最新慢性乙型肝炎防治指南更新解读.docx

最新慢性乙型肝炎防治指南更新解读摘要为更规范地指导我国慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)患者的管理，实现世界卫生组织提出的2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁的目标，中华医学会肝病学分会和感染病学分会组织专家对我国CHB防治指南进行更新，强调对一般人群更广泛地筛查乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染标志物和对HBV感染者更积极地抗病毒治疗。本文就该新版指南更新要点进行介绍和解读。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2022年年底发布了慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)(以下简称2022版指南)1,该指南以目前乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染的国内外研究进展为依据,在既往指南基础上结合现阶段我国慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)防治工作中的实际情况进行重要更新。该指南着重强调对一般人群更广泛地筛查HBV感染标志物和对HBV感染者更积极地抗病毒治疗。笔者现就指南的重要更新要点进行介绍和解读。1更新流行病学数据2022版指南对HBV感染的流行病学数据进行了更新。据世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)报道，2019年全球一般人群乙型肝炎表面抗原hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg旅行率为3.8%,我国所处的西太平洋地区为中流行区，HBsAg流行率为5.9%2o根据Polaris国际流行病学合作组织推算，2016年我国一般人群HBsAg流行率为6.1%,慢性HBV感染者为8600万例，这与2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁的目标仍存在一定距离。因此，HBV感染仍是我国现阶段的重要公共卫生问题之一，需要继续坚持以预防为主、防治结合的综合策略来降低HBV感染带来的危害。2强调扩大筛查策略和新生儿预防2022版指南强调要加强一般人群和高危人群的HBsAg筛查。2019版指南鼓励在不涉及入托、入学和入职健康体检中或就医时，进行HBsAg筛查。而在2022版指南中，HBsAg筛查由"鼓励调整为应该，对人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物者、接受抗丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)药物治疗者等以及孕妇、育龄期和备孕期女性强调更积极地进行HBsAg筛查。2022版指南进一步强调新生儿乙型肝炎预防的重要性。在既往指南推荐的HBsAg阴性母亲的新生儿12h内尽早接种第1剂乙型肝炎疫苗的基础上，2022版指南新增推荐HBsAg阴性母亲的危重新生儿也应在生命体征平稳后尽早接种乙型肝炎疫苗，包括超低体质量儿(<100Ogl严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等特殊新生儿。2022版指南进一步强调了母婴阻断的重要性，HBsAg阳性母亲的新生儿或HBsAg情况不详母亲的新生儿、早产儿和低体质量儿(<250Og)应在12h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白和第1剂乙型肝炎疫苗。总之，2022版指南强调对于一般人群及高危人群进行HBsAg筛查，强调新生儿尽早接种乙型肝炎疫苗和HBsAg阳性母亲的新生儿联合接种乙型肝炎免疫球蛋白的重要性。3强调HBV整合的意义、优化自然史分期和新增不确定期的介绍2022版指南在HBV的病原学描述上强调了HBV整合的重要性，目前研究认为HBV整合与HBsAg持续表达和肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)发生密切相关5-6。