最新中国儿童川崎病诊疗循证指南（2023年）.docx

最新中国儿童川崎病诊疗循证指南(2023年)摘要川崎病(Kawasakidisease,KD)是一种急性自限性血管炎性疾病,是引起5岁以下儿童后天获得性心脏病的最常见原因。国家卫生健康委员会制定的2023年儿科质控工作改进目标之一是降低KD患儿心脏事件的发生率及KD相关病死率。为规范我国KD的诊断、治疗和长期管理实践，有效预防、减少冠状动脉病变的发生及远期不良影响，指南工作组遵循世界卫生组织指南制订的原则和方法，参照现有国内外证据和经验制定了中国儿童川崎病诊疗循证指南(2023年)。该指南针对KD的分类及定义、不同类型KD的诊断、KD急性期治疗、超声心动图在KD并发症识别中的应用和KD合并巨噬细胞活化综合征的处理等临床问题，基于最佳证据和专家共识形成了21条推荐意见，以期为广大医护人员在儿童KD的诊断与治疗方面提供指导与决策依据。关键词：川崎病；临床实践指南；诊断；治疗；儿童正文川崎病(Kawasakidisease,KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征,1967年由日本KaWaSaki1首次报道,距今已有50余年时间，但目前对于该病的认识尚未完全阐明，尤其是其病因与远期预后【2】，且在诊断和治疗方面还有待规范统一。近年来，不完全性川崎病(incompleteKawasakidisease,IKD)的发病率在我国【3、日本【4】等国家逐年增高，因此加强对KD/IKD的诊断和治疗十分重要。国家卫生健康委员会制定的2023年儿科专业质控工作改进目标之一是"降低川崎病患者心脏事件发生率及川崎病相关死亡率5。在该目标简述中提及，目前国内各地KD诊疗水平参差不齐，已成为儿科专业医疗质量改进的重要挑战。尽管近年来KD的临床研究水平有所提高，但临床研究的数量仍然有限。2021-2022年我国相继形成了静脉注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIG)、阿司匹林(acetylsalicylicacid,ASA)及糖皮质激素(glucocorticosteroidzGC)8在儿童KD中应用的专家共识,对KD的临床诊疗及管理起到了重要的指导作用。但在临床实践中对于KD的诊治仍然面临许多挑战，目前国内在儿童KD诊断实践方面尚缺乏基于系统评价的证据和平衡不同干预措施利弊的相关推荐意见(临床实践指南)。因此，为进一步规范和标准化我国儿童KD的诊断、治疗、长期管理和研究，我们按照世界卫生组织指南制订的原则和方法，组织多学科专家制定了中国儿童川崎病诊疗循证指南(2023年)(以下简称本指南本指南系统全面地收集、评价和综合现有的研究进展和相关研究数据，参考国内外KD的诊疗指南，并综合考虑一线医护人员意见以及国内医疗卫生资源等因素，邀请国内专家充分讨论，对儿童KD的定义和分类、不同类型KD的诊断方法、KD急性期治疗、超声心动图在KD并发症识别中的应用和KD合并巨噬细胞活化综合征(macrophageactivationsyndrome,MAS)的处理等临床问题提出了推荐意见，旨在为我国儿童KD的临床规范化管理提供指导，有效预防KD后遗症，降低KD心血管事件发生及死亡风险。1指南制订方法本指南严格遵循世界卫生组织指南制订手册中标准指南制订的流程和方法【9】进行制订，并按照卫生保健实践指南的报告条目【1。】进行报告，符合美国医学研究所关于临床实践指南的定义111L本指南已在国际实践指南注册与透明化平台(http:/www.guidelines-registry.org/)注册，注册号为:PREPARE-2023CN120o本指南通过网络6轮征求全国20多位儿科相关专家建议，并通过3次KD相关学术会议公开征集来自全国多个省、市、自治区临床医生的意见收集相关临床问题后，在UpToDatexBMJxClinicalEvidence.美国国立指南文库(NationalGuidelineClearinghouse)、循证卫生保健图书馆(JOannaBriggsInstituteLibrary)sCochraneLibrary.PUbMed等英文数据库，以及中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方数据库等中文数据库进行系统检索。