免疫性因素所致癫痫发作及免疫相关性癫痫的研究进展2023.docx

免疫性因素所致癫痫发作及免疫相关性癫痫的研究进展2023癫痫是神经系统最常见疾病之一约5%儿童一生会有至少1次癫痫发作。癫痫是一组病因复杂的疾病，2017年国际抗癫痫联盟(InternationalLeagueAgainstEpilepsy,ILAE)将癫痫的病因分为6大类:结构性(structural)、遗传性(genetic感染性(infectious)、代谢性(metabolic免疫性(immune)及未知病因性(unknown1随着检测技术的飞速发展，由免疫性因素为主要病因的癫痫逐渐得到认识，其诊断率也逐渐提高。目前，免疫性因素在癫痫总体病因中的占比尚不明确，但其特征性的临床表现及越来越多的临床和实验室证据提示，免疫机制介导并参与了癫痫的发生和发展。免疫性因素所致癫痫日益得到临床医生的重视。文中结合当前文献，就免疫性因素所致癫痫进行论述，以进一步提高对该类疾病的认识。01免疫因素所致癫痫的相关概念及其演变免疫因素所致的癫痫最初被称为自身免疫性癫痫(autoimmune-epilepsy,AE)。这一概念首次出现于2002年日内瓦的国际自身免疫大会，意指一系列由自身抗体及免疫细胞介导的癫痫。随着抗体及细胞因子等检测技术水平的提高AE的定义逐渐拓展。2017年,ILAE将免疫性因素归纳为癫痫六大病因之一指出直接由免疫介导并以癫痫发作为核心临床症状的癫痫均应被归类为AEo但后期在临床中发现，部分AE患者癫痫发作仅出现在自身免疫性脑炎急性期，当原发病控制后癫痫发作多明显好转，且最终需长期抗癫痫治疗的概率较低，如继续将这一类病例均按癫痫处理，并进行规范抗癫痫治疗将导致治疗时间的不必要延长故ILAE于2020年追加发表了关于免疫性因素所致癫痫概念定义更明确的解读,进一步提出了继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作(acutesymptomaticseizuressecondarytoautoimmuneencephalitis)"及"自身免疫相关性癫痫(autoimmune-associatedepilepsy)的概念。1.1 继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作概述继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作意为出现在自身免疫性脑炎急性期的癫痫发作。顾名思义，这一类发作出现于自身免疫性脑炎的急性期，且在免疫治疗开始后的数周或数月(即急性期后)得到缓解，多数不需要长期抗癫痫治疗。因此，这一类发作不符合癫痫定义中的慢性特征，故将其称为继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作。命名明确了此类癫痫发作是基于自身免疫性脑炎这个特定原发病而出现的神经系统症状，且将随原发病的好转而好转。继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作主要的病理机制为神经细胞表面或胞内抗原与抗体特异性结合后，细胞电活性及突触功能改变导致惊厥的发生。继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作多见于抗原位于神经细胞表面的抗体阳性患者，这类抗体有抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-Methyl-D-Aspartatereceptors,NMDAR)抗体、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(leucine-richglioma-inactivated1,LGI-1)受体抗体或像基丁酸B受体(-aminobutyricacid-Breceptor,GABABR)抗体等，但亦有少部分抗原位于神经细胞内。