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2024青少年和青年肿瘤患者的化疗：远期副作用的管理癌症是西方国家青少年和青年中与疾病相关死亡的主要原因1，2。在英国，癌症分别占青少年和青年中男性和女性死亡人数的9%和15%,并且从20世纪90年代中期以来癌症发病率上升了19%从2011年至2013年平均每年新增2300例癌症患者。在日本，从2000年至2006年，因癌症死亡的人数达到近7000人3。青少年和青年癌症幸存者生存期可达数十年，但是可能会出现与治疗相关的远期效应。本文提供了多方面与抗肿瘤化疗相关及可能影响生存质量的远期效应的相关信息（见信息图表和补充表A）o放射治疗相关的不良反应在别的地方有总结，这篇文章就不予讨论了。青少年和青年的定义青少年和青年的年龄范围没有国际公认的标准。在英国，青少年和青年的年龄范围为1524岁，而美国国家癌症研究所将青少年和青年的年龄定义为1539岁。在这篇文章中，我们将使用英国1524岁的定义。来源和选择标准本文是一项基于循证医学的、以青少年和青年化疗远期效应为主题的综述。我们的综述包含所有年龄范围定义为青少年和青年的相关研究。我们以"teenageandyoungadultcancerxadolescentandyoungadultcancersTYAsAYA、lateeffects,chemotherapy.SUrViVOrShiP”等为主题词搜索PUbMed和Cochrane数据库在1990年至2016年间的所有观察性研究、随机试验、荟萃分析和系统性综述。青少年和青年中癌症的类型和预后表1列出了青少年和青年中最常见的癌症类型。在该年龄组中最常见的癌症是淋巴瘤、上皮癌（例如乳腺、肠、宫颈和甲状腺）和生殖细胞肿瘤。青少年和青年中这些癌症的生存率通常都比较高，5年生存率约为85%5。霍奇金淋巴瘤和生殖细胞肿瘤的5年生存率超过90%,但肉瘤的预后较差，如骨肉瘤的5年生存率只有60%6。表1按年龄组列出的发病率排名前八位的癌症类型（来自英国癌症研究所的数据）Jll(0-14J)(1555新审例/年)。少年和胃年（1524岁）（2014新病例/年）癌症类型占总畋的百分比气癌症类型占总数的百分比%1白曲病30.1淋巴病21.02H.其他中枢神经系跣和闻内肿病26.5上皮癌19.53淋巴H10.7生脑如胞肿痛15.44软组织肉痛6.3陋、其他中枢神经系貌和国内肿福13.75交感神经系蜕肿甯5.3怒住黑色素痛11.26肾肿相5.3白曲病8.87僧肉相4.2件肿相5.18上皮癌和息性焦色素甯3.5软组织肉相4.0化疗在这些癌症的治疗中扮演着重要角色，同时也导致青少年和青年癌症患者暴露于各种具有不同远期毒性的化疗药物。一篇综合性的文献综述指出,发生于青少年和青年身上的远期效应不同于小孩和成年人，特别是在心脏毒性、继发恶性病变、肺部并发症和社会心理问题方面7O其原因尚未完全明确，但部分归因于较年轻的患者通常接受更强化的化疗方案和拥有更长的生存期，因此有更多的时间出现远期效应。关于青少年和青年癌症的治疗尚存在几个无法解答的问题，其中一些在框图1中有提及。框图1关于青少年和青年癌症治疗尚未解答的问题女孩和年轻女性的最佳生育保护措施是什么？患有癌症的青少年和青年是否应该使用与儿童或成年癌症患者相同的化疗方案治疗？如何通过靶向药物的广泛使用改善化疗在青少年和青年中引起的远期效应？一名患者的视点我14岁的时候被诊断为IV期霍奇金淋巴瘤，并接受了6个疗程的化疗和2周的放疗。6个月的缓解期后癌症复发,我接受了IEP和ABVD方案交替化疗，接着是高剂量BEAM方案化疗和干细胞移植治疗。在我的治疗过程中，我错过了近两年接受教育的时间，导致我不能获得普通中等教育证书。我发现想融入普通人群周围生活非常困难，因为我有社会焦虑和抑郁症，目前我正在接受药物治疗和认知行为疗法。我缺乏自信心，没有勇气去克服挫折，我觉得我是家人和朋友们的负担。这也说明了在治疗肿瘤的同时去处理心理方面的副作用，可能比在治疗之后再去处理更加有利。我时刻在与疲劳作斗争，这一切让我很难投入工作，即使是兼职的工作,同时我也很难专注于我的高中课程。