检索关键词为：川崎病、皮肤黏膜淋巴结综合征、临床实践指南、专家共识、儿童等；所有文献检索时限截至2023年7月15日。最终纳入83篇文献，包括指南22篇，专家共识/标准10篇，Meta分析/系统评价16篇，随机对照试验11篇，观察性研究24篇。本指南专家组对所纳入文献进行整合与质量评价，并采用证据推荐分级评估、制订与评价（GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE）方法对证据质量和推荐意见进行分级（表1）12-18；依据专家临床经验对尚无直接证据支持的临床问题形成基于专家共识的推荐意见,即良好实践主张（goodpracticestatement,GPS）【19。最后，通过2轮专家函询和1次指南形成会议，对21条推荐意见达成了共识。本指南全文已由外部同行专家进行评审，并经指南指导委员会审定通过，将按计划传播、实施和更新。本指南供儿童专科医院、妇幼保健院或综合医院、基层医院的儿科医师、护理人员及从事相关临床、教学、科研和管理工作的专业人员使用；本指南的目标人群是各级医院的018岁门诊及住院儿童。表1GRADE证据质量与推荐强度分级12/8类别具体描述证据质量分级高（八）非常有把握观察值接近真实值对观察值有中等把握：观察值有可能接近真实中（B）值，但也有可能差别很大对观察值的把握有限：观察值与真实值有很大低（C）差别极低（D ）对观察值几乎没有把握：观察值与真实值可能有极大差别推荐强度分级强（1）明确显示干预措施利大于弊或弊大于利利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊弱（2）相当2推荐意见及依据21KD的分类及定义推荐意见1根据临床症状和实验室检查将KD分为完全性KD（completeKawasakidisease,CKD）和IKD两种类型（GPS）0推荐意见2CKD的定义：发热，并具有下列5项中至少4项主要临床特征，即（1）非渗出性双眼球结膜充血；（2）口唇及口腔的变化，即口唇干红、破裂、充血，杨梅舌，口咽部黏膜弥漫性充血；（3）急性非化脓性颈部淋巴结肿大（通常直径1.5Cm）;（4）多形性皮疹，包括单独出现的卡疤周围红肿；（5）四肢末端变化，即急性期出现掌趾红斑、手足硬性水肿，恢复期指（趾）甲周围膜状脱皮，伴或不伴有冠状动脉病变（coronaryarteryIesionzCAL）（高质量证据，强推荐）。推荐意见3IKD的定义：发热5d且缺乏足够数量的临床标准（3项）以满足之前的建议时，在排除其他疾病的情况下,无论有无CAL,都可定义为IKD（高质量证据，弱推荐）。目前，应用比较广泛的KD指南主要包括美国心脏协会制定的KD诊治科学报告2。）及日本卫生部制定的KD诊治指南21各国对于KD的定义略有差异【22-24。国内学者对于KD的分类及定义亦较为模糊，尤其对于不典型KD名称较为混乱，比如有的称其为不典型KD、IKD和延迟诊断性KD等。2007年中华医学会儿科学分会心血管学组和免疫学组发表的川崎病专题讨论会纪要725对我国KD的分类及定义进行了初步规范,建议将KD分为典型和不典型两类，并且对于不典型KD,与会代表认为我国宜采用IKD这一统一名称。此后，虽然我国对于KD分类与定义的运用仍未得到完全统一，但依据临床症状进行分类是我国KD最常见的分类方式【26。为了规范我国儿科医护人员对于KD的诊断并选择适当的治疗方式，本指南综合了现有研究中对KD的概念描述，并通过专家讨论达成共识以明确定义。最终，本指南依据临床症状和实验室检查将KD分为CKD和IKD。2.2KD的诊断推荐意见1CKD的诊断27：发热，并存在CKD定义中5项主要临床特征中的至少4项，即诊断为CKD（高质量证据，强推荐）。推荐意见2IKD的诊断：发热持续5d或以上或热程不定，并存在5项主要特征中的2项或3项，同时明确存在CAL的超声心动图改变，即（1）左或右冠状动脉Z值2.0或（2）冠状动脉特征符合CAL相关标准（5岁者内径3mm,5岁者内径4mm和/或相邻内径相比扩张1.5倍或管腔明显不规则）,即诊断为IKD（中等质量证据，强推荐）o推荐意见3疑似IKD的评估：任何患有长期不明原因发热、少于CKD定义中4个主要临床特征，但具有相关的实验室或超声心动图改变的患儿，在排除其他疾病的情况下，都应考虑IKD（高质量证据，弱推荐）。