抗原功能在抗体移除后多能得到逐渐恢复，故通过免疫治疗即能对自身免疫性脑炎的急性症状性癫痫发作取得较好的疗效。不同自身免疫抗体所致的脑炎，其急性期癫痫发作缓解的时间及抗癫痫治疗所需时长均有所不同，其后期脑炎复发导致癫痫反复发作的概率亦随着自身抗体的不同而有所变化。1.2 自身免疫相关性癫痫概述自身免疫相关性癫痫指继发于自身免疫性脑炎的癫痫。与继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作不同，自身免疫相关性癫痫临床表现为药物难治性癫痫，即在原发病已经得到充分的免疫治疗，并规范抗癫痫治疗后，癫痫发作仍长期慢性存在，且难以仅通过药物控制。自身免疫相关性癫痫多发生于谷氨酸脱竣酶65(glutamicaciddecarboxylase65zGAD65)抗体或副肿瘤性神经蛋白抗体(Onconeuralproteinantibodies)阳性及Rasmussen脑炎或伴有海马硬化的患者。研究提示，T细胞的细胞毒性所致神经元凋亡是本病最核心的病理机制，而抗体阳性更可能是这一病理过程中的附带产物，故充分的免疫治疗并不能有效减少癫痫的发生。因此，本类癫痫多表现为慢性病程，需长期规范抗癫痫治疗。值得注意的是，旧称AE暗示自身免疫因素是所致癫痫发作的唯一病因，但目前的研究表明免疫因素、脑炎后结构异常或是两者的共同作用(如Rasmussen脑炎等)均可最终导致癫痫发生。继发于自身免疫性三炎的急性症状性发作这一称谓提示了相关神经元抗体介导的免疫活动是本类癫痫发作的直接诱因。因此，虽然抗NMADR抗体脑炎、抗离子通道型受体GABAAR抗体脑炎患者临床常见癫痫的发作迁延反复，甚至部分可发展为药物难治性癫痫，但其每一次发作的病理基础均来源于免疫活动的反复激活或免疫系统的长期异常活跃。因此，癫痫发作是否仅出现在自身免疫性脑炎首次发病的急性期或是否临床表现为药物难治性癫痫不能作为继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作的排除标准。与之相对应的是,在自身免疫相关性癫痫中，T细胞毒性作用将导致神经元及胶质细胞的永久性凋亡，甚至引起大脑半球的结构损伤，而单纯免疫治疗并不能逆转这一过程。因此自身免疫相关性癫痫的名称提示临床医生需注意寻求免疫治疗以外的治疗方案，如早期引入抗癫痫治疗或手术治疗等。02自身免疫性脑炎所致的急性症状性发作及相关性癫痫的临床特征和诊疗特点2.1 抗NMDAR抗体脑炎及其急性症状性发作的临床特征和诊疗特点抗NMDAR抗体脑炎首次由Dalmau等（2007）报道,之后报道日益增多。抗NMDAR抗体脑炎是一种临床常见的脑炎，各年龄段均可发病，女性发病率高于男性。NMDAR是高密度分布于额叶及额叶神经元表面的兴奋性受体，在记忆的学习及形成、突触传递及调节、触发突触重塑等过程中发挥重要作用。抗NMDAR抗体通过与受体结合导致受体从细胞膜表面内化，使受体功能下降，从而出现一系列精神行为异常症状等。精神行为异常或认知损害可见于几乎所有抗NMDAR抗体脑炎患者;67%-76%患者可有癫痫发作，儿童患者则几乎全部出现癫痫发作，而且癫痫持续状态常见；其他的临床症状包括运动障碍、自主神经功能障碍及低通气表现，等。约59%的患者合并肿瘤,多见畸胎瘤。