儿童急性脑病伴双相发作及后期弥散降低的临床与影像学特点2024.docx

儿童急性脑病伴双相发作及后期弥散降低的临床与影像学特点2024摘要目的探讨儿童急性脑病伴双相发作及后期弥散降低（AESD）的临床与影像学特点。方法病例系列研究，选择2021年10月至2023年7月北京大学第一医院、安徽省儿童医院、复旦大学附属儿科医院和山西省儿童医院就诊的21例AESD患儿作为研究对象。总结其临床资料包括影像学、实验室检查以及治疗情况和预后特点。运用描述性统计分析。结果21例AESD患儿中男11例、女10例，起病年龄为2岁6月龄（1岁7月龄，3岁6月龄I具有双相发作的典型病例18例，均为发热24h内出现早期发作，其中16例为全面性发作、2例为局灶性发作，7例达惊厥持续状态。仅有双相中的晚期发作的非典型病例3例。21例患儿的晚期发作出现在病程的第39天，其中12例为局灶性发作、6例为全面性发作、3例有局灶和全面性两种发作形式。21例患儿在病程第311天头颅磁共振弥散加权成像（DWI）上均可见皮层下白质弥散受限，即亮树征二19例患J府病程第12天至3个月存在额、顶、枕叶为主的弥漫性脑萎缩。20例患儿曾被误诊为自身免疫性脑炎、中枢神经系统感染、热性惊厥、可逆性后头部脑病综合征、急性播散性脑脊髓炎和偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征。21例患儿均予糖皮质激素冲击及大剂量丙种球蛋白治疗，效果欠佳。至2023年7月在访18例患儿中17例遗留不同程度的神经系统后遗症,其中11例存在脑病后癫痫；1例恢复正常。结论AESD以双相发作及影像学亮树征为特点，以对症、支持治疗为主，免疫治疗无肯定疗效。神经系统后遗症发生率高，病死率较低。急性脑病伴双相发作及后期弥散降低(acuteencephalopathywithbiphasicseizuresandlatereduceddiffusion,AESD)是感染相关的急性脑病综合征的新亚型，以婴幼儿发病为主，占感染相关急性脑病的30%1L由日本学者Takanashi等2于2006年首次报道,在日本每年发病上百例3,欧美国家少见4JoAESD具有独特的临床及影像学特点,表现为双相发作磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)见皮层下弥散受限，后期遗留不同程度的神经系统后遗症，包括认知障碍、瘫痪、脑病后癫痫(post-encephalopathicepilepsy,PEE)等。国内仅见个例报道5z6z由于对此病的认识不足，临床易误诊，导致糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白的过度应用。本研究对21例AESD患儿的临床表现及影像学特征进行总结，以提高临床医生对该病的认识。对象和方法一、研究对象病例系列研究，对2021年10月至2023年7月在北京大学第一医院、安徽省儿童医院、复旦大学附属J用医院和山西省儿童医院J用或神经门诊及病房诊治的21例AESD患儿的临床资料进行总结。纳入标准：符合AESD诊断标准的患儿。本研究经北京大学第一医院临床研究伦理委员会批准（2023研091）,患儿家属豁免知情同意。二、方法1 .资料收集：收集患儿住院期间及门诊就诊时详细的临床资料。（1）基本信息如发病年龄、性别、末次随访年龄；（2）临床资料包括早期发作与晚期发作出现的时间、发作形式、持续时间、脑病表现以及出现的时间、治疗方案等；（3）辅助检查包括病原学检查、头白页MRl、脑脊液检查、脑电图等。2 .定义：典型AESD的诊断标准为同时满足（1）和（2）条以及（3（4X（5）中至少1条7O（I）发生于感染过程中，无潜在诱发因素，如头颅外伤、其他脑病综合征或脑资早期癫痫发作前后24h内体温38）;（2）发热当天或次日出现癫痫发作（早期发作相）；（3）发病第37天再次发作（晚期发作相）或意识障碍（双相病程）；（4）发病第314天弥散加权成像（diffusion-weightedimaging,DWI）显示皮层下白质和(或)皮层高信号；(5)发病2周后，CT、MRI在额叶或额顶叶见残留病变或萎缩，或单光子发射CT示血流灌注减少。