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可切除非小细胞肺癌的新辅助靶向治疗现况及进展2023对于可手术治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，完整彻底切除肿瘤从而保证手术根治、分期准确、加强局部控制和长期生存一直是指南强调的原则。对于部分可切除的NSCLC患者，可能需要通过术前新辅助治疗降期以达到更好的治疗效果。新辅助化疗及新辅助免疫联合化疗在肺癌治疗中已经取得的一定成果。近年来，新辅助靶向治疗的研究也不断涌入视野。目前正在进行的临床研究，如NeoADAURAsNEOAFAxNEOCE01.NeolpowerxFORESEE.SAKULAxALNEO研究等，都在积极探索可切除NSCLC的新辅助靶向治疗的可行性及安全性。本文结合最新国际肺癌研究协会（IASLC）在JTO杂志最新发表的文章，对可切除NSCLC的新辅助靶向治疗的现况及进展作简要概述。1可切除NSCLC新辅助治疗的理论依据可切除NSCLC的新辅助治疗有多种潜在益处，包括：新辅助治疗比辅助治疗耐受性更好；早期的全身治疗可以控制微转移性疾病；患者可能需要较少的手术切除,改善术后肺功能提高手术完全切除狙RO切除）。新辅助治疗允许使用治疗反应的临床、病理或相关生物标志物评估对生存期估计指标如总生存率（0S）、无病生存期（DFS）等进行替代终点评估。术前治疗方法也有助于评估体内治疗的疗效，并可能指导辅助治疗。另外，新辅助治疗患者的依从性优于辅助治疗患者。反对新辅助治疗的一个常见论点是,尽管治疗持续时间短（3-4个周期），但它可能延长从诊断到治疗目的手术的时间，在此期间患者可能会经历疾病进展。然而，并未观察到来自新辅助免疫治疗（CIT）试验的患者的预后受到影响。2诊断时进行生物标志物检测的基本原理和诊断时收集足够活检样本的必要性随着靶向治疗在NSCLC中的广泛应用，生物标志物检测已成为指导治疗选择和优化临床结果的关键。JCOOncologyPractice最新发表文献也提示，对于晚期NSCLCr等待基因检测报告后才开始靶向治疗的患者预后明显更好。对于可切除的NSCLCz在诊断时应尽早进行生物标志物检测，并且有必要收集足够的活检样本。因为在新辅助治疗中，治疗可能导致病理完全缓解（PCR）,使用切除的组织标本进行生物标志物检测可能不可行，这强调了在诊断时收集足够的活检组织的重要性。另外，血液标本新一代测序（NGS检测）有可能克服组织取样的局限性，然而，由于早期NSCLC与晚期NSCLC相比疾病负担较低，血浆样本可能不包含足够的进行分析的循环肿瘤DNA（CtDNA）；因此，血液标本需要更敏感的检测技术来避免假阴性结果。另外,血液标本无法检测肿瘤的PD-L1表达情况。Cn试验、CheckMate816和IMPoWerOIO的结果表明，并不是所有患者都能在免疫治疗中获益，晚期NSCLC的靶向治疗及可切除NSCLC的辅助靶向治疗经验亦是如此。综上，对于可切除NSCLC,在诊断时需要足够的组织标本及全面的NGS检测，以选择最佳的新辅助治疗方案。Qbl<LKeyEfACaCyandSafetyRfWiUFrCmNod)5ntTTHaBEPMlmBWUhReyctJbleMSclCHHZNeoedgMThefIPyRiHPMtenttTWGfmJPd)uvtMTherfSUfeKeyffcMyWUKeyMe<Hnults0«.tPFVtFV011.moOS,moCtoWmUrntPMhOlOfKAnponw.1ROmnUto.%MCWWMrmr:»»dlMM»SoCtm"S(-)9g)2vft*rapy.n4>)POltefMWUBPtlMG<*EICff>Sme102GHHeMAWS140MO2，OoOlOrwPME<MNMMMGXpaItOPvmtetompirMryr(z»42nnCaM5onnsf24209M»ME，p<IMW0*tOM)A£iC11M>vf(X»2Nit15SoCau“OnFU1n.50n."“。0Sn1-1-G<drItOHOUOpCft00>M>onM2en.U5W5¾R-20。田)11u<sIOHR2SAaCrtotinev¼tern424NnVCrtrt11UM2r、m<22n52e6s”。