抗NMDAR抗体脑炎的诊断主要依靠临床表现及脑脊液或血清检测出抗NMDAR抗体,检测出的抗体滴度水平与临床症状的严重程度呈正相关。头颅MRl检查多无明显异常,部分病例可见颍叶内侧T2FIair高信号；18F-FDGPET/CT可在疾病早期提示脑代谢异常。脑电图检查示弥漫性慢波，几乎所有患者可见癫痫波发放，少部分可见波，多提示更为严重的临床病程及更有可能出现癫痫持续状态。早期及时应用免疫治疗(包括一线治疗：糖皮质激素、丙种球蛋白及血浆置换；必要时二线治疗：利妥昔单抗、环磷酰胺，等)是达到良好预后的关键，多数患者急性期后不需要长期抗癫痫治疗。合并畸胎瘤患者应尽早行畸胎瘤切除术。2.2 抗电压门控钾离子通道复合物(voltage-gatedpotassiumchannelcomplex,VGKCC)抗体相关神经综合征及其急性症状性发作的临床特征和诊疗特点VGKCc是一类广泛分布于周围及中枢神经系统的离子通道复合物,参与神经元兴奋性调节。与抗VGKCC抗体结合的抗原蛋白主要有LGl-I及接触素相关蛋白2(contactin-associatedprotei2,CASPR2)及接触蛋白2(contactin2zCNTN2但抗CNTN2抗体常与LGI-1抗体及CASPR2抗体共存，其确切意义尚不明确。与抗VGKCc抗体相关的神经综合征主要有ISaaCS综合征、MOrVan综合征和抗VGKCC抗体相关性边缘性脑炎,2.2.1 ISaaCS综合征是一种罕见的神经综合征，以周围神经过度兴奋导致的自发反复的肌肉颤搐、僵硬、痉挛、无力、肌肉松弛延迟及多汗为主要临床表现，肌电图可见神经性肌强直放电和肌纤维颤搐放电。Isaacs综合征患者的血清及脑脊液检测可见抗LGI-1抗体及抗CASPR2抗体,但由于前者多分布于中枢而后者多分布于周围神经，故抗CASPR2抗体在Isaacs综合征更为常见,且血清检测较脑脊液更为敏感。治疗以免疫治疗及对症治疗（如抗癫痫治疗，等）为主。2.2.2 Morvan综合征临床罕见。MorVan综合征可同时影响中枢、外周和自主神经系统。临床特征包括周围神经兴奋过度（神经性肌强直I自主神经紊乱、脑病以及严重失眠，等。研究提示抗LGI-1抗体抗CASPR2抗体与Morvan综合征密切相关，约半数患者可检测出双抗体阳性。文献报道0-34.5%Morvan综合征患者临床出现癫痫发作，发作形式多为全面性强直-阵挛发作。免疫治疗对Morvan综合征疗效较好。2.2.3 抗VGKCC抗体相关性边缘性脑炎是常见的自身免疫相关性神经系统疾病，以记忆力障碍和癫痫发作为主要临床特点，同时可伴有定向力障碍和精神症状。临床大致可分为抗LGI-1抗体阳性、抗CASPR2抗体阳性和双抗体阴性边缘性脑炎3类，临床表现与所检出的抗体种类有关。其中，抗LGI-1抗体阳性边缘性脑炎以面-臂肌张力障碍发作为特征性临床症状，同时可伴有记忆力减退及精神症状等,治疗首选大剂量糖皮质激素冲击治疗，丙种球蛋白及血浆置换也有良好疗效。抗CASPR2抗体脑炎较抗LGI-1抗体脑炎少见，临床表现常见认知损害、惊厥发作及精神症状等，约60%患者合并低钠血症，免疫治疗对抗VGKCc抗体相关性边缘性脑炎效率高。双抗阴性边缘性脑炎较前两者更为常见，占所有抗VGKCc抗体脑炎的85%左右。目前确切抗原未知，临床表现多样,无特异性检测指标,故诊断标准存疑,免疫治疗反应差异性大。而同时检测出抗LGI-1抗体和抗CASPR2抗体的双抗阳性脑炎目前未见报道。2.3 抗GABAR抗体脑炎及其急性症状性发作的临床特征和诊疗特点GABA是中枢神经系统内主要的抑制性递质之一，通过结合其离子通道型受体GABAAR及代谢型受体GABABR在全脑各个区域广泛影响着各种神经生理及病理过程，因此抗GABAR抗体脑炎分为抗GABAAR抗体脑炎及抗GABABR抗体脑炎两类。