最新糖尿病分型诊断中国专家共识.docx

最新糖尿病分型诊断中国专家共识摘要糖尿病具有高度异质性，需要精细诊断分型，以实现精准治疗。如何建立糖尿病的规范化病因分型诊断流程，有序地综合临床表现、实验室检查和基因检测，从而正确分型诊断是临床亟需解决的问题。共识基于我国临床实践，结合专家意见及国内外最新指南，旨在规范糖尿病分型诊断流程，早期识别病因明确的糖尿病患者，指导临床诊疗实践。本共识内容主要包括糖尿病的分型建议、糖尿病的分型诊断依据及要点、不同类型糖尿病的临床特征和糖尿病分型诊断流程等。糖尿病的病因分型诊断是精准治疗的前提。糖尿病作为整体并非单一病因的疾病，是一组由遗传、环境、行为等多因素复杂作用所致，包含多种病因和病理的、高度异质性的临床综合征群体口-2。随着免疫学和分子遗传学技术的发展及研究的深入，糖尿病的部分病因已经比较明确，越来越多的糖尿病患者最终被明确诊断为自身免疫糖尿病或单基因糖尿病。然而，由于缺乏规范的临床路径和筛选策略，即使在有效的检测条件下，这些病因明确糖尿病的误诊率仍然较高，导致患者难以或延迟获得正确的治疗。准确的病因分型是个体化精准治疗的基础与关键【"。鉴于此，中国医师协会内分泌代谢科医师分会、国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）组织专家多次讨论，基于我国的临床实践，结合国内外最新指南和专家意见，形成了糖尿病分型诊断中国专家共识，旨在探索及规范糖尿病分型诊断流程，早期识别病因明确的糖尿病个体，推进实现精准治疗。糖尿病的分型建议随着临床证据的积累和检测技术的进步，糖尿病分型诊断的方式在不断更新。1997年美国糖尿病协会（ADA）和1999年世界卫生组织（WHO）根据病因分型，将糖尿病分为1型糖尿病（TlDM）、2型糖尿病（T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病（GDM）4种类型【3-4,这是目前临床上应用最广泛、大体上最被公认的病因分型方法。2019年WHO更新了糖尿病的分型诊断建议，旨在方便临床初诊与处理，在上述4种类型的基础上，将成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）和酮症倾向T2DM归类为混合型糖尿病"，且添加了未分类糖尿病（unclassifieddiabetes），从而将糖尿病分为6种类型【5】。然而，在糖尿病的病因分型临床实践中，因缺乏可操作性的规范化诊断路径，临床医师基于上述指南分型时仍常遇困惑，亟待提出新的建议与策略解决。一、本共识中对糖尿病分型的建议1 .特殊类型糖尿病：共包含8种亚型，其中胰岛B细胞功能单基因缺陷和胰岛素作用单基因缺陷2种亚型为影响胰岛发育，和胰岛素合成、分泌或作用相关的单基因突变所致；而胰源性糖尿病内分泌疾病性糖尿病药物或化学品相关性糖尿病感染相关性糖尿病罕见免疫介导性糖尿病及遗传综合征相关性糖尿病6种亚型为已知的原发基础疾病所致，将这些病因不一的患者同归为特殊类型糖尿病不利于精准诊治。因此，本共识建议取消特殊类型糖尿病这一名称，将上述影响胰岛发育或胰岛素合成、分泌及作用的单基因突变导致的糖尿病独立列为单基因糖尿病"，以指导实施针对性治疗；将其他继发于明确基础疾病的糖尿病归类为继发性糖尿病,以强调原发病因治疗的重要性。2 .妊娠高血糖：目前根据糖代谢紊乱状态可将妊娠高血糖分为GDMx妊娠显性糖尿病和孕前糖尿病3类。就病因而言，GDM的发生主要与妊娠生理状态相关，应保留独立分型。而妊娠显性糖尿病与孕前糖尿病的病因与妊娠状态的关系不大，建议取消这2项独立分型并根据疾病特征将其归属于相应病因类型。3 .未分类糖尿病：2019年WHO的未分类糖尿病”是对初诊糖尿病无法归入其他类别时而暂时采用的名称。