超声心动图异常包括：（1）冠状动脉左前降支或右冠状动脉Z值2.5;(2)冠状动脉瘤(coronaryarteryaneurysmzCAA)形成；(3)有以下超声心动图表现3项：左心室功能下降；二尖瓣反流；心包积液；任一冠状动脉Z值达2.02.50疑似IKD的评估流程见图1o图1疑似IKD的评估流程KD川崎病；CRPC反应蛋白；ESR红细胞沉降率。KD多发生于5岁以下儿童，是一种自限性血管炎症性疾病28。目前，由于对KD各时期的临床特征29-3。、病理生理机制【31-33等的研究还不够充分,尚无法明确KD的病因【34-37,缺乏特异的诊断方法，因而主要依靠临床特征并结合全身多系统血管炎的表现及实验室和超声心动图等辅助检查进行临床诊断20-21,28,38-39L同样，有经验的临床医生可能会在仅有发热3d,因其他典型临床表现均已出现而做出诊断【4。】。但往往典型的临床特征并不是全部在同一个时间段出现，一般不可能在病程早期就确定诊断。同样，发热12周后出现症状的患儿，有些临床特征可能减弱，仔细询问病史，并检查先前的症状和体征，有助于明确诊断。值得注意的是，诊断IKD不是简单地把KD的显性症状数量进行叠加，而是必须对每个症状的重要性和个体特征进行正确评估。例如，2.5岁以下婴幼儿应重点关注卡介苗接种部位有无发红和结痂，而4岁以上儿童则多以单侧颈淋巴肿大为特征性表现。同时，由于IKD在2岁以内婴幼儿中常见，在没有任何其他可能原因的情况下，6个月以下的婴儿若热程超过7d,并有全身炎症反应，都应怀疑KD41O2.3 KD的急性期治疗2.3.1ASA治疗推荐意见1对于所有确诊KD的患儿急性期强烈建议使用ASAe推荐剂量及疗程：推荐急性期使用ASA30-50mg(kgd),分23次口服，至热退48-72h或发病14d后改为35mg(kgd),顿服维持。持续口服68周，发生CAL的患儿则需口服至冠状动脉正常(高质量证据，强推荐)。推荐意见2未确诊KD和/或未使用IVIG之前的IKD患儿通常可以早期使用ASA35mg(kgd),顿服。持续口服68周，发生CAL的患儿则需口服至冠状动脉正常(中等质量证据，弱推荐)。ASA被认为是治疗KD的标准方法之一。ASA通过抑制组胺等炎性物质的释放来减轻炎症，并通过抗血小板作用预防血栓形成。然而，其最佳剂量仍在探讨中。既往高剂量ASA80-100mg(kgd)在急性期被用于抗炎，但没有证据表明高剂量ASA80-100mg(kgd)比低剂量ASA30-50mg(kgd)对预防CAL的发生更有益【42-43。对于CAA较大的患儿的抗凝治疗，建议参考美国心脏协会指南【2。】。ASA治疗期间患儿可能会经历疾病复发或难以治愈的情况，多以再次发热和其他症状为临床表现。此外，发热持续时间是CAA的一个预测因素【44】。有关ASA使用剂量及疗程方面，目前国内外普遍认为在KD急性期，应给予ASA30-50mg(kgd),分为3次口服，直至热退48h后将ASA减量至每天35mg/kg7.39,45-46。对于没有CAA的患儿,在KD发病后8周停用低剂量ASA17,20,39,46。在发生CAA的患儿中，低剂量ASA可继续使用，直到血管病变消退；如果血管病变持续存在，则不能仅依靠心脏超声判断有无CAL,还需考虑血管内膜损伤的严重程度。对于KD高危患儿，且年龄小于12个月者，若发病时表现为C反应蛋白(Creactionprotein,CRP)升高、转氨酶水平升高、低蛋白血症、严重贫血，可能出现早期CAAxMAS或川崎病休克综合征(Kawasakidiseaseshocksyndrome,KDSS)o此类患儿很容易发展成IVIG无反应型KD,可能需使用第2剂IVIG治疗或应用GC,但容易导致继发性血小板增多症，因此需服用ASA至血小板正常，抑或在血小板显著升高时同时服用氯此格雷，且需口服ASA至血小板降至正常。CAA患儿需要长期使用ASA。对于无CAA且在亚急性期合并有关节炎者可以暂时停用ASA,并根据需要使用短期(68周左右)的非苗体抗炎药。