最新中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南.docx

最新中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种特殊类型的急性髓系白血病(AML),绝大多数患者具有特异性染色体易位t(15;17)(q22;q12),形成PML-RARc融合基因,其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制。APL易见于中青年人，平均发病年龄为44岁，APL占同期AML的10%15%,发病率约0.23/10万。APL临床表现凶险,起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。近三十年来，由于全反式维甲酸(ATRA)及碑剂的规范化临床应用，APL已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。【第一部分】初诊患者入院评估1 .病史和体检2 .血液检查：血常规、血型，外周血涂片，生化，DIC相关指标检查，输血前有关传染性病原学检查。3 .骨髓检查：(1)细胞形态学和组织化学:以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主,且细胞形态较一致,胞质中有大小不均的颗粒,常见呈柴桩）状的AUer小体。FAB分类根据颗粒的大小将APL分为：M3a（粗颗粒型）;M3b（细颗粒型）:M3c（微颗粒型）:少见，易与其他类型AML混淆细胞化学：APL的细胞化学具有典型特征，表现为过氧化酶强阳性非特异性酯酶强阳性，且不被氟化钠抑制，碱性磷酸酶和糖原染色（PAS）呈阴性或弱阳性。（3）免疫分型：免疫分型在APL诊断中起到辅助作用。其典型表现：表达CDl3、CD33、CD117和MPO,不表达或弱表达CD34、HLA-DRxCD11bxCDl4、CD64、CD56o少数表达CD56患者提示预后较差。（4）细胞遗传学:典型APL表现为t(15;17)(q22;q12变异型APL占2%,如t(11;17)(11q23;q12Xt(5;17)(5q35;q121t(11;17)(q13;q21der(17Xi(17;17Iq24;q124;17Iq12;q21KX;17Ip11;q21t(2;17)(q32;q21t(3;17)(q26;q21t(7;17Xq11;q211t(1;17)(q42;q21)等。5%的APL患者核型正常。常规染色体检测有时还可发现除t(15;17)以外的附加染色体异常。国内材料基本上将APL的典型易位写作t(15;17)(q22;q12)但看了上图，你应该能明白，正确的写法是t(15;17)(q24;q21)o该易位使17号染色体上的维A酸受体c三因(RARA)¾15号染色体的早幼粒细胞白血病:PML)基因形成PML-RARc融合基因。(4)分子生物学：PML-RARCi虫合基因：98%以上的APL患者存在PML-RARef蛤基因另有低于2%的APL患者为其他类型融合基因(见以下变异型APL诊断标准)，检测PML-RARcfi合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法之一,也是APL治疗方案选择、疗效评价、预后分析和复发预测最可靠的指标。实时定量PCR(RQ-PCR)可在99%的典型APL患者中检出PML-RARC融合基因,但仍有1%的APL患者可出现假阴性。基因突变：部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。4 .其他检查：心电图，超声心动图(必要时)，胸片，腹部B超或CT(必要时5 .如外周血血小板计数及纤维蛋白原定量明显下降，存在严重出血倾向时，则不建议行PICC插管。二、诊断和分层(一)诊断1 .FAB分型为AML-M3。2 .WHO2016年分型为伴重现性遗传学异常急性髓系白血病亚型下的APL伴PML-RARa阳性。3 .t(15;17)APL的诊断标准：PML-RARal虫合基因阳性或染色体/FISH证实t(15;17)(q22;q12)时可确诊。4 .变异型APL的诊断标准：具有APL的临床特征、细胞形态学表现，细胞遗传学或分子生物学检测发现t(11;17)(11q23;q12)PLZF-RAR.t(5;17)(5q35;q12)NPM-RARaxt(11;17)(q13;q21)NuMA-RARa、der(17)STAT5b-RARa、t(17;17)(q24;q12)PRKAR1A-RARaxt(4;17)(q12;q21)/FIP1L1-RARat(X;17)(p11;q21)BCOR-RARaxt(2;17)(q32;q21)/OBFC2A-RARaxt(3;17)(q26;q21)TBLR1-RARa、t(7;17)(q11;q21)GTF2I-RARa、t(1;17)(q42;q21)IRF2BP2-RARaxt(17;17)(17q21;q12)/STAT3-RARao(二)预后分层1. ATRA联合化疗作为一线治疗模式下的预后分层：(1)低危：WBC10×10e9LzPLT40×10e9L(2)中危:WBC10×10e9L,PLT<40×10e9Lo(3)高危：WBC>10×10e9Lo2. ATRA联合碑剂作为一线治疗模式下的预后分层:(1)低危:WBC10×10e9Lo(2)高危：WBC>1010e9L.