我一直在努力试图解决未来不能生育的问题，但在癌症基金会的服务范围内，对于生育功能保护尚没有足够的关注度，尤其是像我这种过于年轻的癌症幸存者缺少相应的生育功能保护措施。还有骨质疏松症，也给我带来很多困难。但总体而言，青少年癌症基金会确实给予了我很多支持和帮助，努力让我再次成为一个正常人，而不是一个患者。LilyAndersonTYA癌症幸存者化疗的远期效应是什么？心血管疾病化疗与延迟发生的心血管并发症相关，其中包括冠状动脉疾病，心力衰竭和高血压8O一项来自丹麦超过43000名青少年和青年癌症幸存者的队列研究发现，每年10万癌症幸存者中因心血管疾病而住院的患者比对照组普通人群多出400多例外一项类似的美国研究发现，癌症幸存者心血管疾病的发生风险较普通人群增加了2倍叫这些联系已在某些特定的癌症类型中被证实，例如霍奇金淋巴瘤和睾丸癌11/2,而这些癌症的治疗方案通常含有意环类药物和粕类药物。患者如何参与本文创作我们在当地的青少年和青年（TYA）癌症幸存者创建的一个脸书群上询问是否有任何TYAs有兴趣分享他们的意见和帮助撰写稿件。一个回复者写了一个患者的故事，同时另一个回复者提供了关于如何聚焦文章主题（特别是关注生存的社会心理方面）的详细建议，并对文章的终稿进行了审阅和给出意见。这些评论特别强调，文章中的信息图表列出的远期效应不包括所有可能出现的副作用，以及治疗期间或治疗后同伴的死亡对癌症幸存者心理效应的影响特别重要。理论付诸于实践您是否曾为青少年和青年（TYA）癌症幸存者提供过心血管疾病和癌症方面的预防建议，以帮助他们减少远期效应，如心血管疾病和第二种癌症？您是否知道如何为将接受细胞毒性化疗的TYAs联系当地的生育保护咨询服务？进行中的研究（一小部分针对澳大利亚.英国和美国试验计划中青少年的正在进行的试验）一项研究探索基因是如何影响接受异环磷酰胺治疗的儿童或年轻人的肾损伤风险（PK200702）一项提升青少年和青年癌症患者对压力管理干预的弹性（PRISM）的随机对照研究研究PRISM干预措施有效性的研究，旨在提高自我认知的恢复能力，从而最大限度地减少患者的痛苦RITHM,青少年癌症幸存者心脏生物标志物的共振成像试验研究旨在通过核磁共振成像确定无症状的心血管疾病患者青少年和青壮年癌症幸存者的移动健康健身计划（TLCFIT）音乐疗法的发展有助于改善接受治疗中的高风险癌症青少年患者和他们的父母的沟通交流，改善情绪抑郁和有助于病情恢复青少年和青年霍奇金淋巴瘤患者的疲劳风险淋巴瘤（CALy）试验后的护理淋巴瘤护理为主导的生存护理模型的口期随机对照试验青少年和青年心血管并发症的发病风险，因部分患者接受过纵隔放射治疗而变得更加难以估计。一项关于霍奇金淋巴瘤幸存者的研究显示，没有接受纵隔放疗的非慈环类化疗组，霍奇金淋巴瘤在确诊25年后充血性心力衰竭的发生率为0.4%,接受纵隔放疗的非慈环类化疗组为7.5%,接受纵隔放疗的意环类化疗组为10.7%omiMit.Man(Hm>IBltIiaiHmuISut4IaMiMiMaIR三X<I1B4e9iHM*11ftSBHM9»w-6wuw-tteatt.TYA-war，reaagU.WMiC9O*<tin1»»*<*c«AtMwI-«4tW4*ar«Mv.rwZ4t<MtFwm*ar*MM*vmUWlI,、.fXMUJU,a*-YfV¼*MlMk>*MWCNMk.HCMrlVM*OMf4f<t>M*VMAKaVWWl»>>a>>WNRUItIEjSbflHQ3HBXHB三t¾H三dE三三HlZjBLJF».,kb.4auatJul.enx*)anaan:.*e心血管并发症的发现和治疗无论采取怎样的治疗方式，我们都要建议所有青少年和青年癌症幸存者采取健康的生活方式，以降低心血管疾病的风险。这些建议列在信息图表中，并附有潜在的症状和监测建议，这一切都基于共识和指南。然而预防手段的有效性尚不存在可靠的证据。任何接受过化疗的患者如果出现胸痛症状，无论其年龄大小，均应考虑冠状动脉疾病。虽然目前化疗后关于心脏功能的筛查还没有标准化的指南，但我们仍应将其告知高风险患者，例如使用慈环类药物化疗或接受过纵隔放射治疗的患者。