相反,如果因CAA而需要长期服用ASA,对于亚急性期发生的关节炎，则可使用对乙酰氨基酚或GC治疗，或非全身性非苗体抗炎药疼痛管理方案24,47若需长期使用全身非笛体抗炎药(即3周)，特别是对于CAA患儿，可考虑联合抗血小板药物，如氯口比格雷(儿童推荐剂量为：小于2岁者0.2mgkg,2岁及以上者1mg/kg,每日1次，口服)。当服用ASA有出血倾向时可使用该药，其不良反应主要有：血小板减少性紫藏、皮疹、紫痛、瘙痒、胃肠道症状、肌肉痛、头疼等。此外，有严重冠状动脉梗阻性病变的患儿不宜使用双嘴达莫，其可导致冠状动脉窃血现象，即可使扩张的血管进一步扩张，患儿如出现头晕、头痛的表现，可酌情减量或停药，建议13mg(kgd),分3次口服。心绞痛患儿也可考虑使用钙通道阻滞剂、B受体阻滞剂和硝酸甘油。如果存在心绞痛，根据阻塞病变的严重程度、部位，可能需要冠状动脉旁路手术。2.3.2 IVIG治疗推荐意见1对于确诊KD,推荐早期大剂量IVIG,最佳使用时间为发病后510do推荐剂量及疗程：单剂量IVIG(2g/kg)通常在1224h内静脉滴注给药。推荐初始输注速率为0.01mL(kgmin)5%IVIG30mg(kgh)维持1530min,然后增加至0.02mL(kgmin),若耐受性良好，可调整至0.04mL(kgmin),最后调整至最大速度0.08mL(kgmin)(高质量证据，强推荐)。推荐意见2发病后5d内使用IVIG,可能导致IVIG抵抗发生率增高(中等质量证据，强推荐)；病情严重者，如合并低血压、休克、血流动力学不稳定的心肌炎、麻痹性肠梗阻等仍应及时使用(高质量证据，强推荐)。推荐意见3发病超过IOd的患儿，排除其他原因引起的持续发热，并伴有红细胞沉降率（erythrocytesedimentationrate,ESR）或CRP升高，或炎症指标升高合并CAL者，仍需给予IVIG治疗（中等质量证据，弱推荐）o推荐意见4对于无反应型KD（IVIG抵抗型KD）,即IVIG初始治疗36h至2周，仍有任何程度的持续性或者反复性发热，建议尽早再次应用IVIG,剂量仍为2g/kg,12-24h内单次静脉输注，也可以在IVIG使用基础上联合使用GC或英夫利昔单抗治疗（中等质量证据，强推荐）。KD急性期治疗的主要目标是抑制炎症反应、中和抗体和毒素以及最大限度地降低发生CAA的风险。IVIG和纠正低蛋白血症是目前降低KD患儿CAA风险的最有效的抗感染治疗方法。组织学研究表明动脉炎通常在KD发病后8d或9d发生【6因此，在明确诊断后应尽快开始IVIG治疗，以抑制动脉炎症，促进体温和炎症标志物恢复正常。IKD患儿应在诊断明确后立即接受治疗，最好在发病510d内使用IVIG,过早或过晚都不利于病情恢复48。尽管晚期IVlG预防CAL的效果较差49,但是当患儿在发热Iod后依然出现CRPxESR升高时仍有必要给予IVIG治疗。美国心脏协会指南指出，符合IKD标准的患儿若不及时治疗，冠状动脉扩张的风险会随着时间的推移而增加【2。】。此外，对于CKD或IKD患儿，在发病第10天内热退并不意味着要中止治疗，对于急性期炎症指标升高的患儿，其发生不良后果的风险较高，故建议继续进行口服ASA药物治疗而不是追加IVlGI44Io目前IVIG是公认的KD的一线治疗方法【5。】，在大约80%的病例中，在开始IVIG治疗的48h内体温降至375C;但在40%的IVIG耐药患儿中，增加1g/kg的IVIG可将体温降至37.5OC;开始IVIG治疗48h后仍持续发热被视为IVIG耐药KD的证据。有研究显示15%20%的KD患儿在2g/kgIVIG后出现持续或复发性发热(511o对于这类患儿的最佳二线治疗方法存在较大的争议。此外，最新的研究表明英夫利昔单抗和环抱素在治疗难治性KD方面具有一些潜在的益处45日本第21次全国KD调查报告称，在3231例IVIG无反应型KD患儿中，绝大多数(91.5%)接受了第2齐IJIVIG治疗，29.0%的患儿给予GC和IVIG治疗，4.3%的患儿给予英夫利昔单抗治疗，3.7%的患儿给予免疫抑制剂治疗52。BUrnS等【53】2005年的一项研究显示，IVIG无反应型KD患儿给予英夫利昔单抗治疗后可明显改善症状，且无相关不良事件发生；单独IVIG再治疗对大约一半的患儿有效。WIG耐药患儿使用英夫利昔单抗治疗的疗效可能要优于GC和第2剂IVlG治疗，但这3种治疗方法在预防CAA方面无显著差异54-55。