抗GABAAR抗体通过结合GABAAR的a和Y亚基导致神经元去抑制及兴奋性增高，并导致癫痫持续状态、运动障碍和精神症状的发生，95%抗GABAAR抗体脑炎患者的头颅MRI可见颍叶皮质下多发T2Flair异常信号灶。婴幼儿（报道年龄低至2.5月龄）至成人均可发病，大部分患者经免疫治疗临床症状可得到缓解，仅有小部分患者能达到临床治愈。GABABR主要的生理作用为介导脑内缓慢而持久的抑制性神经信号。抗GABABR抗体脑炎主要以边缘性脑炎的症状为临床表现，如癫痫、精神行为异常等，常伴发小细胞肺癌或其他神经内分泌肿瘤。一线、二线免疫治疗对短期症状改善明显，但抗GABAR抗体脑炎的病死率国内外研究均显示高于其他自身免疫相关性脑炎，可能与抗GABAR抗体脑炎患者常伴发癌症有关。2.4 抗代谢型谷氨酸受体5(metabotropicglutamatereceptor5fmGluR5)抗体脑炎及其急性症状性发作的临床特征和诊疗特点mGluR5是主要分布于突触后膜的代谢型谷氨酸受体(glutamatereceptor,GIUR),在中枢神经系统中广泛表达，主要分布在纹状体、大脑皮质、海马、基底前脑、苍白球、尾壳核等区域。抗mGluR5抗体脑炎是一种罕见的自身免疫相关性脑炎，从2011年被首次报道至今，全球报道不超过20例。儿童及成人均可发病，主要临床表现为精神症状、癫痫发作、运动及睡眠障碍，等。近半数患者合并霍奇金淋巴瘤；大部分患者头白页MRl无明显异常发现；近半数患者脑电图正常，仅少数儿童期患儿可见癫痫样放电。免疫治疗及抗肿瘤治疗对抗mGluR5抗体脑炎疗效良好。2.5 抗氨基3-羟基-5-甲基-异恶嗖丙酸受体(-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor,AMPAR)抗体脑炎及其急性症状性发作的临床特征和诊疗特点AMPAR是一种跨膜离子型GIUR,广泛分布于中枢神经系统如海马、皮质外层、嗅觉区、夕M则中隔、小脑、基底神经节和杏仁核等区域，介导突触的快速兴奋性信号，但其过度激活具有潜在兴奋性毒性。抗AMPAR抗体靶向作用于AMPAR的GIuRI及GIR2亚基致其内化以降彳氐功能，但抗体去除后此效应可逆转。抗AMPAR抗体脑炎的临床表现多样，可表现为癫痫发作及边缘性脑炎的症状，如认知损害、精神运动障碍，等。约65%AMPAR抗体脑炎患者合并肿瘤，特别是小细胞肺癌及胸腺瘤。86%患者头颅MRI检查显示有病变，病灶多位于额颍叶、海马、岛叶、杏仁核及尾状核，等。免疫治疗对多数抗AMPAR抗体脑炎患者有效，但研究显示约有50%AMPAR抗体脑炎患者后期可出现临床复发。合并肿瘤者及多重抗体阳性者预后欠佳。2.6 抗HU抗体脑炎及相关性癫痫的临床特征和诊疗特点Hu抗原是一种RNA结合蛋白，正常情况下表达于神经元表面，机体合并肿瘤发生时可表达于肿瘤组织中。故抗Hu抗体可作为副肿瘤综合征的敏感指标,即无论检查是否发现肿瘤，抗HU抗体阳性者均可诊断为副肿瘤综合征，提示需对患者进行长期肿瘤筛查及随访。临床抗Hu抗体阳性者合并小细胞肺癌最多见。抗Hu抗体脑炎临床表现主要为非惊厥性癫痫发作，伴有边缘性脑炎症状。免疫治疗对神经系统症状有效，尽早治疗原发肿瘤能明显改善预后。2.7 抗谷氨酸脱竣酶65(glutamicaciddecarboxylase65,GAD65)抗体脑炎及相关性癫痫的临床特征和诊疗特点GAD65主要表达于突触前神经末梢，是中枢神经系统合成抑制性递质GABA的关键限速酶。抗GAD65抗体脑炎可累及边缘叶、脑干、小脑。临床表现包括癫痫、精神行为异常、记忆力减退，认知损害，共济失调和僵人综合征，等。