此外，还强调HBV基因突变的临床意义，其中逆转录酶区的突变多与核苗(酸)类似物nucleos(t)ideanalogues,NAs耐药有关，前S/S区、基本核心启动子区和前C/C区的突变可能与急性肝功能衰竭和HCC有关7。2022版指南在自然史分期部分不再沿用既往免疫学概念进行分期，而是综合考虑病毒学、生物化学及组织学特征，参考国际主流指南和专家共识,将慢性HBV感染自然史分期更新为：乙型肝炎病毒e抗原(hepatitisBeantigen,HBeAg)阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性CHBxHBeAg阴性慢性HBV感染和HBeAg阴性CHB。该指南还将既往的ALT正常明确为ALT正常值上限(upperlimitofnormal,ULN)，同时将HBVDNA界值调整为高灵敏HBVDNA检测的'阳性或阴性，以此纳入更多患者进入HBeAg阳性CHB期和HBeAg阴性CHB期开始抗病毒治疗。值得注意的是,该指南还首次对M不确定期患者进行阐释,主要是指随访1年，按其HBVDNAxALT水平及组织学均难以明确归于以上4期的未经治疗的慢性HBV感染者。所谓不确定期患者并非处于一个独立时期，而是指难以明确其分期。据文献8-9报道该部分患者占28%55%且仍有相对较高的疾病进展风险，因此可能也需要抗病毒治疗。新版指南的修订，使自然史分期标准更为明确，使不确定期患者比例相对减少，扩大了抗病毒治疗人群。4辅助检查4.1 强调高灵敏HBVDNA和HBV感染新型标志物的应用在CHB患者实验室检查部分，主要新增推荐采用更灵敏且检测线性范围更大的HBVDNA检测方法(检测下限为10-20ImL),这将有助于发现低病毒载量的CHB患者，便于更早地开始抗病毒治疗或及时调整抗病毒治疗方案。针对HBV新型标志物检测部分，新版指南将HBVRNA定量检测和乙型肝炎病毒核心相关抗原(hepatitisBcore-relatedantigen,HBcrAg)定量调整至乙型肝炎病毒核心抗体(hepatitisBcoreantibody,HBcAb)定量之前。有研究10发现HBVRNA水平可以作为肝内共价闭合环状DNA(covalentlyclosedcircularDNA,cccDNA)的替代指标，当HBVDNA低于检测下限时,HBVRNA可能为停止抗病毒治疗时机提供参考。最近的一篇系统综述研究口1提示HBcrAg与肝内CCCDNA转录活性有关,其在预测NAs停药后是否复发、HBsAg是否消失、干扰素抗病毒疗效和HCC发生方面有一定价值，但仍有待更深入的研究。研究口2-14发现HBVRNA联合HBcrAg有助于预测NAs停药后的复发风险。此外，该指南还新增描述HBcAb定量水平与肝组织纤维化程度呈正相关且能预测慢性加急性肝功能衰竭患者的临床预后15-16o总之，2022版指南强调了高灵敏HBVDNA检测技术和HBV感染新型标志物在CHB患者临床监测中的价值。4.2 肝纤维化无创诊断技术肝脏硬度值(Iiverstiffnessmeasurement,LSM)测定主要包括超声技术的瞬时弹性成像(transientelastography,TEX点剪切波弹性成像、二维剪切波弹性成像和磁共振弹性成像。我国的一项研究口7提示抗病毒治疗前6个月TE值的早期下降率可以预测CHB患者在抗病毒治疗第18个月时肝纤维化的组织学逆转情况，同时该研究还发现NAs抗病毒治疗后TE早期快速下降可能是纤维化逆转和炎症消退的共同作用。目前，关于CHB患者抗病毒治疗后TE的诊断界值尚无统一标准。瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识(2018年更新版)推荐：对于胆红素、ALT正常的CHB患者LSM达到12.0kPa者考虑肝硬化，LSM达到9.0kPa者考虑进展期肝纤维化，LSM<9.0kPa者排除肝硬化，LSM<6.0kPa者排除进展期肝纤维化，LSM6.09.0kPa者如无法决定临床决策，需考虑肝穿刺活组织检查18。此外，2022版指南新增TE测定的脾脏硬度值(spleenstiffnessmeasurements,SSM)在诊断(SSM>50kPa)和除外(SSM<21kPa)临床显著门静脉高压中的价值和辅助识别高风险食管静脉曲张患者的作用19。5肝硬化再代偿期的定义2022版指南新增再代偿的定义。