2.3.3 GC治疗推荐意见1对于预警评分显示为IVIG无反应型KD或炎症指标持续升高的合并CAA或外周血管瘤的KD患儿推荐GC为一线治疗。推荐剂量及疗程：泼尼松12mg(kgd),晨顿服，总剂量60mg/d或甲泼尼龙12mg(kgd),静脉滴注，每日12次,待体温和CRP正常后，转为口服泼尼松12mg(kgd),晨顿服并开始减量，在15d内逐步减停12mg(kgd),5d;0.5-1mg(kgd),5d;0.250.5mg(kgd),5d(高质量证据，强推荐)。推荐意见2可选用第2剂IVlG或IVIG联合泼尼松(或甲泼尼龙)为IVIG无反应型KD的二线治疗。推荐剂量及疗程：泼尼松12mg(kgd),晨顿服，总剂量60mg/d或甲泼尼龙12mg(kgd),静脉滴注，每日12次,待体温和CRP正常后,转为口服泼尼松12mg(kgd),晨顿服并开始减量，在15d内逐步减停12mg(kgd),5d;0.51mg(kgd),5d;0.250.5mg(kgd),5d(高质量证据，强推荐)。推荐意见3推荐GC为KDSS的一线治疗药物。推荐剂量及疗程：甲泼尼龙1030mg(kgd),使用13d,每次静脉输注时间为23h,建议使用肝素抗凝甲泼尼龙治疗开始前2h同时使用肝素10U(kgd),持续输注24h,或使用低分子肝素钙抗凝，并行凝血、超声心动图和血压监测(中等质量证据，强推荐)。推荐意见4推荐GC为KD合并MAS的一线治疗药物。推荐剂量及疗程：甲泼尼龙1030mg(kgd),连续应用3d,每次静脉输注时间为23ho序贯泼尼松口服12mg(kgd),直至病情缓解后逐渐减量停药(中等质量证据，强推荐)。推荐意见5不推荐单用甲泼尼龙或泼尼松作为KD的常规一线治疗(高质量证据，强推荐)。近期一项主要以日本人群为对象的研究表明,IVlG联合GC作为主要治疗可以降低CAA的风险56。此外，也有研究显示，联合GC可以延缓患儿CAA的进展57-58。因此，GC联合IVIG是CAA高风险患儿的一种治疗选择。对此，本指南专家组将KD高危特征定义为首次超声心动图时左前降支或右冠状动脉的Z值2.5且年龄6个月。这个定义使用的Z值为2.5而不是2.0,因为Z值为2.5被定义为真正的动脉瘤。对于有KD高危特征的患儿，常用GC为泼尼松，从2mg（kgd）开始（最大60mg/d）,在15d内逐渐减停。对于没有KD高危特征的患儿，一般不建议使用GCo有研究表明，对于初次使用IVIG治疗后出现急性KD和持续发热的患儿，建议在使用GC的基础上再使用第2个IVIG疗程【58-60o对于在IVIG初始疗程后持续发热的KD患儿，重复IVIG治疗组和IVIG与单剂量GC冲击疗法组（即30mg/kg,最大1g）之间，冠状动脉结局没有差异【6。虽然目前的证据没有明确表明第2疗程的IVIG优于GC,但推荐在第1疗程的IVIG治疗36h后持续发热的患儿进行第2疗程的IVIGo然而，建议将GC作为一种合理的替代方案例如，泼尼松从2mg（kgd）开始，在15d内逐渐减量或甲泼尼龙单次剂量为20-30mg/kg反复IVIG以及联合GC治疗可明显增加CAA内血栓形成的风险161-62,而对于具有IVIG溶血性贫血危险因素的患儿，如非O型血，在病情极其严重时应考虑替代治疗,如GC或非GC免疫调节联合治疗（即多种抗细胞因子药物）【63-64。早期使用IVIG联合GC在是否增加CAL的风险方面还有争议65,需严格掌握适应证。目前尚缺乏GC与非GC免疫抑制剂之间的直接比较研究,没有临床证据表明GC或非GC免疫调节剂的差异。因此，国外有专家认为可根据具体的临床情况使用，例如出现迅速扩张的动脉瘤或紧急危及生命的严重的情况时，可考虑使用GC与非GC免疫抑制剂联合治疗【57】。2.4 超声心动图在KD并发症识别中的应用推荐意见1超声心动图是识别KD急性期至发病后6周之间CAA的非创伤性的检查方法（高质量证据，强推荐）。KD以心血管损伤为主，特别是并发CAL,包括冠状动脉扩张、CAA.冠状动脉血栓、冠状动脉狭窄，严重者可导致死亡65。最常见的并发症为CAA,不同的血管重构现象会影响其结果【57】。冠状动脉扩张分为轻度扩张（直径5mm）、中度扩张（直径57mm）以及巨大CAA（直径8mm）（20oZ值的概念用于比较经体表面积校正的冠状动脉测量值与整体均值的标准误差。