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儿童IgG4相关肝胆胰疾病的研究进展2023摘要儿童IgG4相关性疾病(IgG4-RD)是一种以血清和受累组织中IgG4水平升高为特征的系统性纤维炎症性疾病，以肝-胆-胰亚型多见，主要表现为IgG4相关硬化性胆管炎、自身免疫性胰腺炎和IgG4相关性自身免疫性肝炎。儿童中以IgG4相关性胰腺炎更多见。本文就IgG4相关肝胆胰疾病的发病机制、临床特点及其诊断和治疗进行综述。IgG4相关性疾病(immunoglobulinG4-relateddisease,IgG4-RD)是一种以血清和受累组织中IgG4水平升高为特征的纤维炎症性疾病。儿童IgG4-RD少见J用医生对本病的认识度较低，因此临床诊断较困难，存在诊断延误等问题。IgG4-RD的特征是受累的组织或器官内大量IgG4阳性浆细胞浸润，形成瘤块样病变甚至组织纤维化，伴有血清IgG4浓度的升高以及对糖皮质激素(glucocorticoid,GC)的快速初始反应。Sarles等1首次提出慢性炎症性胰腺硬化与自身免疫有关，这被认为是IgG4-RD最早的病例报道。IgG4-RD几乎可累及所有脏器,2019年美国风湿病学会(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EuropeanLeagueAgainstRheumatism,EULAR)分类标准委员会根据IgG4-RD器官受累的不同分布确定了4种亚型：(1)肝-胆-胰疾病；(2)腹膜后纤维化和(或)主动脉炎；(3)头颈部局限性疾病；(4)典型的全身受累Mikulicz综合征2,3,其中以肝-胆-胰亚型最常见4o现就儿童IgG4相关肝胆胰疾病研究进展进行综述。一、概述1961年Sarles等1首次报道自身免疫性胰腺炎(autoimmunepancreatitis,AIP)病例,1995年Yoshida等5提出AIP的概念，2003年Kamisawa等6首次将AIP与IgG4相关自身免疫性疾病相联系。2007年Umemura等7首次提出IgG4相关性自身免疫性肝炎(IgG4-relatedautoimmunehepatitiszIgG4-AIH)的概念。2011年首届IgG4-RD国际研讨会在美国波士顿举行，对IgG4-RD的定义达成共识80IgG4-RD在成人多见。流行病学资料显示，日本成人IgG4-RD的患病率约为1/10万，平均发病年龄为58.8岁9,10o目前儿童IgG4-RD的发病率尚不清楚11l刘铮和张文12开展的一项中国儿童IgG4-RD临床病例研究显示，中国儿童患者占IgG4-RD队列的1.6%,患儿平均年龄为13.3岁，男女比例为1.5：1。儿童常见受累器官为淋巴结和颌下腺、泪腺、胰腺和腮腺12,以IgG4相关眼眶疾病(44%)和AIP1型和IgG4相关胰腺炎(12%)最为常见11,130一项纳入628例IgG4-RD病例的回顾性研究显示，14.8%的IgG4-RD患者有自身免疫性疾病家族史141血清IgG4升高是儿科IgG4-RD的重要特征之一。在健康人群中，儿童血清IgG4水平明显低于成人12,故儿童IgG4-RD血清IgG4水平多升高不明显121除IgG4-RD外，血清IgG4在慢性炎性病变、风湿性免疫疾病、恶性肿瘤和细菌性肺炎等疾病中亦可见升高15o二、发病机制IgG4是一种由浆细胞分泌的结构和功能很独特的抗体，它在交换重链进行抗原结合片段交换过程中产生单价抗体，这限制其与抗原结合形成免疫复合物和激活补体的能力，具有一定抗炎作用。但在炎症条件下产生的抗IgG4较链抗体可形成免疫复合物并激活补体,这被认为是拮抗IgG4的抗炎特性。目前IgG4在疾病发病机制中的作用仍不完全清楚15J60有报道认为B细胞也可能参与IgG4-RD的致病，B细胞作为抗原呈递细胞激活同源T淋巴细胞，促进其扩增并分化为CD4+或CD8+细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte,CTLCTL随后迁移到受累部位,通过产生白细胞介素(interleukin,IL)I和转化生长因子隈致细胞凋亡和组织纤维化17o2020年Della-Torre等18报道IgG4-RD患者同一来源的成纤维细胞与B细胞共培养后，B细胞产生的血小板衍生生长因子可刺激成纤维细胞分泌胶原,这证实B细胞在IgG4-RD中具有直接促纤维化作用。Minaga等19发现浆细胞样树突细胞（plasmacytoiddendriticcellxpDC)活化通过产生1型干扰素(type1interferon,IFN-I)和IL-33介导小鼠实验性AIP和人AIP的发生。