体gg11.4YMtHtOcCfcOOnW»>r>orIaaXltV0N；PV04);p-0(r*opflwTlUftooo0510w*wt*eten11CyCWlN17»0UAMOOFSUMmM44%*50S>MM,ttH0)K*00CK531PaIMXtncpmt*wcawicM9mOC(WYVdMM0/24)OfPMMlCnasMr<z*N9MSoCuRN2rZ，1n*oy«)Mt(.)1JM>mm42nPat).«)TWtMA“12011HSeCamt”9"tA2<1t.tt*Il?Gr«d»ITW£.CnwtfeAlAMreun*1>vtCrtMXWborMANBF3eMPItAfWOOJ2Cd1IMn.QmSpalonB4v)73niaaofCMC411crnaftnacttp*oAvd*ccDfdmttothew*e116f8&BAJCCcmc.sUfmc*.,kcrftoZMhYtmCfthrAJCCc.%U*n<WmAf.a«rwmm；AJCC.AfWnaCJoewCemmMonUnctrCTChametMrwOFVmmrw三v*fc6.w«frwwv*t*Mnrtfrwo.MP.mayorPMhetorC*<vw.Mt.notrce<0M.>tw*，,ipow.rM*.OS.ow*.rvwt¾PMhatatlCcon*Wt*rnRW.R>.PrgfrWrttr;pmyrvwtt»frwv<vl;Aphnem.rvMa*;NO.noEtAMAtumor<wrvwcttOT；¼C.te<tM«ne*wt;taC.aunar4.<ar*;TH.tyrowwMnNeIfMltQnTT.ur1M2wTM.trwtme*r«UtcdMwrwMnt图1:新辅助靶向治疗试验的有效性及安全性(图片来源：参考文献7)3新辅助靶向治疗临床试验数据情况依据大多数新辅助靶向治疗(TT)试验集中在EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上。吉非替尼一项开放标签、单臂II期研究(NCT00188617)报道,吉非替尼在未经选择的I期NSCLC患者中通常是一种安全可行的方案，客观应答率(ORR)为11%,最强的应答预测因子是EGFR突变;另一项单臂II期研究(NCT01833572)表明,新辅助吉非替尼是EGFR阳性、Il-HIA期NSCLC患者的可行治疗选择，ORR为54.5%,主要病理反应（MPR）为24.2%,中位DFS为33.5个月。在一项回顾性研究中，10例在新辅助吉非替尼后接受边缘性可切除NSCLC抢救性手术的患者，中位无进展生存期（PFS）为14个月，OS36个月。厄洛替尼在一项针对中国IIIA期NSCLC患者（NCT01217619粕研究中，厄洛替尼也是一种有效的新辅助治疗选择：厄洛替尼对比基于顺粕治疗的ORR为67%vs.19%,病理反应率为67%vs.38%,OS为51.0vs.20.9个月；EMERGING-CTONG1103研究比较了新辅助化疗和厄洛替尼新辅助靶向治疗IHA期N2期EGFR突变型NSCLC患者，结果显示：主要终点ORR未达到（54.1%厄洛替尼vs.34.3%化疗），尽管OS无显著性差异，但观察到中位PFS的改善（21.5个月，厄洛替尼vs.11.4个月，化疗）。奥希替尼一项纳入了27例I-IIIAEGFR突变NSCLC患者的小型II期研究（NCT03433469）探索了新辅助奥希替尼诱导的病理反应（MPR:15%）和术前疾病降期效果，然而，该研究没有达到其主要终点；NEOS研究对38例可切除的II-IIIB期EGFR突变型NSCLC患者的最终研究结果显示，ORR为71.1%,RO手术切除率为93.8%,MPR率为10.7%。克嘤替尼在可切除的局部晚期ALK阳性NSCLC患者中,Zhang等报道了克嘤替尼用于新辅助治疗可行且耐受性良好：11例患者中有10例部分缓解（PR）J例病情稳定（SD）,其中10例患者接受了RO切除，2例获得了pCR;在一项回顾性研究中，III期NSCLC患者（ALK阳性）在阿来替尼（n=16）和克嘤替尼（n=13）诱导治疗后接受手术治疗，结果发现阿来替尼的疗效优于克嗖替尼（pCR:37.5%vs.15.4%）。另外，还有很多正在进行的临床试验评估新辅助TT在可切除NSCLC中的有效性和安全性。