再代偿是指部分失代偿乙型肝炎肝硬化患者经过抗病毒治疗可以逆转为代偿期肝硬化，其定义为在病因消除或控制的基础上，至少1年内不再出现腹水(不用利尿剂)、肝性脑病(不用乳果糖或利福昔明食管胃底静脉曲张出血等严重并发症，伴稳定的肝功能改善。我国学者针对乙型肝炎失代偿期肝硬化患者进行为期120周的随访，提出终末期肝病模型评分<10和(或)Child-PughA级可作为判断再代偿时肝功能稳定改善的标准20。6扩大抗病毒治疗适应证6.1 维持对ALT异常、HBVDNA阳性患者启动抗病毒治疗2022版指南继续维持2019版指南对于血清HBVDNA阳性，ALT持续ULN患者开始抗病毒治疗的推荐意见，需要注意的是此处HBVDNA阳性是指高灵敏HBVDNAo6.2 乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史和年龄30岁分别作为两个独立危险因素2022版指南强调对有潜在疾病进展风险患者应尽早抗病毒治疗。2019版指南要求同时满足乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史'和年龄30岁的ALT持续正常的HBV感染者才启动抗病毒治疗。美国一项大型队列研究21纳入了8539例CHB患者，平均随访12年，发现有家族史的非肝硬化患者发生肝癌的风险显著增加。韩国的一项历史队列研究22纳入了5414例非肝硬化的HBeAg阴性CHB患者，中位随访8.9年，研究发现年龄较大与CHB患者的复合临床事件(肝癌、死亡或肝移植)发生风险较高独立相关HR=I.07,95%CI(1.06,1.08),P0.001o此外，一项基于我国卫生统计年鉴资料的研究23显示，年龄30岁人群的肝脏相关疾病死亡风险明显升高。以上研究均提示家族史”和年龄30岁是HBV感染患者疾病进展的独立危险因素。因此,2022版指南将有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史和年龄30岁作为两个独立危险因素，对于ALTULN的HBVDNA阳性患者只需满足其一即建议抗病毒治疗。6.3 确诊乙型肝炎肝硬化即抗病毒治疗既往研究均证实肝硬化是HCC发生的独立危险因素24。2019版指南推荐对于HBVDNA阳性的代偿期乙型肝硬化患者和HBsAg阳性的失代偿期乙型肝硬化患者进行抗病毒治疗。2022年美国的一项单中心回顾性研究25对HBVDNA阴性的代偿期肝硬化患者中位随访8.5年,发现抗病毒治疗组和未抗病毒治疗组的肝癌累积发生率分别为32%和51%,抗病毒治疗组患者的肝癌风险显著降低，提示对乙型肝炎肝硬化患者及时抗病毒治疗有助于减少肝癌发生。在2019版指南基础上，2022版指南新增建议对HBsAg阳性HBVDNA阴性的代偿期乙型肝炎肝硬化患者也开始抗病毒治疗。6.4 建议降低启动抗病毒治疗的ALT阈值，但具体阈值仍待进一步研究多项研究26-28发现，在ALT正常的CHB患者中有相当高比例患者存在显著组织学改变，包括显著炎症或肝纤维化甚至肝硬化，ALT水平与肝硬化失代偿事件和HCC的发生相关。2022版指南从扩大抗病毒治疗、提高治疗覆盖率的角度考虑，建议降低ALT的治疗阈值。然而由于各项研究的研究人群、研究方法、ALT测定方法等存在诸多差异，目前尚未获得统一的ALT治疗阈值。尽管目前国际指南将ALT治疗阈值定为男性30U/L和女性19UL29,但其是否适用于我国CHB患者仍有待进一步证实。6.5 更新抗病毒治疗适应证选择路线图2022版指南同时对抗病毒治疗适应证选择流程图进行更新。笔者根据流程图对抗病毒治疗适应证进行简要归纳。6.5.1 HBsAg阳性即需要治疗的患者该类患者出现肝硬化，肝功能衰竭，HCC,肝移植，接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗，接受丙型肝炎抗病毒治疗时，推荐恩替卡韦(entecavir,ETV)、富马酸替诺福韦二口比口夫酯(tenofovirdisoproxilfumarate,TDF)或富马酸丙酚替诺福韦酯(tenofoviralafenamidefumarate,TAF)抗病毒治疗，每36个月随访1次，其中代偿期肝硬化患者可在严密监测下考虑干扰素治疗。6.5.2 HBsAg阳性、高灵敏HBVDNA阳性且ALT>ULN时需要治疗的患者该类患者排除ALT升高的其他原因：其他病原体感染、药物或毒物服用史、乙醇服用史、脂肪代谢紊乱、自身免疫紊乱、肝脏淤血或血管性疾病、遗传代谢性肝损伤、全身性系统性疾病等。