抗GAD65抗体脑炎被认为与难治性癫痫关系密切。头颅MRl可见颗叶异常信号、海马硬化等。早期积极免疫治疗对预后有益，后期出现海马硬化后免疫治疗疗效欠佳。2.8 Rasmussen脑炎及相关性癫痫的临床特征和诊疗特点Rasmussen脑炎是一种少见的慢性神经系统炎症多见于18岁以下人群。Rasmussen脑炎由Rasmussen(1958)首次报道，主要临床特征为难治性癫痫、进行性偏瘫及进行性认知损害，并伴有单侧大脑半球萎缩。核心病理机制为细胞毒性CD8+为主的T细胞激活诱导神经元凋亡，同时伴有小胶质细胞及星形细胞的免疫活动，等。头卢页MRl可见单侧大脑皮质或皮质下T2FIair高信号,单侧大脑半球进行性萎缩改变,可累及深部灰质核团。脑电图可见患侧半球持续性慢波，有时伴单灶或多灶癫痫样放电。癫痫的免疫治疗及多种药物联合治疗疗效不佳，功能性半球离断术和解剖性半球切除术是目前Rasmussen脑炎最有效的治疗手段。03免疫性因素在癫痫发作及免疫相关性癫痫的作用癫痫的发病机制长期以来被认为是源于神经元功能的异常，但近年来越来越多的研究指出，虽然癫痫发作的最终效应器是神经细胞，但免疫机制在促进癫痫的发生及发展过程中具有重要作用。糖皮质激素在难治性癫痫治疗中的重要地位，证实了这一观点。而部分抗癫痫药物如丙戊酸钠、左乙拉西坦等是已被明确为可调节细胞免疫功能的抗癫痫药物，进一步支持了这一理论。另外，细胞因子也越来越多的在癫痫患者血清中被检测到，如白细胞介素(interleukinzIL)-1JL-6x肿瘤坏死因子-o(tumornecrosisfactor-,TNF-a)和干扰素Y(interferon-,IFN-)等，这些细胞因子提示了脑内慢性炎症的持续存在，并导致癫痫的反复发作。Dubey等(2017)发布的一项临床研究中指出，除外代谢性、结构性及遗传学异常后，多达20.5%的癫痫患者被检测出自身免疫抗体的明显升高。deBruijn等(2021)发布了一项前瞻性、多中心队列研究，结果显示在528例无明显特征性脑炎症状的成人局灶性癫痫患者中有20例被发现自身免疫抗体阳性。此外，自身免疫性疾病患者共患癫痫及临床出现癫痫发作的概率也较一般人群明显升高。这些结论都提示了免疫机制在癫痫病理中的重要地位，指出并完善了临床诊疗的思路和理念，如临床常见的癫痫综合征-婴儿痉挛(infantilespasm)、儿童良性癫痫伴中央颍区棘波变异型(benignchildhoodepilepsywithcentrotemporalspikesvariants)等，目前其病理机制虽尚未完全明确，但从自身免疫角度入手进行研究不失为一个值得尝试的方向。值得注意的是，临床中可见某些癫痫患者同时检测出多种自身免疫抗体阳性，这一现象提示了多条免疫通路的同时激活，临床上除反复癫痫发作外，还可表现出多种自身免疫性疾病的叠加，多预示着较为严重的临床症状及相对较差的预后。此外，多抗体阳性亦提示副肿瘤综合征的可能，临床需注意鉴别及筛查。04结语免疫因素与癫痫的发生发展密切相关。ILAE提出的新定义继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作及自身免疫相关性癫痫有助于临床疾病的早期识别及诊断，指导治疗及预判预后。其中前者的病理基础来源于神经免疫活动，而后者则来源于T细胞毒性介导的神经元凋亡及结构改变。临床需特别关注自身免疫相关性癫痫，在及时给予免疫性病因治疗、对症支持治疗的同时积极寻求手术治疗的机会，可以更好地改善疾病预后。同时也要注意识别继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作，避免过度治疗,更好服务于患者。