这适用于右冠状动脉、左前降支动脉、左冠状动脉、主动脉以及其他血管，如主动脉环和升主动脉。准确测量体重，特别是身高，对于精确计算体表面积非常重要。基于左右冠状动脉生理结构的差异，故任何一个冠状动脉分支Z值2.0或左前降支、右冠状动脉Z值2.02.5认定为扩张，尤其对于左冠状动脉主干没有局限性扩张的患儿【2。】。CAA主要发生在近端节段和分支水平，但少数也可发生于远端。冠状动脉正常或发病后6周出现轻度扩张的KD患儿总体预后良好41。相反,持续性动脉瘤患儿有形成同一动脉狭窄和/或血栓的风险。直径8mm的巨大CAA多数不会恢复到正常形态，但部分Z值10而内径实测值8mm的患儿有可能恢复，不过受影响血管的修复是通过壁重塑而不是完全的"整体恢复，且伴有进行性内膜增生和纤维化，有导致冠状动脉狭窄、血栓形成、心肌缺血的危险，有时甚至猝死。在已有动脉瘤的患儿中，发病2年后很少会出现新的动脉瘤，如果出现则一般代表狭窄后扩张。极少数情况下，动脉瘤可发生在腋窝动脉或腹腔动脉。多项对北美KD患儿的研究发现，以下临床特征可作为发病后28周CAA发展的预测因素：左前降支或右冠状动脉Z值2.0年龄6个月、亚洲种族、CRPNl3mgdU66-68°在巨大动脉瘤（Z值10）或多发动脉瘤患儿中，晚期动脉瘤复发的可能性较小，而大动脉瘤的发病率最高【69-70。在急性KD患儿中，心肌炎、心包炎、心包积液合并心包炎、瓣膜功能不全、罕见的心律失常等心血管并发症的发生率较低。若出现这些心血管并发症表现及心功能障碍或心力衰竭时，需及时进行治疗68,71。推荐意见2对于原因不明的MAS患儿，强烈建议进行冠状动脉超声心动图检查（高质量证据，强推荐）oKD是临床血管炎症性疾病，容易发生MASe对于不明原因的MAS患儿，应考虑KD可能是潜在的病因。冠状动脉超声心动图检查是一种非创伤性的潜在危害最小的检查方法，可用于鉴别KD是否为MAS的潜在病因,并有助于KD的及时诊断和治疗。推荐意见3建议对怀疑KDSS患儿予以冠状动脉超声心动图检查，以评估KD是否是休克的潜在病因（高质量证据，强推荐）。KDSS是KD的一种特殊的表现,以收缩期低血压或灌注不良的临床体征为特征，具体标准为出现收缩压持续低于同年龄正常儿童平均收缩压的20%,或具有末梢循环灌注障碍的表现。与CKD相比，KDSS患儿CRP往往更高，低血红蛋白、低钠血症、低蛋白血症和凝血功能障碍发生率也更高；心肌肌钙蛋白、细胞因子（白细胞介素-6、白细胞介素-10、Y-干扰素法可升高【72-73LKDSS与儿童多系统炎症综合征和中毒性休克综合征有显著重叠，贫血、血小板增多和心脏异常对KD也有很好的提示作用74。KDSS发病年龄无明显差异，可发生在任何年龄段，婴儿（特别是6月龄以下）和10岁以上儿童更易出现，整体平均发病年龄较KD大，且更容易出现在IKD患儿75。其症状与MAS相似，但发病率更高。Kanegaye等176发现，KDSS与炎症标志物严重增加、血小板消耗和CAA风险增加、二尖瓣反流和心肌功能障碍等有关。KDSS的诊断并不困难，血压监测很容易发现。一旦确诊，应尽早抗炎及维持血流动力学稳定。此外,KDSS患儿可能对IVIG治疗有耐药性，大多需要第2剂IVIG或联合大剂量甲泼尼松龙冲击治疗。有研究强烈建议KDSS合并MAS者需在发病57d内进行冠状动脉超声心动图检查77-78。不明原因的休克可能与KDSS有关。特别是在有长期发热的患儿中，超声心动图检查可用于评估心功能，且有助于确定休克的潜在病因。2.5 KD合并MAS的处理推荐意见1对于急性KD合并疑似MAS的患儿，强烈建议对KD进行IVIG治疗，并使用其他药物治疗MAS（中等质量证据，强推荐）。MAS是一种继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HemophagocyticIymphohistiocytosiszHLH）,是KD的一种潜在的未被认识的并发症79-80。系统性幼年特发性关节炎、KD和结缔组织病均为多系统损害的发热性疾病，KD合并MAS的临床表现往往与原发病活动难以区分69。因为MAS缺乏单一的特征性的临床表现和实验室特征，且MAS和KD的临床表现和实验室检查结果存在部分重叠，因此，MAS的早期识别通常具有挑战性【81目前尚缺乏KD合并MAS的诊断标准。