仅有单相发作但满足其他条件的为非典型AESD80PEE定义为起病14d后出现多次癫痫发作，需要持续使用抗癫痫发作药物治疗。惊厥持续状态定义为1次惊厥发作持续30min以上，或者反复发作持续30min以上,发作间期意识未恢复。3 .预后评估：通过随访资料总结预后评估。通过门诊复诊或电话对患儿进行随访,末次随访时间为2023年7月，患儿的神经功能采用小儿脑功能分类(pediatriccerebralperformancecategory,PCPC)量表进行评分9:1分为正常，2分为轻度异常，3分为中度异常，4分为重度异常,5分为昏迷或持续性植物状态，6分为脑死亡。神经系统后遗症定义为发病后1个月PCPC评分2分。三、统计学处理采用Excel软件进行资料整理,应用SPSS26.0软件进行统计学描述。计数资料以例(%)表示，非正态分布计量资料采用M(Ql,Q3)表示。结果一、基本信息21例AESD患儿中男11例、女10例。5例(24%)曾有热性惊厥史,3例全面性发育落后，家族史均无特殊。2例患儿分别于起病前1周及Id接种脑膜炎球菌疫苗。患儿起病年龄为2岁6月龄（1岁7月龄，3岁6月龄1至2023年7月在访患儿18例，末次随访年龄为3岁2月龄（3岁3月龄，4岁5月龄），起病至末次随访病程为0.56（0.22,1.26）年。二、临床资料18例AESD患儿为典型病例,有双相发作,其早期发作均在发热前后24h内出现；16例发生在发热后，2例在发热前；16例（76%）为全面性发作，2例为局灶性发作;1例发作时间为8min,其余17例发作时间均长于IOmin;1例在发作20min左右应用止惊药后发作终止,7例（33%）达惊厥持续状态，持续30min至2h。早期发作后，18例患儿均有意识障碍，其中14例在癫痫发作后即出现意识水平下降，4例于病程第23天逐渐出现。3例AESD患儿为非典型病例,仅有晚期发作。于病程第45天出现意识障碍。21例患儿均有晚期发作，6例在病程第3天，13例在病程第46天，1例在第7天，1例在第9天出现发作，晚期发作和早期发作时间间隔为6.0（3.5,6.0）d;12例（57%）呈局灶性发作，6例呈全面性发作，3例既有局灶性又有全面性发作；19例发作时间短暂，持续数秒至数分钟，在病程第39天内发作13次或成簇发作,长时间发作2例，分别为全面性和部分性发作持续状态。除1例患儿发病早期即诊断为AESD外，其余患儿均有过误诊，7例诊断为自身免疫性脑炎，8例诊断为中枢神经系统感染，2例诊断为热性惊厥,诊断为可逆性后头部白质脑病综合征、急性播散性脑脊髓炎、偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征各1例。三、辅助检查1.头颅影像学：病程第15天12例患朋亍头颅CT检查,病程第12天1例患儿行MRI检查,均未见异常。病程第314天，21例患儿完成12次MRI检查,病程第311天DWI像上均可见皮层下白质弥散受限（亮树征）（图1）；1例患儿在病程第3天MRl正常，第10天复查MRI见亮树征"。1例仅累及单侧额顶融枕叶（中央区保留），20例累及双侧，其中2例病变不对称，左侧受累为主（图2）;21例（IOo%）患儿均累及额叶,均未累及小脑及脑干，18例（86%）累及顶、极颠叶，20例（95%）中央区保留，10例（48%）累及基底节，8例（38%）累及丘脑，4例（19%）累及月并月氐体。20例患儿于病程第12天至3个月复查MRI（另1例无急性期后的MRl检查）亮树征均消失;19例存在脑萎缩（1例仅病程第15天复查MRI未见脑萎缩）z12例于病程第1220天已可见脑萎缩，萎缩呈弥漫性，以额、顶、枕叶为主。2 .脑电图：患儿均完成1次的视频脑电图检查。