本共识基于病因分型，对具有疑似单基因糖尿病或TlDM等临床特征，但胰岛抗体和基因筛查无阳性发现者，目前难以归为某一类型，建议采用未定型糖尿病(classifyingdiabetes)这一名称，以突显其仍需随访及今后病因确诊的必要性。鉴于此，本共识建议根据病因将糖尿病分为TlDM、单基因糖尿病、继发性糖尿病、GDMx未定型糖尿病和T2DM共6种类型。不同学术组织指南和本共识关于糖尿病分型的建议见表1。«1不同学术组织和本共识关于耐尿病分型的建议不同分河指出分量VHIO指南（2019年）TIDM）门DM.虹"高血.混合型糖尿未分类幡原四中华医学会帐域病学分会指懵（2020年版）TIDM.T2DM.虹税期幡尿病.特殊类型精尿病ADA指南（2021年）TIDM.T2DM、妊蟆高血糠.持殊类整传尿病本住识TlnM.T2DM.妊媒期端尿病.单栽闪倏探病,维发性箫尿.未定;犍啾扃注:YMO为世界卫生SUIbADA为美国糖果病协会;TlDM为1SISWlfelT2DM为2型IS尿病二、不同指南糖尿病分型建议的异同1 .T1DM亚型（自身免疫性与特发性）：WHO（2019年）指南取消,而中华医学会糖尿病学分会2020年版指南、ADA（2021年）指南及本共识予以保留。2 .特殊类型糖尿病：WHO（2019年）指南、中华医学会糖尿病学分会2020年版指南、ADA（2021年）指南均采用，本共识取消,将其分为单基因糖尿病与继发性糖尿病。4 .妊娠期糖尿病：WHO（2019年）与ADA（2021年）指南均采用妊娠高血糖（包括妊娠期糖尿病、妊娠显性糖尿病或孕前糖尿病）；中华医学会糖尿病学分会2020年版指南及本共识采用妊娠期糖尿病，不包含妊娠显性糖尿病与孕前糖尿病。5 .混合型糖尿病：WHO(2019年)指南采用；本共识不采用,而将LADA归类于TlDM,酮症倾向T2DM归类于T2DM。5.未分类糖尿病：WHO(2019年)指南采用，指根据临床特征难以分型的糖尿病，需要通过检查确定分型；本共识采用未定型糖尿病，指根据临床特征及相关检查检验仍不能分型者，强调将进行随访明确病因，这两者的定义不同。糖尿病的分型诊断依据及要点一.病史采集及体格检查收集患者的起病年龄、起病特点、特殊用药史、既往史、家族史以及合并其他器官系统的症状与体征等信息。体征主要包括患者面容、体型、皮肤表现、脂肪分布、性腺发育及视力、听力等。上述内容对糖尿病的分型诊断具有重要的提示价值，临床医师应详细询问并综合分析(表2)。表2病史采集及体格检件的内容及对就尿病分型诊断的提示作用病史采集及体格检件内容及提示作用起病阶段(I)出生6个月内起病,诊断新生JLWl尿病(2)起病年益20岁.提小I5!播尿病或单内因幡尔病可能(3)妊娠期间首次发现糖代谢异常.提示妊娠期幡尿病可能起病特点(1)儿或.青少年发病,“三多一少”点状典型,起病时体强正常或消瘦.起病急.有自发旃点或剂如酸中每幢向.依赖腕岛索治疗.提示1型精尿病可循(2)年轻起病“腕岛自身抗体阴性的作肥肝患并.注急撑代林基因郎尿病(3)年轻起病伴严求黑棘皮.多毛或皮卜脂肪装期.提小严汞腆岛素抵抗的单内因幡尿病可能(4)中年以上发病.有2型纳尿病家族史.起的级慢,无明显症状.无需独岛来治疗.或在使岛来抵抗相关&现.如皮.肥胖或代谢粽合征.多奥卵城综合征等,提乐2型炳尿病可施(5)发病前由段腺炎病毒、柯萨奇病毒.新型冠状病毒等感染病史.梃示感染相关糖探病可能用药史糖皮质激素.免疫检点点抑制剂等药物使用或疫苗接仲.提示药物所致的爆发性靖尿病可建家族史(I)两代以上育少年发病、禽染色体显性遗传.提示青少年发病的成人型糖尿病可能(2)母系遗传帙尿病伴神经性耳隹.提示找粒体期尿病可能既往史及与其他系统相关点状体征(I)库欣嫁合征或肢端肥大症等病史及典型表现,提示内分泌疾病所致爆发性髓尿病可能(2)反复腹痛.胰腺外分泌功他障碍或有相关病史开.提示胰腺疾病所致维发性精尿病可能(3)有件腺发育拜常.押力.