，重视糖尿病综合管理、降低心血管疾病发生和死亡风险已经成为糖尿病防治的重要方向。糖尿病治疗理念的变化必将推动糖尿病药物治疗策略的改变。面对传统降糖药物和层出不穷的新型降糖药物，制定怎样的治疗策略才能改善患者生活质量，减少各类并发症发生与发展呢？本文将对此进行深入探讨。2型糖尿病（T2DM）是一种进展性疾病，多重病理生理改变在T2DM的发生和发展中发挥重要作用UM,其中包括胰岛素分泌受损、B细胞功能下降、胰岛素抵抗及肠促胰素效应受损。随着T2DM病程的进展，对外源性血糖控制手段的依赖逐渐增大。高血糖的药物治疗旨在纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损【2】。为了更好地满足糖尿病患者的治疗需求，新型降糖药物不断涌现，这就使降糖方案的优化有了更多抓手。2023美国糖尿病协会（ADA）指南中提出以患者为中心的T2DM综合管理策略,覆盖更多维度，包括体重、血糖、心肾保护和心血管风险因素，组成四大管理目标。那么在T2DM综合管理格局下，如何为患者制定更合理的药物治疗策略呢？下面就让我们对降糖药物进行梳理，以更好地理解各类降糖药物的特点。常用口服降糖药物的分类.特点与临床应用口服降糖药物是糖尿病患者稳定血糖的措施之一。根据作用效果的不同，口服降糖药可分为主要以促进胰岛素分泌为主要作用的药物和通过其他机制降低血糖的药物，前者主要包括磺版类（SU）、格列奈类、二肽基肽酶IV抑制剂（DPP-4i）、PPAR激动剂，后者主要包括双服类、口塞嘤烷二酮类（TZD）、-糖苜酶抑制剂、桑枝总生物碱和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。由于糖尿病的发病机制十分复杂，糖尿病患者选择口服药物一定要个体化。评价一种降糖药物的优劣，需要全面衡量，不仅是关注降糖效果，还要重视安全性、耐受性、依从性以及是否具有多重代谢获益等。传统降糖药物双胭类、SU.格列奈类、TZD和Ct-糖甘酶抑制剂已在临床广泛运用。随着科学家对降糖药物作用机制及作用靶点更加深入的研究，新型口服降糖药物频出，接下来就重点介绍一下DPP-4i和SGLT2ioDPP-4i作为新型口服降糖药，目前在国内上市的有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。具体适用人群、降糖疗效、获益、不良反应和注意事项等【2,4详见表1oDPP-4i心血管结局研究未显示心血管获益【5-巩2023ADA指南中DPP-4i的降糖及减重效力均被推荐为中，对于以降低/维持血糖和体重为目标的T2DM人群，DPP-4i可作为联合用药之9表1.二肽基肽酶IV抑制剂代表药物西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀适用人群餐后高血糖的患者作用机制DPPYi通过抑制二肽基肽酶IV(DPP-4)而减少GLP7在体内的失活，使内源性GLPT水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌降糖疗效幽氐HbA1c0.4%-0.9%心血管影响研究中观察到沙格列汀治疗使心血管疾病高风睑的T2DM患者心力衰竭住院风险增加对CKD的影响中性对体室的影响中性低血糖风险单独使用DPP不增加发生低血糖的风险主要不良反应鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染注意事项在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应主意按照药物说明书来减少药物剂量；在有肝、肾功能不全的患者中使用利格列汀不需要调整剂量SGLT2i在我国上市的有达格列净、恩格列净、卡格列净、恒格列净和艾托格列净。