心脏收缩功能可以通过超声心动图或多门控采集扫描（信息图表）来评估4O具有上述任何一项危险因素的怀孕女性在妊娠中期都应该进行超声心动图检查。关于左心室功能不全的治疗，有证据显示血管紧张素转换酶抑制剂和受体阻滞剂是最佳的选择13,14。一项近期涉及2625例患者的单中心前瞻性研究表明，意环类药物导致的心力衰竭的早发现和早治疗有助于心脏功能的显著恢复15o生育能力生育能力的丧失会让癌症幸存者感到十分痛苦g17。化疗导致的不孕主要是由于剂量依赖性产生的，性腺毒性,环磷酰胺和甲基茉脱等烷化剂常常被认为与其有关18O例如治疗霍奇金淋巴瘤的MOPP方案（氮芥，长春新碱,丙卡巴脱，泼尼松）包含烷化剂，结果导致20%的妇女闭经19。关于儿童癌症幸存者的研究发现，与对照组的健康同龄人相比，长期存活者妊娠的相对风险为0.81。其中青少年和青年占研究队列总人数的20%2o化疗后生育的风险通常随着治疗年龄的增加而增加2L22。一项关于霍奇金淋巴瘤女性的研究显示在治疗后的5年内发生过早绝经的累积风险，22-28岁组的患者高于14-21岁组（27.2%比5.6%）汽其他因素，如性腺接受同步放射治疗23,也能增加过早绝经的风险。在线风险计算器（见www.fertilehope.org/tool-bar/risk-calculator.cfm）可用于估计个体的风险。这些计算器把性别、癌症类型和治疗纳为评估因素，可同时供患者和保健专业人员使用。虽然治疗计划可能会更改，以及少数养生方案并没有致不孕的毒性，但是在采取一项治疗计划时要提前考虑生育功能保护，因此宜尽早为接受任何化疗方案的青少年和青年患者提供生育功能保护的咨询服务2425。生育功能保护的措施列于表2o«2女性患者生育功能保护措施的比较生胃功保护mi近假成功（0果为活产力比率）%优点Il点女性愚者H/冷季保存44.1(凉&胞IM)47.4%密解胚Mam)26技术关成熟可观的成功事成功军来自衽生Ir豌力的恋雷（s者的成功率可爱星高） 卵母IS袍a立和成弗需要46W延迟可能不退合It要累急化疗的漫制性Ia 雷要勇性仰伯政于簿看 卵激泰剜米不遇合”总索受。的性的女性刘H福忠者27成熟卵母除能冷冻保存5%12%不IMMe子供体在斯«研究中.每个成熟弗田姬电的不彳率为4；%12%未豪的成功率BJWt城8目前成功率衽于®MMe用延迟可能不逼合渡濯性恁累刺激可唯不适合孔期修蛆期冷海保存肛樽镇入不详化。时阍无超IB可合涛用于卵毋继Hiii8不恰当的息的25试验给验可能等发悲性IMI男性患者子冷参保存49%痕总畲使用冷凉IMl于29（在"H术出后成功率可能更高）可«）技术完的方法”在IvHQlcSI技术atJ.未累使MG子吩成功率更"和先IR存在无症的量畲不可行显n孚木提取丸的n子后卵胞质内或42%(4>WR>31先H存在无Wl症患者的选择证今为止证据需喂阴匍患者不可行显,手术油电用的箱子后弁副R内依子显Itj主射39%（来自非r最者网”性无子症的学中心研究）32光杭存在无Ml级患畲的选播期闹患者不可行丸蛆蛔或NUR千IS第冷季保存,体外配子成熟,Axe?不律lli!IRl者未来的选用33试怆阶坦男性IO女慢同者使用GnRH不详春琴分析显示具可CMlJeH的怀¥,特别是在乳府息台中34S女性名畲中仍伤没有明的共识应用于男性患者的证蹙。眼NF：体外交Wl；10但质内1子穗入；mioTESE;显微外H"子提取；MESA:显意外X用子输吸；GnRH：促性翥俄对放弟素第二种恶性肿瘤所有新发的原发性癌症有17%19%发生在癌症幸存者中35。虽然青少年和青年发生第二种恶，的中瘤的风险较年老的幸存者大，但原因尚不清楚，可能是因为他们接受更加密集的药物治疗方案，或者是与年轻患者通常具有癌症遗传倾向有关。来自包括超过200万癌症幸存者的详细资料的监测系统、流行病学和最终结果（SEER）数据库的数据显示，第二种恶性肿瘤发病的相对风险随着原发性癌症确诊年龄的增加而降低。例如，对于017岁、1829岁和5059岁的3个年龄组，第二种恶性肿瘤发病的相对风险分别为6.13、2.92和1.27。绝对风险因原发性和第二种恶性肿瘤的类型而异，这结果主要是因为大多数癌症的发病率随年龄增长而升高36。