图2:正在进行的早期NSCLC新辅助靶向治疗临床试验（图片来源：参考文献2）NeOadXJVim AdjuvantNCT Mut>er Study TitleTherapyLocationNCT04<7007Afatme IlMT MM. OMtOfCMneAtambfor 2ymwy End PhMe Sy WmTbeo hNCT04»15Mcnjm20»IGnNCTOoU <7tnMtw1OMmtntne for 0<S CTforl CyCWINCToSl047.NCTOSlgSNcroMoeo2NCT0511SMOfiCOtMbf CbfWioCMripyM rwoadjuM Xapy tor twn<> WKhfGArmuCM PMloW rewctMr NSCU NeoadiuraM KOtVHbwlth chemotherapy for fGHT-maaM fM0CUbtelun IdmofCtnDme WBL Ne(M.am fUTMJ<tA Ad CtipUttn/ Pemetrecedvi CH(muUM ue IWB mccUUeNKLC A phase 2 study of neod)Mt VXcraiib m co<vevMton Wnh CttpUltnor ctopU<s M PmeUeKed Ior IUrvCJrtly reMcuMesUfn IA-IBB iW×A MSClX with a KJUS PsM ,.T"weNot Entcnmmo0e* HrpuMic OfCNnaot pUXC OfOMMUU20212021220212 cyciMtenKHASJfcyctes unUfUbte dnMr mpcmeFurmonerttn FutmmrtiMb -2 Cydet of tccCMb * Cbmotfterapy IRdcocetnMetI Ketwbfor >2vSctorMib .for 9 wk - CT for J CydeS4 eyeWfDriverTarfetedEnrollmentMutitionAtenK图3:正在进行的早期NSCLC新辅助靶向治疗联合化疗临床试验（图片来源：参考文献2）4新辅助靶向治疗最佳治疗持续时间新辅助TT的研究仍处于探索阶段，最佳的治疗持续时间尚不清楚。在ADAURA研究中，在奥希替尼辅助治疗至少3年后复发时，41%的患者接受了奥希替尼治疗；提示部分患者可能需要3年以上的奥希替尼辅助治疗。新辅助治疗的治疗时间受到手术时机限制TT周期数量以及疗效评估相关指标的挑战。来自正在进行的临床试验的额外数据对于确定新辅助TT的最佳持续时间至关重要。初步数据表明，与新辅助CIT试验相比，在新辅助TT试验中，MPR或pCR率可能较低，而其他疗效终点（RO切除率、降期、无事件生存期EFSxDFSxPFS）具有可比性。这可能是作用机制的内在差异导致的，化疗的抗肿瘤作用是由细胞毒性作用驱动的，CIT是由增强的免疫监测驱动的,而TT是细胞抑制作用。在对新辅助TT后的病理反应有更好的了解之前，在早期仍应进行手术切除，这可能会影响围手术期TT的治疗持续时间。5新辅助靶向治疗试验中使用的研究终点有一系列的临床终点可用于评估早期NSCLc患者的新辅助治疗的疗效。OS是肿瘤临床试验常用的主要终点，但对于早期NSCLC,从登记到OS数据发表需要10到13年的时间，甚至有可能更长，这表明需要更加快捷优化的替代评估指标来加速早期新疗法的开发和批准。药物反应的替代评估通常用于肿瘤学的其他领域，并已被证明与OS相关。一项关于早期乳腺癌新辅助治疗的荟萃分析显示，它与pCR和长期生存期（EFS和OS）密切相关。同样，在可切除肺癌的标志性新辅助化疗试验中，药物反应与DFS和OS之间存在稳健的相关性。而在新辅助CIT治疗中，病理反应的数字评估已显示出实用价值，它也可能有助于评估新辅助TT疗效试验中类似终点的设置。可切除NSCLC的辅助TT试验结果表明，替代评估指标（pCR、MPR、EFS和DFS）可能与生存相关。辅助靶向治疗替代评估指标与OSII期SELECT研究发现辅助厄洛替尼在EGFR突变的早期NSCLC患者中表现出较高的DFS和OS:2年和5年的DFS分别为88%和56%,5年的OS为86%;II期EVAN试验发现厄洛替尼与化疗相比改善了生存结果：厄洛替尼组的5年DFS和OS分别为48.2%和84.8%;III期IMPACT研究结果显示，与化疗相比，吉非替尼改善了2年DFS,但这一优势在5年时消失，并没有转化为OS获益；Adjuvant-Ctongi104试验的最终分析中，dfs的显著改善并没有转化为OS获益。