具体适用人群、降糖疗效、获益、不良反应和注意事项等12,4详见表2oSGLT2i的心血管结局研究证实，SGLT2i可以降低T2DM患者的主要心血管不良事件(MACE)终点发生率、全因死亡率和心衰住院风险【I。一%。基于SGLT2i的循证积累,中国2型糖尿病防治指南(2020年版)推荐,对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或有高危因素、心衰(HF)、慢性肾脏疾病(CKD)的T2DM患者，无论糖化血红蛋白(HbAIC)是否达标,被证实具有心肾获益的SGLT2i可作为优选方案【2】。2023ADA指南推荐,对于合并ASCVD或高危因素、HF和(或)CKD的T2DM患者,SGLT2i可作为首选口服降糖药物。表2.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂代表药物， 适用人群2 作用机制I 降糖疗效，心血管影响?对CKD的影响2 对体重的影响2 低血糖风睑I主要不良反应I注意事项，达格列净、恩格列净、卡格列净、恒格列净、艾托格列净合并ASCVD、HF或CKD患者优先选择抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，阐氐肾糖阈，从而促进尿糖的排出SGLT2i单药治疗能阐KHbA1c0.5%M.2%有益有益降低体重单药治疗不增加低血糖风睑,与胰岛素或胰岛素促滂剂联用时则增加氐血糖风睑SGLT2i的常见不良反应为泌尿系统和生殖系统感染及与血容量不足相关的不良反应，罕见不良反应包括糖尿病酮症酸中毒（DKA）SGLT2i与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时应下调胰岛素或胰岛素促滂剂的剂,SGLT2i在轻、中度肝功能受损（Child-PUghA、B级）患者中使用无需调整剂量，在重度肝功能受损（Child-PhghC级）患者中不推荐使用.SGLT2i不可用于eGFR<30mlmin（1.73m2）'的患者.此外,用药过程中还应警惕急性肾损伤胰岛素用于T2DM治疗的常用方案、治疗路径与治疗地位胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。按作用特点，胰岛素（包括其类似物）分为餐时胰岛素（短效/超短效胰岛素）、基础胰岛素（中效/长效胰岛素）、预混胰岛素和双胰岛素类似物2420。这三种类型的胰岛素，餐时胰岛素控制餐后血糖无法覆盖全天血糖，基础胰岛素餐后血糖控制不佳，预混胰岛素中的短效胰岛素部分控制餐后血糖的作用还没有完全消失时，中效胰岛素作用起峰，二者叠加作用产生肩效应，较容易发生低血糖。德谷门冬双胰岛素为全球首个双胰岛素制剂，是由30%门冬胰岛素和70%德谷胰岛素组成的可溶性双胰岛素类似物制剂。双胰岛素制剂中两种胰岛素组分能独立发挥作用，保留各自的药代动力学特点（图1）。皮下注射后，门冬胰岛素可快速起效控制餐后高血糖，作为基础胰岛素成分的德谷胰岛素能更好地控制空腹血糖水平。与门冬胰岛素30相比，使用德谷门冬双胰岛素每日2次治疗，确证性低血糖和夜间确证性低血糖的估计发生率分别降低了43%和47%o该制剂使用前无需混匀,因此在治疗时更为灵活，在血糖控制的同时，有助于提高患者胰岛素治疗的依从性【2。，21ElHWi床使用的喊Si性双USJ索70/30是由30%门冬HSi案和70%0谷狼由JRtfUS的可溶性双HQ1Ct1MMFO爸D终双f»SS索时S京成分Tl冬l!索可快力”我控制后ZuI,作为核树瞅岛霰成分的桥着质不R蛇作好i检>B3M平*三30相比，怏用。谷3警双1»与点相日2次治疗，证性面MRH胸啼!