针对具体化疗方案的第二种恶性肿瘤的发病风险实现量化是很困难的，因为青少年和青年癌症幸存者还受遗传或环境因素影响37o此外，许多方案包含放射治疗，其本身也是致癌的38。然而，数种化疗药物已有证据显示与实体瘤发病风险有一定的联系37。烷化剂、拓扑异构酶11抑制剂和抗代谢药已被证实能导致治疗相关性急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征39。目前存在的用于筛选第二种恶性肿瘤的唯一指南只适用于接受过胸部放疗的女性患乳腺癌风险的评估。这主要用于从治疗后8年或25岁（以较晚者为准）开始，每年进行乳房X线和磁共振成像（MRl）检查的霍奇金淋巴瘤女性幸存者4O对于其他癌症患者，尽可能提供通过调整生活方式能减少癌症发病风险的建议和帮助，包括戒烟、戒酒、日晒、饮食和运动。推荐青少年和青年遵循适用于普通人群的癌症筛查指南。对于具有癌症遗传易感性的患者可能需要进行更密集的筛查。神经认知功能的毒性化疗后的神经认知功能改变可以影响生存40O抗代谢药物和意环类抗生素已被证实有神经认知功能毒性。虽然这种联系目前只在儿童癌症患者中被确证41,但已有大量的证据显示在青少年和青年癌症患者中也有相似的效果。一项超过2500名1121岁癌症患者的回顾性研究中发现，癌症幸存者的情绪调节能力、记忆功能和工作效率方面存在明显缺陷。因此这些人可能需要接受额外的心理和社会支持（见信息图表）。疲劳癌症相关的疲劳被定义为身体、情绪和（或）认知疲劳导致的一种痛苦、持久、主观的感觉，这种疲劳与癌症或癌症的治疗相关，但与近期的活动强度不成比例，并且能干扰日常活动能力42。一篇近期发表的系统性综述指出，疲劳是年轻癌症患者存在的一个严重问题，需要尽快开展相关研究以确定有效的治疗策略43。癌症相关的疲劳对17%29%癌症幸存者的生活质量和日常工作产生巨大影响44O因此我们应该去探索可逆的原因（见信息图表）。短时间的锻炼可能更适合这些患者，并且有规律的运动日常，例如中等程度的步彳亍计划，已被证明有助于改善疲劳和减少焦虑。社会心理效应很难分辨清哪些社会心理效应是治疗直接引起的副作用，而不是在癌症诊疗过程中受多种因素影响后的生理和心理的后遗症。一项近期发表的关于这方面的系统性综述。根据社会需求将青少年和青年分为3组45。该综述的结果发现，1517岁组主要忙于应对青春期的生理变化和形成社会认同感46,而1825岁组则经常处于在远离童年时期的家、获取高等教育和建立起独立于童年的社会关系的过程中。社会效应一项关于美国青少年和青年癌症幸存者的多中心观察性队列研究发现,虽然超过72%的患病前参加全职工作或接受教育的患者在癌症诊断后的1535个月能够回到原来的工作或学习，但是一半以上的患者反映了在工作或学习上存在很多困难，包括遗忘、坚持和注意集中的问题47。在同一研究中，498名受访者中有60%以上受到癌症对经济状况造成的负面影响48o因为工作中断和（或）难以获得人寿保险和抵押贷款，财务问题变得更加困难。癌症幸存者与同伴和情感伴侣维持或形成亲密的关系也是一个难题。在AYAHOPE的研究中，61%的患者报告癌症给身体形象带来了负面影响48。这可能与某些特定的治疗副作用有关，如脱发46。任何与治疗相关的认知问题也可能妨碍社会技能的获取和导致进一步的自尊问题。心理效应青少年和青年癌症幸存者的心理问题包括心理压力、焦虑和抑郁，这可能与人生目标、人际关系和自我形象的破坏以及对疾病复发的恐惧有关49。在一项近期澳大利亚的横断面研究中，1525岁的癌症幸存者中，有48%符合创伤后应激障碍（PTSD）的诊断标准5。，其中危险因素包括女性性别、社会支持缺失，以及自我形象和身份的问题。42%癌症幸存者的父母也符合创伤后应激障碍的诊断标准，这结果提示基于家庭的心理评估和干预是十分有必要的。一项在加拿大注册的基础研究发现，同健康人群相比，青少年和青年癌症幸存者服用抗抑郁药的可能性更大51。在青少年和青年癌症幸存者中也观察到了社会隔离的存在，他们更希望与其他具有类似经历的青少年和青年建立联系52。然而，如果同伴癌症复发或死亡，这将对他们产生负面心理效应。我们如何处理好社会心理效应？