三、治疗(一)低(中)危APL患者的治疗1 .ATRA+珅齐IJ治疗方案【首选】：(1)诱导治疗：ATRA25mgm八-2d八-1同时联合三氧化二珅(简称亚碑酸)0.16mgkg-1d-1或复方黄黛片60mgkg-1d-1直到完全缓解(CR),总计约1个月治疗前WBC(4-10)×10e9L,予以羟基版1.0g,每日3次，口服,应用天数按白细胞计数而定；治疗前WBC<410e9L,待治疗中WBC>4×10e9L时加羟基版1.0g,每日3次，口服，应用天数按白细胞计数而定；治疗中WBC>10×10e9L时，酌情加用慈环类药物或阿糖胞苗(Ara-C)o(2)巩固治疗：ATRA25mgm-2d-1×2周间歇2周,为1个疗程共7个疗程。亚碎酸0.16mgkg八-1d八-1或者复方黄黛片60mgkg八-1d<1×4周，间歇4周，为1个疗程，共4个疗程。总计约7个月。(3)维持治疗(可用或不用)：每3个月为1个周期。第1个月：ATRA25mgrA-2d八-1X2周，间歇2周笫2个月和第3个月亚碎酸0.16mgkgA-1d<1或复方黄黛片60mgkg-1d-1X2周，间歇2周。完成3个周期，维持治疗期共计约9个月。本文中亚珅酸均为静脉滴注。复方黄黛片(主要含四硫化四碑的复方制剂)及ATRA均为口服。2 .ATRA+珅剂+其他化疗治疗方案【备选】：(1)诱导治疗：ATRA25mgm八-2d八-1联合亚碑酸0.16mgkg八-1d八-1或复方黄黛片60mgkg-1d-1,直到CR;意环类或者慈醍类药物控制白细胞增局Jo(2)巩固治疗(23个疗程):可选方案：HA方案：高三尖杉酯碱（HHT）2mgm<2d八-1,第17天;Ara-C100mg«mA-2dA-1,第15天。MA方案:米托意方（MIT）68mgmA-2dA-1,第13天;Ara-C100mg-mA-2dA-1,第15天。DA方案：柔红霉素（DNR）40mg-mA-2-d-1,第13天；Ara-Cloomgm人-2d八-1,第15天。IA方案：去甲氧柔红霉素（IDA）8mgm-2d-1,第13天；Ara-C100mg-mA-2dA-1,第15天。若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴,可加用IDH8mgm-2d-1,第13天）和Ara-C（1.0gm2,每12h1次，第13天必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。（3）维持治疗：每3个月为1个周期，第1个月：ATRA25mgmA-2dA-1×14dz间歇14d；第2个月和第3个月：亚神酸0.16mgm-2d-1或复方黄黛片60mgm八-2d八-1X14d,间歇145完成8个周期，维持治疗期总计约2年。3 .ATRA+其他化疗治疗方案【碑剂不耐受或无碑剂药品时】：（1）诱导治疗：ATRA25mgmA-2«dA-1直到CR,DNR45mgm八-2d八-1静脉注射或IDA8mgm八-2d八-1静脉注射，第2、4、6天。（2）巩固治疗（2个疗程）：ATRA25mg«mA-2dA-1x14d+DNR（45mgm八-2d八-1静脉；身寸）或IDA（8mgm-2d-1静脉注射）3d,间歇28d,为1个疗程。共2个疗程。（3）维持治疗：每3个月为1个周期：ATRA25mgm<2d八-1,第114天；6-筑基瞟岭（6-MP）5O9OmgmA-2dA-1,第1590天；甲氨蝶岭（MTX）5-15mgm2,每周1次，共11次。共8个周期，维持治疗期总计约2年余。(二)高危APL患者的治疗1.ATRA+珅剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/碑剂交替维持治疗：(1)诱导治疗：ATRA25mgm八-2d八-1联合亚珅酸0.16mgkg八-1d八-1或复方黄黛片60mgkgA-1dA-1,直到CR;DNR45mgmA-2dA-1或IDA8mgr11A-2d八-1第13天。(2)巩固治疗(3个疗程)：可选用以下方案：HA方案：HHT2mgm八-2d八-1,第17天；Ara-C100mgm人-2d八-1,第15天。MA方案：MIT68mgm八-2d八-1,第13天；Ara-C100mgr11A-2d八-1,第15天。DA方案：DNR45mgm八-2d-1,第13天；Ara-C100mgm人-2d八-1,第15天。IA方案IDA8mgm八-2d八-1第13天Ara-ClOOmgm八-2/-1,第15天。若第3次巩固化疗后未达到分子学转阻,可加用IDN8mgm-2d-1,第13天)和Ara-C(1.0gm2,每12h1次，第13天1必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。