性低血财估计发生率分BMHL了43WM7*9衿口头J5»SiJR在使用的无需泡匀,WtftftiafrIHE为国居.在血制»«仲Lft三)TilUBIW袁i<Jf7的依从性图1.德谷门冬双胰岛素胰岛素的发现开启了人类健康和糖尿病治疗的全新时代，历经百年，从动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物到双胰岛素制剂，以及正在进行临床试验的胰岛素周制剂，不断迭代优化。在临床工作中，只有详细了解每种胰岛素的作用机制、药代药动学特点(表3),才能正确选择和合理使用胰岛素，让患者血糖更快更好更稳地达标。表3.常用胰岛素及其作用特点常用廉岛索及其作用特,点/R*MlMHHftWWftMH(f)eJAlWl(W)10mh2*4hZ115mkn1*2h4Y雌效加品量卖4码IMm送案1A15minIAIsh4½Iimin1-2h4/中Sl人U*(NPH)2S-3hWh36长3更索(PZJ)WhSlOh20t31M5*M!粕*S*M»里.Wh>14h24HW2ftUi002*3h¾a30gB长E-J1h42U*M*U3006h,uM%ZM*(30R,W30)5hA12h14*24WJ5M三t(SR)05h27h24R1W*(««)05h2*3h1(h240RM*3010*20mh1-4h14-24LiCi5015M)XhTOmin1624KMR*2½mtetM>70mAn16*2415m»'70min1624双!小崇MEiMHU(r5XM三*7n)1(h15min12>2411础5»S索-预混帙岛案每日，持续应TQI小累每日1、以注射 一2-欲注射怆注中国2型糖尿病防治指南（2020年版）推荐胰岛素治疗路径详见图22o2022ADA/EASD共识中指出胰岛素是有效的降糖药物，当血糖未达标且胰岛素是个体的最佳选择时，不应延迟胰岛素的使用22】。然而伴随着更多疗效好、副反应小的降糖药物可及性的提升，以及越来越多的证据支持在特定（合并症、超重/肥胖）的T2DM患者中使用特定药物，胰岛素的起始可延迟至疾病的晚期阶段。新诊惭25如踩病患者HbA,c90%dPG2111mrnolL“破耐1岛索立陶Se。素每或持续皮下胰岛B1-WW日2-助旺时图2.T2DM患者的胰岛素治疗路径胰高糖素样肽1受体激动剂（GLPJRA）治疗T2DM的多重获益GLP-IRA作为一类新型降糖药物，具有降糖疗效显著、低血糖发生风险低、心肾保护等多种优势，现被广泛应用于T2DM的治疗。具体适用人群、降糖疗效、获益、不良反应和注意事项等【2,4详见表4。不同的GLP-IRA在我国获批的适应证不同（表4）,其中具有心血管适应证的有利拉鲁肽和司美格鲁肽（表5）。表4.胰高血糖素样肽1受体激动剂代表药物司美格肽、度拉糖肽、利拉肽、利司那就.艾第那肽等GLP-1RA适用于成人T2DM患者的血糖控制适用人群国内外指南推荐为治疗T2DM合并动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）患者的首选联合用药，甚至一线用药，可与除二肽基肽的4抑制剂（DPPYI）之外的多种蜂Ie药物联用GLP-IRA属于肠促胰素类药物，通过激活GLP-I受体以葡萄精浓度依赖的方式刺激胰岛素分滂和即制胰作用机制高糖素分滂，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄精掇取，抑制肝脏葡匐糖的生成而发挥降糖作用，并延缓胃排空，抑制食欲等除有效降低糖化血红蛋白（GLP-IRA可使HbAIC降幅达0.7%1.8%）外，还可改善多种心血管危险名田获益因素，具有减M,降压*改善血脂,减少新发大量白蛋白尿等作用，部分GLP-IRA被证实具有确切的心血管保护作用（利拉肽2、司美格鲁肽3）低血精风险较小丰典不南后而轻-中度的胃肠道反应，包括朦泻、恶心'腹胀、呕吐等这些不良反应多见于治疗初期，随着使用时间延王要不艮反应长，不良反应逐渐减轻旺窗市糖尿病酮症酸中毒，甲状腺髓样播病史或家族史，多发性内分滂腺病病2型患者，确诊或疑似腴腺炎，计划孚以怀孕的孕龄期女性，妊娠及哺乳期女性，伴有消耗性疾病（如结核、肿痛等）者禁用表5.