2022版指南推荐ETVxTDFxTAF或艾米替诺福韦(tenofoviramibufenamide,TMF)抗病毒治疗,每36个月随访1次。6.5.3 HBsAg阳性、高灵敏HBVDNA阳性而ALT<uln时需要治疗的患者该类患者符合以下情况之一即需抗病毒治疗：有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史、年龄30岁、无创指标或肝组织学检查提示肝脏炎症分级2或纤维化分期2,存在HBV相关肝外表现（肾小球肾炎、血管炎等2022版指南推荐ETVxTDFxTAF或TMF抗病毒治疗每36个月随访1次。6.5.4 对于HBsAg阳性、高灵敏HBVDNA阴性患者推荐每612个月随访1次。6.5.5 对于HBsAg阳性、高灵敏HBVDNA阳性且暂不符合抗病毒治疗适应证的患者推荐每612个月随访1次。7抗病毒治疗7.1 新增NAS一线药物2019版指南推荐的一线NAs药物包括ETVxTDF和TAFz2022版指南首先对上述一线NAs药物的安全性数据进行更新。随访10年的全球多中心队列研究30结果显示ETV的安全性较好，仅0.2%的患者出现严重不良反应。TDF临床研究提示其耐药率极低，在临床研究中8年累积耐药率为O,但观察性研究提示对于高龄或绝经期患者，应用TDF可能会有新发或加重肾功能损伤和骨质疏松的风险31。目前针对长期应用ETV和TDF降低HCC风险孰优孰劣的问题，尚无统一结论。长期应用TAF的生物化学应答率和骨肾安全性要优于TDF,且病毒应答率相似，但其对脂质代谢的影响仍需要进一步观察32。此外，新版指南新增TMF作为CHB患者抗病毒治疗的一线NAs药物选择。TMF的In期临床试验33-34结果显示，TMF治疗96周后患者的病毒学应答率与TDF相似,ALT复常率（74.4%）略优于TDF（64.9%）,其骨肾安全性优于TDF;TMF治疗48周的血脂异常发生率高于TDF,但96周持续治疗显示血脂在48周后趋于稳定。目前关于TMF在乙型肝炎肝硬化等患者中的抗病毒疗效和安全性的研究较少，仍需要进一步观察。总之，2022版指南建议HBeAg阳性/阴性CHB患者首选ETVxTDF.TAF和TMF治疗。对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者,推荐采用ETVxTDFxTAF进行长期抗病毒治疗；对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，推荐采用ETV或TDF长期治疗，若有必要可以应用TAF治疗，其中若必要可以应用TAF治疗的证据等级和推荐强度由低等质量,强推荐（C1）提升为中等质量，强推荐（B1）。7.2 部分优势人群可追求临床治愈多项研究35-36显示NAs联合应用聚乙二醇化干扰素（peglatedinterferon,Peg-IFN）能协同抑制病毒复制和调节宿主免疫应答,提高HBsAg转阴率。2019版指南仅提出临床治愈的概念，但并未就治疗方案给出推荐意见。2022版指南明确指出NAs治疗后HBVDNA<定量检测下限、HBeAg阴转,且HBsAg<1500IUmL的干扰素（interferon,IFN）治疗优势人群”可考虑加用Peg-IFN治疗。同时还指出IFN治疗24周时HBsAg<200ImL或下降>1IogWImL可继续NAs联合Peg-IFN治疗至4896周以追求临床治愈；若HBsAg仍200IUmL,可考虑暂停Peg-IFN,继续NAs治疗。7.3 NAs停药标准更严格,强调HCC筛查与监测2022版指南关于NAs的停药标准更为严格。最近的一篇荟萃分析37结果提示HBeAg阴性CHB患者经NAs治疗实现HBVDAN检测不到18个月后停用NAs,病毒学复发和临床复发的累积发病率在6个月时分别为44%和17%,在12个月时分别为63%和35%因此，2022版指南建议HBeAg阳性患者最好长期用药至HBSAg消失再停药随访。2019版指南建议HBeAg阴性患者长期用药至HBsAg消失且HBVDNA检测不到后再停药,2022版指南建议在此基础上再巩固治疗6个月、高灵敏HBVDNA仍检测不到者方可考虑停药。既往多项研究开发并验证了不同HCC风险评分模型以预测HCC发生风险。我国学者研发的aMAP评分（age-Male-ALBI-Platelets评分）可将慢性HBV感染者分为HCC低、中、高风险组,HCC发生率分别为O0.2%、0.4%1.0%.1.6%4.0%38o2022版指南强调慢性HBV感染者应每6个月进行HCC筛查，高风险人群应每36个月筛查1次，必要时可行增强CT或增强MRI检测。