III期ADAURA研究显示,与安慰剂相比，在II期至IIIA期NSCLC患者中，使用辅助奥希替尼的患者DFS有显著改善：3年DFS分别为84%和34%,在总体人群（IB-IIIA期）中，奥希替尼还显示DFS有改善，同时减少了局部复发、远处复发和中枢神经系统复发，ADAURA研究最终数据显示，奥希替尼在OS方面有统计学意义和临床意义的改善。这是第一个显示了DFS改善可转化为OS改善，并验证DFS作为OS的替代评估指标的研究。新辅助靶向治疗替代评估指标与OS在新辅助治疗中，尚不清楚TT试验中替代评估指标是否与生存相关。一项新辅助吉非替尼的II期研究表明,MPR与DFS相关，但与OS无关;一项关于厄洛替尼vs.化疗的小型研究显示，ORR和MPR略有改善，这些与DFS或PFS的改善无关，但厄洛替尼有改善OS的趋势；EMERGING-CTONG1103研究的结果表明，ORR与PFS相关，但病理反应与PFS之间没有关系，PFS的优势并没有转化为OS获益。CtDNA评估新辅助CIT试验的初步结果表明，CtDNA评估作为反应和生存的早期替代标志物有价值，然而，还需要更多的研究数据。LCMC3研究显示，阿替利珠单抗新辅助治疗后CtDNA的减少与病理反应和影像学上肿瘤大小的减少相关；NADIM研究的探索性分析显示，在接受新辅助纳武利单抗和化疗的IIIA期NSCLC患者中，治疗前CtDNA的水平与放射学评估及长期生存相关；在CheckMate816研究中，免疫联合化疗和单独化疗组的患者相比，CtDNA的减少与更长的EFS相关。然而，目前还没有数据表明CtDNA可以作为新辅助TT的反应或生存的替代标记物。6新辅助靶向治疗的安全注意事项靶向治疗具有其独特的安全注意事项，主要为应注意在新辅助治疗过程中是否可能发生任何导致有治疗目的的手术被延迟或阻止的毒性反应。例如，RET抑制剂普拉替尼和赛普替尼与伤口愈合不良相关，这可能会影响手术恢复。罕见的严重呼吸不良事件（包括肺炎和间质性肺疾病）已在一些ALK、EGFR和MET抑制剂的临床研究中被报道，这可能会限制这些药物在术前的使用。其他被报道的可能影响手术的罕见毒性包括：心脏毒性（奥希替尼）、心动过缓（阿来替尼和克嘤替尼）、血小板减少症（奥希替尼）、发热（达帕菲尼和曲美替尼）、肝毒性（索托拉西布）、中枢神经系统毒性（劳拉替尼）。NAUTIKA1研究的ALK阳性队列的初步结果显示，新辅助阿来替尼在可切除的NSCLC患者中耐受性良好，迄今为止，所有患者都接受了手术，没有延迟或重大并发症发生。除了手术外，还必须考虑与放疗相关的安全性。Brightstar研究表明，晚期NSCLC患者在使用布加替尼治疗后，局部巩固治疗（手术或放疗或两者联合）是安全可行的,然而，在早期NSCLC患者中仍缺乏相关数据。在选择治疗方法时，必须考虑治疗的顺序。因为在晚期疾病环境中，CIT序贯TT与毒性增加有关。在序贯QT（帕博利珠单抗、纳武利单抗或阿替利珠单抗）和克里嘤替尼治疗的患者中，肝毒性风险增加；CIT和奥希替尼序贯也与严重的免疫相关不良反应相关；在帕博利珠单抗序贯奥希替尼的II期临床试验中，发生了1例治疗相关肺炎死亡病例。这些数据揭示了检测早期NSCLC中致癌驱动因素的重要性，以确保患者接受适当的一线新辅助治疗，并避免后续治疗的毒性。总的来说，新辅助靶向治疗具有相对良好的耐受性，并与有治疗目的的手术相兼容。在进行的临床试验将为早期NSCLC新辅助TT治疗的安全性和耐受性提供更多的信息。参考文献：1 ScottJeffreyAzLennerzJochenJohnsonMelissaLynneetal.CompromisedOutcomesinStageIVNon-Small-CellLungCancerWithActionableMutationsInitiallyTreatedWithoutTyrosineKinaseInhibitors:ARetrospectiveAnalysisofReal-WorldData.JCOOncolPractz2023,undefined:OP2200611.2 LeeJayMzMcNameeCiaranJzToIozaEricetal.NeoadjuvantTargetedTherapyinResectableNSCLC:CurrentandFuturePerspectives.JThoracOncolz2023,18:1458-1477.