在中国获批的GLPJRA的适应证>sfiuiasM单妁WA-5CMg*W553索CVHJftiiE囱休基药司英格W-明强瞅洛翻瞅三88tt?-利拉肽一，/一，利司那肽艾妾睥-贝勾阳肽一，一一一，-GLP-1RA可以作用于多靶点起效，能够涵盖多重糖尿病发病机制，对糖尿病的综合管控具有非常实际的临床意义。GLP-1受体广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌等123-25。GLP-I可以减少胰高血糖素分泌并增加胰岛素分泌，提高胰岛素敏感性，减慢胃排空，增加饱腹感，降低游离脂肪酸浓度，减轻体重等126】。一项系统性回顾，对当前临床使用中的GLP-1RA相关信息进行了总结。有效性方面（降低HbAIC）,司美格鲁肽优于其他GLP-IRA27。但是，临床医生追求的理想降糖目标是血糖达标的同时减少低血糖和体重增加，这被称为''优质达标对两项3期临床研究的事后分析显示，相比格列美版或甘精胰岛素，中国T2DM患者应用度拉糖肽1.5/0.75mg优质达标率明显更高，分另!J为39.5%和30.1%128。SUSTAINCHINA研究显示，经过30周治疗，应用司美格鲁肽1/0.5mg治疗优质达标率令人满意，分别高达75.5%和61.1%,显著优于西格列汀2叫研究得出的不同结果，与入组人群的差异有关，随着人类对糖尿病疾病的不断认识，临床治疗的需求不断演变。血糖优质达标的同时，强调心血管结局导向，降糖与护心齐头并进已经成为新的糖尿病管理理念。目前，利拉鲁肽是具有心血管适应证的GLP1-RA日制剂，司美格鲁肽是具有心血管适应证的GLP-IRA周制剂【3。】，即用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的MACE风险。适应证的获批无疑是源于坚实的循证医学证据支持。LEADER研究显示，利拉鲁肽可显著降低MACE13%,显著降低心血管死亡风险22%,显著降低全因死亡风险15%3H全球多中心大型临床研究SUSTAIN系列研究证实了司美格鲁肽优异的降糖疗效、安全性和心血管代谢获益。其中SUSTAIN6研究结果显示，在标准治疗基础上，相比安慰剂，司美格鲁肽显著降低MACE发生风险达26%,显著降低非致死性卒中风险达39%132oREWIND研究显示GLP1-RA家族另一成员度拉糖肽可使糖尿病患者的MACE风险降低12%【33（表6）。表6.GLPJRA在肝、肾功能不全患者中的应用膏切能不全（Ila湘炜，Cct）肝功8坏全Jw(60mUmln)中度(30-59mUmln)鳏(<30mUmin)法中度(ChIId-PughA,飒甄(CNId-PughC级)司颗曾肽(<15mUm时使用（ItS肝损害者，响度拉地肽(<15mL/min时禁用)洛朗m题X初枷艾塞SMMia球期(3O-5OmLmin)X砌枷和立瞰(<15mLni时黎用)X利司司瞅X艾宴另瞅X柳贝月隆肽翻百神证据显示，采用不同作用机制的降糖药物早期联合治疗，可以显著降低T2DM患者的HbAIC水平，提高血糖达标率，并获得更持久的血糖控制34。新型降糖药物德谷胰岛素利拉鲁肽注射液将基础胰岛素类似物（德谷胰岛素）与GLP-1RA（利拉鲁肽）两种药物联合，增强降糖效果，提高HbAIC达标率，减少胰岛素治疗带来的低血糖和体重增加风险，有助于提高糖尿病综合管理。