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儿童孤独症谱系障碍免疫学病因探究2024孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorders,ASD)是一组以社会交往障碍、言语和非言语交流障碍、兴趣狭隘和刻板行为为主要特征的神经发育障碍性疾病。多数患儿出生后早期表现出异常行为，约50%的孤独症患者伴有中或重度智力低下，缺乏生活自理能力，不能很好地融入社会，给家庭和社会造成沉重负担。ASD患病率逐渐增高，目前已成为全球患病人数增长最快的精神残障类疾病之一。美国疾病控制和预防中心(centersfordiseasecontrolandprevention,CDC)最新关于ASD患病率的统计：8岁美国儿童中约有1/36被诊断出患有ASD,我国目前ASD患病率预计为0.7%,占各类精神残疾之首。ASD病因尚不明确。目前对其干预大多基于行为、心理教育和药物治疗,缺少针对病因的靶向治疗。ASD患者经常存在免疫失调，淋巴细胞亚群及免疫球蛋白异常表达及淋巴细胞产生的多种细胞因子失衡等现象,ASD患者促炎分子的产生增多可能是该疾病的发病机制和严重程度的重要因素，提示免疫功能障碍可能是ASD病因之一,本文就儿童ASD免疫学病因进行综述，以期为儿童ASD的病因诊断及治疗提供参考。一、免疫球蛋白1.1 免疫球蛋白的作用人体内的免疫包括细胞免疫和体液免疫，机体在正常情况下，二者间保持平衡；当出现免疫功能失调时，细胞免疫和体液免疫间的比例出现失调，进而导致疾病发生。免疫球蛋白是体液免疫反应的一部分，它广泛分布于机体的血清、体液、外分泌液和部分细胞膜上，由浆细胞产生，是一种具有抗体活性的球蛋白，可用来检测人体体液免疫功能。按免疫球蛋白的功能及理化性质不同，可划分为IgGxIgA.IgMxIgD及IgE5种类型,其中IgG、IgA、IgM的含量较其他更高。IgG属于再次免疫应答抗体，是机体再次感染的重要抗体，其含量为70%75%,占总免疫球蛋白的大部分；IgA分为血清型和分泌型，分泌型所占比例大于血清型，是机体粘膜防御系统的主要成分；IgM为初次免疫应答反应中的球蛋白，有较高的结合价，可以结合补体，在早期防御中作用很大。免疫球蛋白也是在机体受到抗原刺激后出现最早的抗体。1.2 ASD患儿免疫球蛋白变化尽管国内外众多学者研究结果并不完全一致，但大多研究结果显示，ASD患者血清中存在多种免疫球蛋白（Ig）异常。ASD中约有20%IgA的水平低下且其缺陷与人白细胞抗原-DR相关。IgM和总IgG水平在ASD患者血液中下降，其减少量与ASD行为的严重程度呈正相关。新生儿血中IgG水平的下降与患ASD危险性的增大相关。ASD患儿IgG、IgM减少,可能表明免疫功能紊乱。予ASD患者高剂量免疫球蛋白抑制其体内异常的免疫炎症反应，可明显改善患儿重复刻板行为及社会交流障碍，提示ASD患者体内可能存在免疫系统功能失调。ASD患者的额叶、顶叶和小脑皮质中胶质纤维酸性蛋白含量上升，同时可能存在增多的抗额叶、融叶、尾状核及小脑的IgG和IgM类型抗体。孤独症谱系障碍患儿总IgG水平较低，IgG4亚类水平较高，但各研究之间存在差异，免疫球蛋白治疗是一种有希望和潜在有效的治疗孤独症谱系障碍的方法。以上研究表明，ASD患儿存在不同程度及种类的免疫球蛋白降低,免疫治疗可改善部分患者临床症状。二、ASD患儿淋巴细胞亚群研究除了免疫球蛋白对人体的免疫防御作用外，免疫细胞在人体的免疫功能中也起非常重要的作用。外周血淋巴细胞在机体免疫应答过程中分化为T、B、NK淋巴细胞亚群3个细胞亚群淋巴细胞的表达变化可反映人体细胞免疫和体液免疫的功能、状态和平衡水平，并辅助诊断某些疾病。