(3)维持治疗:每3个月为1个周期，第1个月：ATRA25mgmA-2dA-1×14dz间歇14d；第2个月和第3个月：亚碑酸0.16mgkgA-1dA-1或复方黄黛片60mgkg八Id人-1X14d,间歇14d。完成8个周期，维持治疗期总计约2年。2.ATRA+珅剂+化疗诱导、ATRA+珅剂巩固、ATRA/6-MP/MTX维持治疗：(1)诱导治疗：ATRA25mgmA-2-dA-1,第136天；亚珅酸0.16mgkg八-1d八-1,第936天；IDA612mgm八-2d<1,静脉注射，第2、4、6、8天。(2)巩固治疗(2个疗程):ATRA25mgm八-2d八-1第128天+亚碑酸0.16mgkg八-1d八-1,第128天；ATRA25mgm八-2d人-1,第17、15-21x2935天+亚碑酸0.16mgkg八-1d八-1,第15、812、1519、2226、2933天。（3）维持治疗（2年）：每3个月为1个周期：ATRA25mgm八-2d人-1,第114天；6-MP50-90mgmA-2«dA-1,第1590天;MTX515mgm2,每周1次，共11次。共8个周期，维持治疗期总计约2年余。（三）首次复发APL患者的治疗一般采用亚碑酸±ATRA±意环类化疗进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL达再次缓解（细胞形态学）者进行PML-RARc融合基因检测，融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或亚碑酸巩固治疗（不适合移植者）6个疗程，融合基因阳性者进入临床研究或行异基因造血干细胞移植。再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植。四、疗效评价和监测1 .诱导阶段评估：ATRA的诱导分化作用可以持续较长时间,在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓形态学评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行，此时,细胞遗传学一般正常，而PML-RAR威发病时相应异常基因转录本在多数患者仍为阳性。CR标准同其他AMLe2 .微小残留病(MRD)监测:建议采用定量PCR监测骨髓PML-RARC转录本水平，治疗期间建议23个月进行1次分子学反应评估，持续监测2年。上述融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者4周内复查。复查阴性者继续维持治疗,确实阳性者按复发处理。流式细胞术因对于APL的MRD敏感性显著小于定量PCR,因此不建议单纯采用流式细胞术对APL进行MRD监测。五、支持及其他治疗1 .临床凝血功能障碍和出血症状严重者：首选为原发病的治疗。支持治疗如下：输注单采血小板以维持PLT(3050)10e9L;输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持纤维蛋白原1500mg/L及PT和APTT值接近正常。每日监测DIC相关指标直至凝血功能正常。如有纤溶异常，应快速给予ATRAo如有器官大出血，可应用重组人凝血因子V11a02 .高白细胞APL患者的治疗：不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。3 .APL分化综合征：临床表现为以下7个表现：不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、肺部浸润、肾脏衰竭、低血压、体重增加5kg,符合23个者属于轻度分化综合征，符合4个或更多个者属于重度分化综合征。分化综合征通常发生于初诊或复发患者，WBC>10×10e9L并持续增长者,应考虑停用ATRA或亚碎酸，或者减量,并密切关注体液容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（IOmg,静脉注射，每日2次）直至低氧血症解除。4 .碑剂不良反应监测：治疗前进行心电图（评估有无QT间期延长）检查，外周血的肝功能和肾功能相关检查；同时要注意口服碑剂患者的消化道反应。5 .CNSL的预防和治疗：低中危APL患者，ATRA联合碑剂作为一线治疗方案中建议预防性鞘内治疗；高危APL或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行至少26次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL患者，按照CNSL常规鞘内方案执行。6 .APL诱导治疗期间不主张应用G-CSFo7 .对于有高凝及血栓形成的患者可应用抗凝药物进行治疗。8 .肺功能损害：治疗中应注意肺功能情况。9 .肾功能损害：间断复查肾功能，防止肾功能损害的出现。