由于不同研究入组人群不同，得到的结果也有差异。具体适用人群、获益、不良反应和注意事项等135详见表7。表7.基础胰岛素与GLP-1的联合制剂德谷族岛索利拉肽注射液 生活方式干网口服降糖药联合治疗3个月精化血红蛋白不达标渚 基础胰岛素联合或不联合口服降糖药治疗3个月糖化血红蛋臼不达标者活田Afa胰高糖素样肽1受体激动剂联合或不联合口服降糖药治疗3个月糖化血红蜜白不达标者5人肝.基础胰岛素联合胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗或每日多次腴岛素注射治疗目胰郢功能尚好.希望减少注射次散者 采用短期胰密素强化治疗纠正严重高血的状态的部分患者昨出加到双组分作用于双受体（胰S5素受体和GLP-I受体）发挥协同作用常谷胰岛素作用于肝脏、脂肪和骨能肌等，作用机制有效控制空腹血糖，利拉肽作用于胰腺、大脑、用肠道、肝脏和骨骼肌等，降低FPG和餐后血f有效降低HbAICI.3%20%;基础胰岛素治疗血梗控制不佳的患者，转换为留谷胰岛索利拉鲁肽较基树峡多B获益岛素或基础餐时腴鸟素方案可改善收缩压、高密度脂强臼胆固筋和低密度脂强白胆固筋等心血管危险因素，同时降低体IB低血糖风险低血糖发生风险总体低于胰岛素治疗，与胰岛素促沙剂联用时，应注意低血糖，可考虑减少促奶剂的剂量主要不良反应常见不良反应是低血糖和胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻和便秘等）二n而可用于轻、中度和里度阳功能不全（内生肌鼾清除率2l5mlmin）的患者和轻、中度肝功能不全'士惠孚呗（ChiId-PUgh分级A、B级）的患者，上述患者应加强血嫡监测，并进行个体化剂量调整随着临床研究、循证证据的不断涌现，T2DM治疗的理念不断完善。2022ADA/EASD共识指出为了达到并维持降糖和减重目标，建议使用超强效至强效、具有降糖减重双重疗效的降糖药物【22（图3）。众多降糖药物中GLP-1RA兼顾强效降糖与减重，可以满足临床治疗的需求所在，提升糖尿病综合管理达标率，临床应用未来可期。血槽管理：选择可达标的有效礴礴方案：二甲双肺或联合用药，以喷得并保持良好09渤扭果虑避免高风险患者低Ii噬风险通常侬得超强效降蝴司美格自肽，胰岛素联合口服用W联合注射用药（GLP-1RA/胰岛素）GLP-1RA（除上述以外），二甲双即I,SGLT2,硼滕，粥中效瞪糖药：达到并堆持减重目标超强效减药”：司美格告肽 飒减至药：t碘鲁肽 中效减歪药：GLP-1 RA （除上述外），SGLT2i 中性：DPP4 二甲双航DPP-4诩膨电达标的因素：考虑DSMES以增强忍者的达标信心/考虑技术旎力（M诊断性CGM）以由治疗缺OX安排恰当的治疗方案帜SlJ用碱弼的fi9SD0H图3.获得并保持降糖和减重目标总结高血糖的药物治疗旨在纠正胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。近年来，伴随药物可及性的提升，T2DM的治疗有了更多的临床抓手，治疗目标也开始聚焦除降糖外的更多维度。随着T2DM病程的进展，对外源性的血糖控制手段的依赖逐渐增大。二甲双服仍为T2DM患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药，磺版类药物、格列奈类药物、-糖苜酶抑制剂、TZD、DPP-4i.SGLT2ixGLP-IRA和胰岛素是主要联合用药。越来越多的证据证实GLP-IRA可在降糖、减重的同时实现心血管获益，已经广泛地应用于临床，在中外指南中的治疗地位也逐步提升。新型降糖药物-基础胰岛素与GLP-1RA的联合制剂也已问世，进一步优化T2DM患者的治疗结局值得期待。