在KD中发生MAS的高危因素为持续发热、肝功能受损、低纤维蛋白原血症、高甘油三酯血症、高铁蛋白血症、全血细胞减少和频繁的噬血现象（可在骨髓检查中观察到）。有研究发现持续发热、脾大、铁蛋白水平升高和血小板减少的KD患者可能存在MAS69。KD或MAS治疗不当均可导致严重后果，如巨大CAA或冠状动脉狭窄，或在KD中因心肌梗死或冠状动脉破裂导致死亡，抑或在MAS中因多器官功能障碍导致死亡182】。对于没有HLH遗传易感的患儿来说，原发性HLH定向治疗具有更大的相关毒性，可能不适合用于KD合并MAS的治疗【83。对于激素治疗无效患儿联合使用环抱素及依托泊苗可提高缓解率，大剂量GC冲击在风湿病相关MAS治疗中似乎并不优于非冲击激素治疗注物制剂在MAS发生及治疗中的作用尚有待进一步大样本临床研究证实84。3小结本指南是我国第一部儿童KD诊断、治疗指南。本指南与国内外现有的KD指南/共识相比，其特色为:（1）明确了KD的分类及定义，并通过明确KD的诊断流程，帮助医护人员准确辨别KD类型，进而选择正确的治疗方法；（2）对Z值在KD患儿CAL中的检测应用作了简要阐述；（3）对ASA等抗血小板聚集药物在IVIG无反应时剂量调整做了简要阐述；（4）对超声心动图在KD并发症识别中的应用及合并MAS的治疗做了阐述；（5）对IVIG无反应型KD的治疗进行了阐述。本指南推荐意见汇总见表2o通过对KD诊疗相关证据的整理，本指南工作组提出今后需进一步开展研究的方向：对IKD的诊断流程予以进一步规范，并验证其用于不同临床情景时的可靠性和稳定性；明确KD的发病机制及不同时期的临床表现及实验室检查特征，探索实用性强、准确度高的客观量化评估方法；探讨遗传及环境因素对KD相关结局的影响，并明确最佳的有益环境；建立KD前瞻性队列，评价GC、ASA及IVIG等治疗方法的远期风险效益；探索促进指南推荐意见落地的科学实施策略，从而使更多患儿和家庭获益。本指南工作组遵循国际循证指南制订标准，针对国内外KD患儿最迫切需要解决的问题，基于国内外证据，并充分考虑我国国情及一线医护人员的意见、可利用的卫生资源和相关成本后形成的推荐意见,可为规范和标准化我国KD的诊断治疗和管理，有效预防CAL的发生提供切实可行的解决方案。然而，本指南仍存在一定的局限性：（1）本指南中仅指出了KD的诊断及治疗的问题，未解决KD并发症的手术处理的相关问题。本指南工作组考虑在指南更新时对此部分内容进行补充。（2）本指南纳入国内的研究证据有限，且证据质量等级虽然整体较高，但考虑到国内外研究人群的不同，加之国内外研究方法和标准可能存在差异，进而导致对研究结果的解释和比较可能存在偏倚。因此，相关专业的临床医师和护理人员应结合所在医院的卫生资源和患儿、家属因素审慎使用各条推荐意见。表2推荐意见汇总临床何期推行意见LKD的分类及根据临/灯状In实速空检委将M)分为CKDfnIKD两种类啜定义椎群强度与证据等级良好实践主张2.KI)的诊断 CKD的定义:发热.Jm行下列5项中至少4项主要临床特征.即Ih渗出性双眼 球结腴充*1;(2) 口解及口腔的变化.即口JR I：红、骏裂.充.扬梅舌.口咽郃整 腴弥漫样充血：(3)急怪作化味件颈部淋巴绢肿大(通常fi>l5,m); (4)多形性 皮疹,包括单独出现的舟£周阳红肿；(5)四肢末端变化.即急性期出现掌趾红庚. f足硬性水肿,恢复期指(趾)甲周阳般状脱皮,伴或不伴行CAA IKD的正义：发热Xdfi缺乏足够数W的临木标准(0璞)以清足之前的建议时.在 搏除其他疾病的情况下.无论亦无CAA.都可定义为IKD CKD的诊断：发热.并存在CKD定义中5项士整临床特征中的至少4项.即诊断为 CK!)高质址证据.舟曲量菱据.强推样弱推神强推标IKD的诊断：发热舟续Sd或以上或然程不定.并存在S项主要特征中的2项或3项.中等质R证据.演推行同时明确存在CAI.的却小心动图改变.即(I)左或右冠状动脉Z俏2.0或(2)冠状动脉特征符合CAL相美标准(<5岁苦内衿>3 mm. >5岁并内径>4 min f»/或Hl邻内径相比扩张)I $倍或管腔明M不规则),即诊断为IKD疑似IKI)的评估：任何患有长期不明麻闪发热.少于(：KI)定义中4个主要临床特征.高质疑证据.弱推荐但具有相关的实验室或超由心动图改变的患儿.在排除儿他唉病的情况卜.