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中性粒细胞传播炎症2024中性粒细胞通过跨内皮迁移到炎症部位发挥抗炎作用之后，就会通过炎症性或非炎症性程序性死亡被迅速消除，从而减少损伤部位的炎症并加速组织愈合。实际上，大部分中性粒细胞会实现另类逃离，从炎症部位反向迁移到脉管系统中。这一过程称为中性粒细胞反向跨内皮细胞迁移(reversetransendothelialcellmigrationzrTEM),是在中性粒细胞炎症性死亡和非炎症性死亡之外的一种局部炎症清除方式。.CytochromeCCytoPtem*DAMPsF¼MPs畲GSOMOWL-1L-18Inflamm.Res.具体观察到的途径包括：中性粒细胞先返回到血管腔中，再在24小时内迁移至肺血管系统。之后，中性粒细胞表面的CXCR4表达会增加，从而被诱导返回骨髓。作用：双面角色经过rTEM的中性粒细胞可以产生大量NETs,杀死病原体并在炎症过程中造成组织损伤。理论上，促进中性粒细胞从局部损伤部位反向迁移是减少慢性炎症的一种方法。但是当强烈促炎或抗炎表型的中性粒细胞通过血管系统迁移到其他器官后，可能继而引发器官损伤和全身性慢性炎症反应（例如肺部炎症）。此外，中性粒细胞rTEM率的增加可能延迟原先炎症部位对病原体的清除。进行rTEM的中性粒细胞表型包括ICAM-Ihi和CXCR1low邛1和2整合素的表达水平也有所升高。是什么决定了中性粒细胞是反向迁移还是在损伤部位死亡？目前认为中性粒细胞发生rTEM可能是由于对募集和/或保留信号失去敏感性，而不是由伤口释放驱化学剂或血液或血管内皮细胞中的化学引诱剂的主动吸引而产生的主动排斥。已知的一些影晌因素：趋化因子在其中起到重要作用。趋化引诱剂：趋化因子信号传导参与其调节，趋化因子受体表面表达的调节或配体敏感性可以触发其启动。在皮肤炎症中，中性粒细胞从炎症部位向淋巴结的迁移取决于CD11b和CXCR4水平。引诱剂浓度是其加速的关键因素。当中性粒细胞对伤口部位的化学引诱剂(如CXCL8)的梯度不敏感时，就会发生G蛋白偶联受体介导的rTEMo血管通透性：许多先天免疫和炎症性疾病都取决于血管内壁内皮细胞(EC)-中性粒细胞相互作用。增加的血管通透性实际上通过将中性粒细胞从内皮下间隙转移回血管腔来对抗中性粒细胞外渗。CXCL1是rTEM发生的关键之一。血管通透性增加会导致趋化因子CXCL1扩散到血管腔中，导致CXCL1血液浓度增加，从而启动中性粒细胞rTEM,回到血管腔。此外，白三烯B4-中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)轴激活会导致内皮细胞上的连接粘附分子JAM-C水平降低从而促进rTEM并导致炎症扩散,远端器官损伤。巨噬细胞依赖：巨噬细胞通过活性氧(ROS)激酶SFK信号及其与中性粒细胞的直接相互作用来促进rTEMo一般情况下大多数中性粒细胞都会与巨噬细胞接触之后再发生rTEMo氧化代谢：缺氧细胞因子HlFl(X的激活会抑制中性粒细胞反向迁移。发生过rTEM的人中性粒细胞不易发生细胞凋亡，并产生更多的活性氧。表达rTEM标志物的中性粒细胞同样会产生更多ROSoNat Rev Immunol.衰老：在老年小鼠中，中性粒细胞的rTEM和衰老相关的全身炎症失调有关。在衰老中，肥大细胞是额外增加的组织衍生CXCL1的关键细胞来源。除了CXCL1的作用外，衰老的炎症环境中，内皮细胞上非典型趋化因子受体I(ACKRI)升高，并在EC连接处维持CXCL1循环水平升高。强化内皮ACKR1-CXCL1轴可促进中性粒细胞CXCR2内化。作为CXCL1的同源受体,CXCR2则是通过GRK2介导的下调来促进衰老组织中的中性粒细胞rTEMo此外相比正常IL-邛促进正常TEM衰老的IL/。则反而促进rTEM。小结：CXCL1阻断剂可以抑制中性粒细胞rTEM的比率，可缓解以控制中性粒细胞过度浸润为主要挑战的炎症性疾病。参考文献：Xiao,Y.,Cheng,Y.,Liu,WJ.etal.Effectsofneutrophilfateoninflammation.Inflamm.Res.(2023).https:/doi.Org/10.1007s00011-023-01811-2deOliveiraS,RosowskiEEfHuttenlocherA.Neutrophilmigrationininfectionandwoundrepair:goingforwardinreverse.NatRevImmunol.2016May27;16(6):378-91.doi:10.1038nri.2016.49.MarkiA,LeyK.LeakingChemokinesconfuseneutrophils.JClinInvest.2020May1;130(5):2177-2179.doi:10.1172JCI136259.BarkawayA,RolasL,etal.Age-relatedchangesinthelocalmilieuofinflamedtissuescauseaberrantneutrophiltraffickingandsubsequentremoteorgandamage.Immunity.2021Jul13;54(7):1494-1510.e7.doi:10.1016j.immuni.2021.04.025.Epub2021May24.