美国国家综合癌症网络的指南建议，青少年和青年应该从小就开始参与决策，接受与年龄相符的信息，说出他们对信息的理解，并与父母和他人分享53。患者的积极主动性对改善生存质量很重要。青少年和青年也可以通过访问自助小组或获得网上同伴的支持来联系癌症患者或年龄相仿的幸存者,同时通过与他人讨论他们的病情的而获益。美国有数据表明，没有足够的心理支持来满足青少年和青年癌症患者的需求（青少年和青年癌症幸存者缺少足够的心理支持），但英国缺少相应的数据支持该观点54。英国国家健康和临床优选研究所（NlCE）建议对达到24岁的患者及其家人或护理者进行社会心理需求评估，并在护理的”关键点”提供适当的专家支持，包括长期随访55,以及早期生育功能保护的咨询服务。提供实际的帮助,包括安排专业的健康和社会服务咨询（见信息图表）,并提供可靠的信息来源。可提供的资源包括情绪自我调节技巧、心理辅导员的名单、护理者和家庭成员的支持，以及生育保护、工作合理调整、保险和抵押问题、社会福利和财政援助的信息（例如接受治疗的癌症患者因治疗产生的副作用可免费治疗）。我们如何实现长期护理的个性化？鉴于青少年和青年癌症患者可能产生广泛、复杂的远期效应，越来越多来自全世界的护理者更倾向于为患者制定个性化的长期护理计划。这些护理计划将在治疗结束时，由患者和他们的多学科护理团队共同制定。这些护理计划可以与患者及家庭医生共享，护理计划的内容包括治疗方案、潜在的远期效应和个体监测方案的具体细节。在英国，这是由国家癌症生存创始组织设计的复苏计划的一部分，包括对每个患者在治疗（包括医疗、心理和经济评估）后的整体需求的标准化评估，以及针对患者在癌症确诊后36个月的日常行为做出的最初癌症治疗评估56o其他国家也开展了类似的生存计划评估，所有这些行动的总体目标都是想让青少年和青年癌症幸存者过上健康向上和充实高效的生活（补充表B）。为患者提供的附加教育资源限于特定年龄TeenageCancerTrust,UKcharity(www.teenagecancertrust.org/)Resourcesforcancerpatientsaged13-24years,includinginformationoncancertypesandtreatments;patientstoriesbytumourtype;adviceontalkingtopeers,family,anddoctors;informationforfriendsandfamily;linkstosupportprogrammesandeventsCLICSargent,UKcharity(www.clicsargent.org.uk/content/young-people)Resourcesforcancerpatientsaged16-24years,includingpatientstories;Facebookgroup;onlinecommunity;informationaboutone-to-onesocial；emotional；practical,andfinancialsupport;freeholidaysFurtherusefullinkstosourcesforsupportforissuesincluding:emotionalsupport,fertility,bodyimage,relationships,financesTeensUniteFightingCancerzUKcharity(http:/teensunitefightingcancer.org/)Resourceforcancerpatientsaged13-24years,includingpatientstories;blog;forum;supportwithprovisionofrealhairwigs;nationaleventsJTVCancerSupport,UKprojectwithincreasinglinkstoothercountries(无年龄限定CancerResearchUK(www.cancerresearchuk.org/)MacmillanCancerSupport,UKcharity(