邨应号止IKDo3.K1)急性期的(I) ASA治疗治疗何丁所有确诊M)的患儿.急性期演烈建议使用ASA推荐剂址及疗程：推样急性期使用 高质址让据.总推荐ASA 3O-5O .H5(kg<l).分23 次11»L 至热遇 48-72 h 或发病 14 d 方改为 35 ml(M<l).林殷维持持续”服68周，发生<：”.的患儿则需”服至冠状动脉IE常未确诊KD和/成未使用IVlC之前的眼D患儿通常可以TIW使川ASA 35“W(U4).惭中等政Sit证据.弱推荐 服 mK68M,发KAL的患儿则需服至被状动脉IE常(2) IVlGift疗对于确诊KD.推律YiW大制地八IC.最佳的mN问为发病后5-IOd推荐剂地及疗PE:小 高质量if拉：.强推荐 刷量八Ie(2喇0逋常住1224h内部脉所卜给为 推柞初好瀚注迷率为0.0InMHmin)5%IVI(Z30mf(kh)J 维持I53min. -IIn至0.02m-min).若耐受性R好.可Wl整至0.(M ml(kmin).最后谓整至©大速度0.08 ml(kg*min)4.lfl心劭图在 KD并发症识 别中的应用5.KD 化井 MAS rrs发胤5d内使用IVlC,可俺已致IVlc抵杭发生率增Ai (中等质IV添树.强推前h 病情产玉者,如合并低血压.休克.Iil流动力学不稳定的心肌炎.麻卿性肠梗阳等仍 应及时使用(高质址证据.强推荐)发碣斑过Iod的患儿.排除M他原岗引起的持续发热.并伴GESK或CRP开高.成 炎症指标升高合并CAL者.仍需给FIVIG治疗鳍于无反应FKD (IVIG抵抗覆KD). WHVlC初始治疗36h至2周.仍有(E何程度的 持续科或并反乂件发热.建议旦早再次应用NIC.剂kt仍为2k. I224h内小次热 脉输注.也可以在八1(；使川加础I.联合使用(“:或英夫利闿削抗治疗(3) GCiW?时丁预警评分8示为I、1(；无反应外KI)或炎拙指标持续升高的合并(：AA或外附加皆福 的KDttUL推稗GC为治疗 推荐尉SS及程：波尼松1-2 mgkgd).鹿顿 服.也剂ht<&)m“，L或甲泼史龙l-2m(kgd).种脓滴注.每日1-2次.港体温 和(：Rp正常后.转为“服波尼松-"2mMkd).发银服：并开始Xit.在IJN内逐 必«停l>2mg<i). 5<l; 0.5-1 mg(kgd), 5d; 0.2503 mgkgd). 5<1可选用第2。IYIC喊IVIC联介泼尼松(或甲浅尼龙)为八1(；无反应缴KD的理治 疗 推梓剂M及疗程：波尼松,l>2mg(kgd).总制MvftOmgAU或甲泼尼龙l-2mg<i).静脉滴注,好1”2次.恃体汉和CRP正常后.转为服波尼 松L2mg(kgd),晨顿服一并开始谶U.在ISd内舞沙减停L<2mgkgd). Sd; 05l mMkgd). Sd; 0250.5 m("d). 5<1推称GC为KDSS的一线治疗药物 推存剂依及疗程：甲泼尼比IO-M) mMkd).使川 13.1.每次静脓输注时间为2-3h.建议使用肝水抗战甲泼尼龙治疗开始前2h同 时使用肝索IOMkgd)持续E使用低分子肝索触并行凝.超小心动图和Iil压监潸排柞CC为KDC并MAS的饯治疗的物推伴剂R及疗程：甲泼尼龙IaM) mgMd). 连续应用3d,每次静脉输注时间为23h序贯泼尼松门取 "2mMklrd).宜至病 情援解后逐谯减Q件药不推梓然用甲泼尼尼或泼陀松作为KD的常妮级治疗 超小心动图是识别IU)急件IWf发病后6处之间CAA的小创伤件的检点方法 对便因不明的MAS患儿,强烈建议进行冠状动脉时小心动图检长 建议对怀嬲KDSS患儿户以冠状动脉出声心动图住1.以评估Z)是台是休克的潜在 翎因. 对于七性KD介并疑似MAS的4UL强烈建议时KD进行八1(；治化并使用JC他典物 JfrJZMAS中等质量证据.强推样:JJO5.强推律中等MiR证树.弱推荐中等质量证据.强推荐高质贵证据.强推群育质*证据.强推神中等½t证据.可推荐中等政届证据.强推荐嘉质SHf据.高质量底据.高质量证据.高质站证据.强推荐 强推荐 强推样 强推存中等股坡证据,强推律注：KD川崎病；CKD完全性川崎病；IKD不完全性川崎病；CAA冠状动脉瘤；ASA阿司匹林；CAL冠状动脉病变；IVIG静脉输