病程2周内除4例资料不详外，17例显示背景慢波，其中急性期睡眠纺锤波减少3例，消失1例；8例可见痫样放电，其中4例位于前头部，2例不详，1例位于后头部，1例位于颗叶；4例同期有急性症状性癫痫发作，均为局灶性发作。病程2个月后13例患儿有脑电图资料，11例见背景慢波，其中10例同时有痫样放电，4例呈高度失律。3 .脑脊液：患儿均行脑脊液检查，19例白细胞数05个/mm2,2例分别为9和11个/mm2,生化均正常;11例自身免疫性脑炎相关抗体检测阴性。4 .病原学：患儿均行病原学检查，5例甲型流感病毒核酸阳性，5例肺炎支原体抗体阳性（3例为IgM抗体，2例记载不详），4例新型冠状病毒核酸阳性,2例为人疱疹病毒6型核酸阳性J例为副流感病毒核酸阳性，4例病原学不明确。5 .遗传及代谢性检查:8例患儿行全外显子组测序（包括发育落后的患儿）均未发现致病性变异。11例患儿行血、尿代谢筛查，均阴性。四、治疗与转归21例患儿均予糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白（2g/kg1抗菌药物和阿昔洛韦治疗，1例进行过血浆置换，13例应用维生素B6,具体剂量不详。至2023年7月在访患儿18例，病程0.56（0.22z1.26）年。神经系统功能评估：1例正常为单侧受累，PCPC评分1分；17例遗留不同程度的神经系统后遗症，PCPC评分6例2分，3例3分，7例4分，1例5分昏迷状态；11例存在PEE(4例为局灶性发作,2例痉挛发作，2例痉挛和强直发作，2例痉挛和肌阵挛发作，1例强直发作)，应用丙戊酸钠、奥卡西平、左乙拉西坦、拉考沙胺、拉莫三嗪、托口比酯、毗仑帕奈、氯巴占、氯硝西泮中的14种抗癫痫发作药物治疗。6例每天发作，2例数月至半年发作，3例无发作。有PEE患儿的PCPC为4(3,4)分，无PEE患儿为2(2,3)分。讨论急性脑病是一组由感染、代谢异常及遗传易感因素等引起的以意识障碍为主要特征的综合征。根据临床、影像学特点分为急性坏死性脑病、AESD.伴可逆性脱月氐体压部病变的轻度脑炎或脑病、出血性休克伴脑病综合征等。AESD在亚洲尤其日本最为常见，每年发病100-200例1,占AE的30%3国内对该病认识不足，常发生漏诊和误诊，在本组21例患儿中20例存在误诊现象，因此，提高对AESD临床与影像学特点的认识尤为重要。AESD的发生与多种因素相关，感染是最为重要的因素。在日本，人类疱疹病毒6型(Humanherpesvirus-6,HHV-6)是导致AESD最常见的病原，占38%,其次为流感病毒，占10%,也见于细菌及其他特殊病原体的感染3o本研究中甲型流感病毒、新型冠状病毒较为常见，可能与研究期间两种病毒的流行相关。有5例患儿肺炎支原体抗体阳性其中IgM阳性的3例患儿合并肺炎，另2例无明确呼吸道感染症状，故后者AESD的发生不能肯定与支原体感染有关。另外，遗传因素也可能在AESD的发病中起作用，研究显示AESD与电压门控钠离子通道基因（SCN1A和SCN2A）的少见变异相关，可能由变异导致神经兴奋性增高所致；还与CPTll基因多态性位点相关,可能因其导致了线粒体功能异常10JL120本组8例患儿完善家系全外显子组测序均未发现致病性变异。除此之外，还有报道AESD与疫苗接种、创伤等相关7,13,本组2例患儿起病前有脑膜炎球菌疫苗接种史。AESD的发病机制尚不完全清楚，兴奋性神经毒性导致迟发的神经元死亡是目前公认的发病机制之一。早期发作时突触前神经元释放大量的兴奋性神经递质谷氨酸，当其超过星形胶质细胞的处理能力时，过多的谷氨酸与N-甲基-D-天冬氨酸受体结合，使钙离子进入突触后神经元，导致迟发的细胞坏死或凋亡10L过多的谷氨酸盐引起星形胶质细胞肿胀，导致皮层下白质弥散受限。迟发性神经元损伤可解释AESD患儿晚期丛集性发作及后期的脑萎缩。