在人AIP的胰腺组织和血清中观察到IFN-I和IL-33表达增强。清除pDC或中和IFN-I和IL-33介导的信号通路可有效抑制实验性AIP的发展。研究显示G4-RD的临床异质性可能是由不同免疫表型参与驱动的。IgG4-RD患儿外周血中所有免疫亚群均高于对照组,不同临床表型的IgG4-RD患儿分泌IL-4、IL-5的CD4+T细胞、CD4+CTL,滤泡辅助性T细胞(Tfollicularhelpercell,Tfh滤泡调节性T细胞(FollicularregulatoryTcells,TfrXM1型单核细胞数量不同。其中肝-胆-胰表型以较高的CD4+CTL.TfhI7、Tfh2和Tfr以及较低的M1细胞数量为特征20O三、IgG4-RD综合诊断标准2011年日本厚生劳动省组织的IgG4小组公布了第1个IgG-RD综合诊断标准，以此为参考，专家制定了中国的诊断标准，包括：(1)单个或多个器官特征性弥漫性或局限性肿胀或肿块(2血清IgG4浓度升高;1350mg/L);(3)组织病理学检查同时满足明显的淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化IgG4阳性浆细胞/IgG阳性细胞40%和IgG4阳性浆细胞10个/高倍镜视野。满足(1)+(2)+(3)可诊断，满足(1)+(3)或(1)÷(2)为疑似诊断21,222020年日本IgG4小组提出了修订的IgG4-RD综合诊断标准,补充了影像学及组织学诊断条件，其诊断标准如下:(1)临床和放射学特征：一个或多个器官表现为弥漫性或局部性肿胀或IgG4-RD特征的肿块或结节。单器官受累时忽略淋巴结肿大。(2)血清学诊断：血清IgG4水平1350mgL(3)病理诊断：以下3项标准中至少2项阳性：致密淋巴细胞和浆细胞浸润伴纤维化；IgG4阳性浆细胞/IgG阳性细胞40%以及IgG4阳性浆细胞数量10个/M倍镜视野；典型的组织纤维化，尤其是细纹状纤维化或闭塞性静脉炎。满足(1)+(2)+(3)可诊断，满足(1)+(3)或(1)+(2)为疑似诊断230由于IgG4-RD在儿科人群中的数据有限，在缺乏儿科诊断标准的情况下，儿童G4-RD的诊断参考成人标准30四、IgG4相关肝胆胰疾病1. IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC):IgG4-SC根据胆管造影后的胆管狭窄部位分为4型：1型：胆总管下段狭窄；2型:肝内外胆管弥漫性狭窄,可进一步分为2个亚型：2a型表现为肝内胆管狭窄伴狭窄前扩张；2b型表现为肝内胆管狭窄，无狭窄前扩张，胆管分支减少；3型：肝门部胆管及胆总管下段狭窄；4型：肝门区胆管狭窄240其中，1型主要与AIP相关，部分2型可通过内镜逆行胆管造影与原发性硬化性胆管炎相鉴别。3型和4型表现出局部狭窄，应使用胆管活检和导管内超声检查或检测血清癌抗原19-9及癌胚抗原水平与胆管癌鉴别25,26oIgG4-SC的诊断标准包括:(1)胆道影像学检查显示与胆管壁增厚相关的肝内和(或)肝外胆管弥漫性或节段性狭窄。(2)血液学检查显示血清IgG4浓度升高(1350mg/L)0(3)合并AIP、IgG4相关性泪腺炎或唾液腺炎或IgG4相关性腹膜后纤维化。(4)组织病理学检查显示：显著的淋巴细胞和浆细胞浸润以及组织纤维化；IgG4阳性浆细胞浸润：10个IgG4阳性浆细胞/M倍镜视野；窦状纤维化；闭塞性静脉炎。(5)激素治疗的有效性：一旦排除胰腺癌或胆管癌，可进一步采取内镜下胆道活检和内镜超声引导下细针穿刺检查，以及类固醇治疗的有效性检验。确诊标准包括：满足(1)+(3)或(1)+(2)+(4),其中(4)需满足+或+或+；疑似诊断包括：满足(1)+(2)或(1)+(2)÷(5)26o2. AIP:AlP患者通常表现为梗阻性黄疸、腹痛和体重减轻，与胰腺恶性肿瘤的常见症状有显著重叠27oAIP胰腺影像学检查显示弥漫性胰腺肿大和胰管不规则狭窄。目前，AIP分为1型和2型两种亚型。1型AIP组织学表现为亚型淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(IymphoplasmacyticsclerosingPanCreatitiS,LPSP),LPSP以IgG4阳14细胞浸润B只伴细纹状纤维化和闭塞性静脉炎为特征，几乎累及所有器官系统。1型AIP患者通常年龄大于60岁,男性多见以无痛性梗阻性黄疸为常见症状28Jo2型AIP组织学表现为特发性导管中心性胰腺炎（idiopathicduct-centricpancreatitis,IDCPICDP无胰腺外受累,IgG4升高不明显。