www.macmillan.org.uk/)全面资源，包括治疗期间和治疗后的生理和心理社会应对和支持，包括财政支持；福利；捐款；抵押"呆险；旅行；生育保护；身体和性健康；情感帮助；热线服务电话；在线社区为医疗专业人员提供的附加教育姿源NationalInstituteforHealthandCareExcellence.Improvingoutcomesinchildrenandyoungpeoplewithcancer(NICEguidelineCSG7).2005.www.nice.org.uk/guidance/csg7CocciaPF,AltmanJ1BhatiaSzetal.Adolescentandyoungadultoncology.Clinicalpracticeguidelinesinoncology.JNatlComprCancNetw2012;10:1112-50TeenageCancerTrust.Professionalresources.2012.www.teenagecancertrust.org/about-us/what-we-do/professional-leadership/professiona!-resourcesNationalInstituteforHealthandCareExcellence.Cancerservicesforchildrenandyoungpeople(NICEqualitystandardQS55).2014.www.nice.org.uk/guidance/qs55/NationalCancerIntelligenceNetwork.Cancerinchildren,teenagersandyoungadults(linkstopublications).2010.www.ncin.org.uk/cancer_type_and_topic_specific_work/cancer_type_specific_work/cancer_in_children_teenagers_and_young_aduIts/WethankJaneRobsonandAndreJansen,TYAspecialistnursesatAddenbrooke1SHospital,fortheirhelpinwritingthearticle;CharlotteButterworthzateenagecancersurvivorwhoofferedagreatinsightintohowtowritethearticle;andLilyAndersonxateenagecancersurvivorwhowrotethepatientstory.贡献者(Contributors):SSAactsasguarantor.SSAplannedthearticle,wrotetheinitialdraftandperformedliteraturereview.MAVRhelpedwritetheinitialdra代anddevisedthetables.HMHplannedthearticleandreviewedtheinitialdraft.TVAplannedthearticleandreviewedalldraftsandapprovedthefinalarticle.资助(Funding):SSAissupportedbytheCambridgeCancerCentre.利益竞争(Competinginterests):WehavereadandunderstoodBMJpolicyondeclarationofinterestsanddeclarethatwehavenocompetinginterests.Patientconsentobtained.来源与同彳亍评议(ProvenanceandpeerreviewCommissioned;externallypeerreviewed.参考文献1 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