2.1 T淋巴细胞免疫作用及在ASD患儿中的变化T淋巴细胞执行特异性细胞免疫应答,CD3+细胞是T淋巴细胞的主要表面标志物，代表总T淋巴细胞水平，T淋巴细胞又分为辅助性T细胞(CD3÷CD4÷)和杀伤性(细胞毒性)T细胞(CD3+CD8+)2个亚群。在人类正常免疫应答过程中，CD4+和CD8÷T细胞起十分重要的调节作用，两者相互诱导、制约形成T细胞网络，调节正常免疫和维持免疫的稳定性，任一亚群细胞数量改变都可导致机体免疫功能紊乱。ASD患者的总淋巴细胞水平下降,T淋巴细胞水平异常。约35%ASD患儿存在CD4÷T细胞减少。在ASD儿童的外周血中，无论是参与固有免疫反应还是适应性免疫反应的免疫细胞均存在数量和比例的变化。其中，辅助T细胞增多，细胞因子的变化提示以Th2型辅助T细胞增多为主，而CD8+T细胞则更多表现为表达CD26的效应T细胞。ASD儿童CD4÷Th细胞分泌的细胞因子IL-1.IL-6、IL-8和IL-12p40水平显著升高。这些细胞因子水平的升高与ASD核心区域的严重程度和异常行为的严重损害有关。以上针对T淋巴细胞亚群研究显示,ASD患者存在总淋巴细胞下降,CD4+T细胞增多，多种细胞因子水平升高。2.2 B淋巴细胞免疫作用及在ASD患儿中的变化B淋巴细胞执行特异性体液免疫应答，主要通过呈递抗原、分泌细胞因子和产生抗体发挥免疫作用，B淋巴细胞增多、活化是介导神经系统疾病发病的关键因素。CD19+是B淋巴细胞的主要表面标志物，代表总B淋巴细胞水平。它表达于B细胞及滤泡树突状细胞上，是B淋巴细胞抗原受体或其他表面受体的重要信号传导分子,在B淋巴细胞分化成熟、活化、增殖及抗体产生中起重要调节作用。当B淋巴细胞标志性表面分化抗原CD19和CD20水平升高时，表明B淋巴细胞存在过度活化，易出现免疫功能亢进。对ASD遗传机制研究显示,对B淋巴细胞变化进行研究观察，B淋巴细胞存在细胞周期的改变（S期细胞比例升高，G0G1期细胞比例降低，同时细胞增殖能力明显提高。ASD儿童体内的B细胞绝对数量比正常儿童多20%,其体内存在B细胞活化的体液免疫异常。有关B淋巴细胞亚群的多项研究表明ASD患儿存在总B淋巴细胞增多,细胞周期改变,提示存在体液免疫功能异常。2.3 NK细胞的作用及在ASD患儿中的变化人体的淋巴细胞亚群除了T、B淋巴细胞还有NK细胞，NK细胞在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用。它的表面标志物是CD16÷和CD56+。与健康对照组相比，低功能和高功能ASD(lowandhighfunctioningASDzhf-ASD)患儿NK细胞绝对计数约高40%oASD患者的NK细胞水平异常约40%的ASD患儿存在NK细胞减少。MeriemBennabi等首次揭示了在ASD患者的一个亚组群中NK细胞的功能障碍，提出ASD中NK细胞的永久激活可能导致持续脱颗粒潜能、炎症加剧、神经免疫损伤和功能障碍的恶性循环，成年人高功能ASD中慢性NK细胞炎症/激活过程与自闭症核心症状相关。国内学者研究40例ASD患儿淋巴细胞群发现，NK细胞水平增高可能与ASD发病有相关性。三、小结免疫系统功能障碍与ASD之间的相关性在40多年前被首次提出。通过国内外大量研究报道证实了免疫应答的异常调节或免疫功能障碍与ASD有密切关系。目前ASD患儿免疫学病因尚在探索阶段，靶向治疗仍较困难，具有神经免疫调节功能的抗抑郁和抗精神病药物近来被广为使用。利培酮和阿立哌僧乍为美国食品及药品管理局唯一被批准的治疗ASD的药物，均具有改变T细胞分化、降低小胶质细胞激活和改善细胞因子水平等多种免疫学效应，但因存在用药年龄及相关副作用限制，中国国内临床应用尚未大规模普及；各种免疫调节剂的临床应用也因存在价格昂贵，缺少大样本多中心研究的循证医学证据未能推广。如何通过病因找到有针对性的靶向治疗方法，仍是今后ASD儿童的研究热点。