2型AIP平均发病年龄43岁，性别分布无明显差异，以急性胰腺炎为主要临床表现280儿童AIP的特征表现与成人2型AIP相似29027%的儿童和10%20%的成人被诊断为AIP并发免疫或炎症反应疾病，尤其是溃疡性结肠炎，但胰腺、肠道炎症是否有因果联系尚不明确30o3,IgG4-AIH:AIH以丙氨酸转氨酶水平升高、自身抗体阳性和血清IgG水平升高为特征。AIH的典型组织学特征包括界面性肝炎、大量淋巴细胞和浆细胞浸润和玫瑰花环形成。根据自身抗体的不同AIH分为3种亚型：AIH-1的特征是存在抗核抗体和（或）抗平滑肌肌动蛋白抗体；AIH-2的特征为存在特异性抗肝肾微粒体1型抗体和（或抗肝胞质1型抗原抗体；AIH-3的特征是存在抗可溶性肝抗原或抗肝胰腺抗体31O2013年中国一项研究显示，自身抗体阴性AIH占总AIH的10.2%32o尚不清楚IgG4-AIH是IgG4-RD累及肝脏的表现还是自身免疫性肝炎的亚型。与非IgG4-AIH患者相比，成人IgG4-AIH患者表现出更严重的组织病理学改变，表现为小叶性肝炎、浆细胞浸润、玫瑰花环形成的发生率更高，门脉炎症程度更为严重，但根据门脉炎症、组织病理学改变和纤维化程度判断,炎症程度在IgG4-AIH患儿与非IgG4-AIH患儿之间没有显著差异（33o2011年Umemura等34设定了IgG4-AIH的诊断标准：（1）根据国际自身免疫性肝炎小组制定的修订评分系统有明确的AlHX2）血清IgG4浓度1350mg/L;(3)IgG4免疫染色显示汇管区浸润IgG4阳性浆细胞10个/高倍镜视野。五、血清IgG4水平在IgG4-RD诊断中的作用血清IgG4升高对IgG4-RD患儿有很好的提示作用，研究表明，IgG42.8g/L有助于区分IgG4-RD和非IgG4-RD,并评估器官受累程度和复发风险24080%的IgG4-RD患儿基线血清IgG4升高;但仅22%患儿的IgG4水平高于正常值上限29o但嗜酸粒细胞增多症等非IgG4-RD的血清IgG4水平亦会升高,部分嗜酸粒细胞增多症患者的血清IgG4水平与IgG4-RD相比差异无统计学意义15o2015年IgG4相关性疾病国际管理治疗共识指南建议血清IgG4升高是诊断IgG4-RD的指标之一,但组织病理学才是诊断IgG4-RD的金标准350血清IgG4水平是IgG4-RD患儿治疗过程中疗效评估的重要指标150研究显示与正常IgG4水平的IgG4-RD患)/目比,部分血清IgG4水平升高的IgG4-RD患儿器官受累更广泛、补体水平更低,治疗难度更大36o尚无可靠的生物标志物可以单独评估儿童IgG4-RD的疾病活动度3o六、IgG4-RD的治疗儿童IgG4-RD的一线治疗包括皮质类固醇治疗，二线治疗包括常规免疫抑制剂，如硫嘤瞟唆、霉酚酸酯和环抱素或者利妥昔单抗(rituximab,RTX)9oGC是IgG4-RD患儿治疗的一线药物，用于诱导缓解和维持治疗15,220泼尼松剂量范围为1.01.5mg(kgd),青少年最大剂量30120mgd,口服1550d,随后224个月逐渐减量29oIgG4-RD患儿通常对GC表现出很好的初始反应，但随着GC逐渐减量、停药,复发很常见，高达60%的患儿在36个月时复发170此外,GC存在影响儿童生长发育的风险，儿科医生应权衡利弊，给予IgG4-RD患儿获益较大的个体化治疗方案。2019年IgG4-RD中国专家共识显示吗替麦考酚酯、硫嗖瞟聆等免疫抑制剂与GC联合使用优于单药,尤其适用于伴有重要内脏器官受累的患者，而且能降低IgG4-RD患儿的复发率22oRTX是一种抗CD20单克隆抗体，被报道用于治疗IgG4-RD患儿并成功诱导和维持缓解，其通过诱导B细胞耗竭致IgG4阳性浆细胞减少3702021年IgG4-RD中国专家共识推荐成人RTX用法为每周375mgm2×4周或1000mg次，每2周1次，共2次22,儿童用药标准暂无文献报道。G4-RD反应指数(reactionindex,RI)是目前唯一用于评估IgG4-RD活动度以及标准化临床结局指标的有效评分,其整合了患者血清IgG4浓度和器官损伤的临床评估38,与RTX治疗反应高度相关39o儿童IgG4-RD有复发风险，刘铮和张文12报道，26.7%患儿在随访过程中出现疾病复发。研究显示，受累器官数目多、高IgG4-RDRI评分、仅GC单药或对症治疗、随访过程中血清IgG4再升高等是复发的危险因素39O综上所述,IgG4-RD是一种免疫介导的系统性纤维性炎症性疾病，儿童较少见。儿童G4-RD的临床特征与成人患者相似,血清IgG4水平升高是其重要特征之一，受累组织IgG4检测是诊断本病的金标准。GC是儿童IgG4-RD治疗的首选药物,GC联合免疫抑制剂或使用RTX治疗可有效控制病情。儿童IgG4-RD的长期预后有待进一步研究。