8特殊人群的抗病毒治疗8.1 应答不佳及低病毒血症患者CHB患者应用NAs治疗48周及以上,排除依从性和检测误差，若HBVDNA>2×103IUmL定义为应答不佳，若高灵敏HBVDNA阳性且<2103IUmL则定义为低病毒血症。近来多项研究39-41结果提示，CHB患者抗病毒治疗后出现的低病毒血症与肝纤维化进展、肝硬化失代偿和HCC发生风险增加有关，甚至于降低患者的长期生存率。2022版指南推荐CHB患者应用一线NAs抗病毒治疗48周（乙型肝炎肝硬化患者治疗24周）后，高灵敏HBVDNA仍可检出者，在排除依从性和检测误差后可调整NAs治疗方案。相较于2019版指南推荐的对应答不佳患者调整治疗方案，新版指南的处理更为积极，对吊氐病毒血症患者即需要优化抗病毒治疗方案。8.2 HBV再激活高风险患者2019版指南推荐对于接受化学治疗、免疫抑制剂治疗的患者常规筛查HBsAg和抗HBco除HBsAg和抗-HBC外,2022版指南还强调筛查HBVDNA以发现隐匿性HBV感染。多项研究42-43提示慢性HBV感染者接受靶向药物治疗也可能导致HBV再激活，而预防性抗病毒治疗能明显降低HBV再激活发生风险。因此，除接受化学治疗和免疫抑制剂治疗外,2022版指南还新增推荐接受靶向药物的患者起始治疗前也应常规筛查上述项目。对于HBsAg和（或）HBVDNA阳性者,在开始接受上述治疗前至少1周,特殊情况可同时应用ETVxTDF或TAF抗病毒治疗。2022版指南维持旧版指南对于HBsAg阴性、抗-HBC阳性且使用B淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植患者应用ETV.TDF和TAF抗病毒治疗的推荐。同时新增推荐对于HBsAg阴性、抗-HBC阳，性且伴有进展期肝纤维化或肝硬化患者，建议ETVxTDF或TAF抗病毒治疗。8.3 妊娠及儿童患者2022版指南强调对于育龄期及备孕期女性应筛查HBsAg并对妊娠患者的推荐药物进行调整。对于准备近期妊娠或妊娠期间有抗病毒治疗指征的CHB患者，在充分沟通并知情同意后,2022版指南推荐TDF治疗（如合并肾功能不全可考虑TAF治疗），删除了既往对替比夫定的推荐。对于妊娠中晚期HBVDNA定量仍高于2×105IUmL的CHB孕妇,推荐妊娠2428周开始TDF抗病毒治疗，删除既往指南对于替比夫定的推荐。对于进展期肝病或肝硬化患儿，2022版指南维持旧版指南推荐即建议及时开始抗病毒治疗，同时考虑长期治疗的安全性及耐药问题。我国的研究发现46例116岁的ALT<1.5倍ULNsHBeAg阳性目HBVDNA107IUmL的患儿，接受抗病毒治疗后，17岁患儿的HBeAg血清学转化率和HBsAg清除率更高44-46。因此f2022版指南新增推荐对HBVDNA阳性且ALT<uln且无进展期肝病或肝硬化的患儿应根据肝脏组织学分级考虑，若肝脏组织学分级g1级，应抗病毒治疗；而对于年龄17岁的患儿，即使缺少肝脏病理学结果，在充分知情下也可考虑抗病毒治疗。8.4 其他特殊人群合并慢性肾脏病、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，2022版指南推荐ETV或TAF抗病毒治疗，删除了对替比夫定的推荐。对于HBV和HCV合并感染但单HBcAb阳性者，在抗HCV治疗期间需密切监测HBVDNA和HBsAg,如HBsAg阳转则建议NAs抗病毒治疗。对于HBV和HIV合并感染者建议同时选择2种对HIV和HBV均有效的抗病毒药物。整体而言，国内外关于HBV感染的研究均取得重要进展，2022版指南结合最新进展在既往指南基础上进行修订，强调扩大HBsAg筛查和采用高灵敏HBVDNA检测技术，优化自然史分期、进一步减少不定期患者，明确肝硬化再代偿期的定义，进一步扩大抗病毒治疗适应证，在ETVxTAF和TDF的基础上新增TMF为CHB患者的NAs一线用药，强调优势人群可以联合IFN追求临床治愈，严格规定NAs停药标准，强调对有疾病进展风险的患者监测HCC发生风险,积极处理低病毒血症患者和17岁ALT正常的儿童患者。2022版指南也提出在CHB完全治愈这条道路上仍有问题尚未解决，如大规模HBV检测和抗病毒治疗的可行性和成本效益分析、其他合并症如脂肪肝等对抗病毒治疗效果和HCC发生风险的影响、HBV感染病毒学及免疫学的新机制等。总之，2022版指南对临床医生开展工作有重要指导意义，为我国CHB防治作出重要贡献。