磁共振波谱分析显示病程14d谷氨酸峰增高，病程412d谷氨酸峰降低，谷氨酰胺峰增高佐证了该机制14o脑组织病理学检测可见皮髓交界处髓鞘的轴索、少突胶质细胞减少，无神经元丢失，提示AESD的原发损伤累及髓鞘的轴索和星形胶质细胞而非皮层神经元，是皮层下U型纤维受累的病理基础,也可解释AESD病变通常发生在髓鞘化最晚的额或前顶叶皮层，髓鞘化较好的中央区不易受累15oAESD以婴幼儿发病为主，既往文献报道发病中位年龄为1岁3,本研究起病中位年龄为2岁6月龄，较文献报道偏大，可能与新型冠状病毒感染、甲型流感病毒感染的人群较HHV-6感染人群年龄大有关。AESD以双相发作为主要特征，Yamaguchi等7报道AESD患者中,早期发作中91%为全面性发作,79%有持续状态；晚期发作中47%为丛集性局灶性发作；2次发作间隔的中位数为5d;30%的患儿有热性惊厥史。本研究早期发作中16例（76%）为全面性，7例（33%）有持续状态，1例在发作20min左右用药终止；12例（57%）晚期发作为局灶性;2次发作之间的中位时间间隔为6.0d;5例（24%）既往有热性惊厥史。比较而言，两组病例临床特征相似，不同之处在于本组病例早期发作惊厥持续状态较少，只有33%,提示早期发作持续状态并非AESD的先决条件。此外,有文献报道单相发作的非典型AESD患儿于病程早期的脑电图监测中,发现存在非惊厥性癫痫持续状态（non-convulsiveseizures,NCSI7,8,本研究中有3例患儿未观察到发热24h内的早期发作，不排除存在NCS的可能。AESD具有特征性影像学改变，病程第12天MRl及CT正常，314dMRl示皮层下白质弥散受限亮树征，可为单侧、双侧、局限性、对称与不对称性分布。额叶受累最常见，之后依次为顶枕叶（中央后回除外）、颗叶、丘脑161月并脏体受累，偶可累及基底节17,Rolandic区周围（中央前和中央后回）常保留，暂未见小脑、脑干受累18o本组患儿于病程第15天的头颅CT检查均未见异常21例患儿在病程第314天时MRl均可见皮层下白质和（或）皮层弥散受限；只有1例单侧受累，20例累及双侧，其中2例病变不对称，均以左侧受累为主；累及的脑叶部位与文献报道基本相符。鉴于头颅CT的敏感性偏低，建议AESD首选MRI检查。AESD脑电图无特征性改变，急性期可见高波幅慢波与痫样放电，睡眠纺锤和（或）快波减少或消失更为突出，睡眠期的慢波更为显著19o此特点可与热性惊厥尤其是长时间的热性惊厥相鉴别。另外，AESD的双相发作及特征性影像学表现亮树征可与抗体阴性的自身免疫性脑炎、热性感染相关性癫痫及其他感染相关的脑病等相鉴别。AESD尚无确定的治疗方法，以支持与对症治疗为主。在急性期可予抗惊厥、降白页压及呼吸支持治疗。此外，发病12h内予治疗性低温有可能阻止继发的能量衰竭预防脑病后的癫痫2024h内应用维生素B621x有可能增加脑内抑制性神经递质Y-氨基丁酸的产生减轻兴奋性神经毒性。应用维生素Bk左卡尼丁等具有线粒体拯救功能的药物，可能阻止晚发癫痫发作，呈现较轻的临床表型12o在恢复期及后遗症期应进行全面的疾病管理、控制癫痫发作、积极康复训练。糖皮质激素和大剂量免疫球蛋白治疗并无肯定疗效8,而且激素的长期应用可能增加不良反应，本组患儿均在急性期应用糖皮质激素、免疫球蛋白治疗，亦未显示其有效性。AESD预后不佳，神经系统后遗症包括认知障碍、瘫痪和PEE等。有研究显示28.7%的患者有轻至中度后遗症，25.1%有严重的后遗症，1.4%死亡70本组患儿中1例恢复正常，17例遗留轻至重度后遗症，无死亡病例。AESD中PEE的发生率也较高，有报道23%的患者存在PEE,发作类型包括局灶性发作、痉挛发作、肌阵挛发作、强直发作等221本组11例存在PEE,发作类型同文献报道。有研究表明早期发作持续时间长、发作后12-24h有意识障碍、发病年龄早、需要机械通气、肝酶与血糖和肌酊水平升高是发生AESD以及预后不良的预测因素8,而DWl单侧弥散受限较双侧者预后佳18L本研究中单侧受累的患儿已完全恢复。综上所述，AESD是常见的感染后急性脑病亚型,双相发作与影像学特征性表现亮树征为其特点。尚无肯定的AESD治疗方法,可尝试治疗性低温,补充维生素B6、B1、辅酶Q10和左旋肉碱等治疗,但对其疗效仍需要大样本研究评估。