视力或听力障砰及神经系统改变并,应考感Wine尉t”琮介征.Tumcr燎合征.Kallmann踪合征或IhdiWili琮合征等所致的继发性精奴病可能(4)假人踪合征或合并结绛组织病等病史及典型表现,注意排作罕则免疫介导的斯尿病二、辅助检查(一)胰岛。细胞功能血清C肽是临床评价胰岛细胞功能的主要指标，为区分糖尿病类型的重要参考。采用胰高糖素或混合餐耐量试验检测空腹和刺激后C肽，对胰岛功能判定较准确，但过程较繁琐而多用于研究。在临床工作中，可用空腹C肽和随机C肽代替。尽管尚缺乏公认的判断截点值，通常认为刺激后C肽200pmol/L提示胰岛功能较差；刺激后C肽600pmol/L提示胰岛功能受损，应警惕T1DM或影响胰岛发育及分泌的单基因糖尿病可能；刺激后C肽600pmol/L提示胰岛功能尚可，诊断T2DM可能性大6-8】。采用C肽评估胰岛功能需注意：1 .血糖水平对C肽有较大影响，一般应将血糖控制在510mmol/L进行C肽检测；过低或过高血糖均会抑制内源性胰岛素分泌，导致C肽测值偏低而低估患者胰岛功能【9】。2 .C肽N600Pmol/L或80pmol/L时结果重复性较好，作为分型诊断的可靠性较高6。3 .C肽水平可随病程进展变化，应注意随访，勿按单次C肽结果对胰岛功能下定论，必要时可重复检测【1。】。（二）胰岛自身抗体胰岛自身抗体是反映胰岛细胞遭受自身免疫攻击的关键指标。常见的胰岛自身抗体包括谷氨酸脱竣酶抗侬GADA）、胰岛素自身抗体（IAA）、胰岛细胞抗原2抗体（IA-2A）和锌转运体8抗体（ZnT8A）,多用于诊断自身免疫性T1DMiHo胰岛素治疗常致患者产生胰岛素抗体（IA）z而目前常用的检测方法不能区分IA与IAA,因此IAA应用于糖尿病分型仅限于未用过胰岛素或胰岛素治疗2周内的患者12。在已知胰岛自身抗体中，GADA敏感性最高，建议将其作为糖尿病免疫分型诊断的首选指标。我国新诊断经典T1DM人群GADA阳性率约为70%13,联合检测IA-2A和ZnT8A可提高10%15%;在检测GADA基础上,再联合IA-2A和ZnT8A检测可将LADA阳性率由6.4%提升至8.6%。可见胰岛自身抗体联合检测有助于提高TlDM检出率14OLADA患者早期临床表现与T2DM类似，易致误诊、漏诊。本共识推荐有条件的医疗单位应对所有糖尿病患者筛查GADAo对于条件有限者，至少应在疑诊T1DM患者中筛查抗体。若GADA阴性，应加测IA-2A和ZnT8A;如3个常见胰岛自身抗体均阴性，而临床表型仍疑似T1DM,有条件者可行胰岛抗原特异性T细胞检测及人类白细胞抗原（HLA）易感基因检测辅助分型"I。胰岛自身抗体种类及检测方法繁多，检测方法及其条件对于结果的准确性至关重要。为保证良好的检测敏感性和特异性，本共识推荐采用国际公认的放射配体法及酶联免疫吸附法(ELISA)等16；若所在单位无上述国际标准化检测方法条件，建议外送标本在符合标准的中心进行检测。常见的胰岛自身抗体检测方法见表3I”。表3常她的胰岛自身抗体的检测方法检测方法优点皴点适用抗体检测RLA(又称HBA)敏感性和特异性高、稳定性好.是抗体检测的金保准方法技术平台要求高,掾作繁琐.不易推广GAI)A.IA-2A.ZnT8A微成平板放射结合法易于自动化,适合大祥本检泅仪器设备昂贵,操作较繁琐GADA.1A-2A.Z11T8JAA.该法能提高IAA检测敏感性K!右试剂盒.掾作简便.易于开展收感性和特异性低于KLA(RBA)法GADAJA-2A.IAA较ELISA法敏感性高EUSA有试剂盒.操作简使.易F开展敏感性和特异性受试剂盒反应模式影响;推理采用桥联ELiSAGADA.1A-2A、ZnT8A免疫印迹法特异性高操作繁顼.难以适应大样本检测GADA.IA-2AJAAfCI.A无放射性.易于自动化敏感性和特弁性低于RLA(RBA)法GDAJA>2UPS无放射性变异系数较大GADA.IA-2A.ZnT8.TSPAN7AECL无放射性,适应大样本检治需要共得抗原纯蛋白.仪器昂贵IA.CAI)AJA-2A.Z11T8A注:RLA为放射配体检测法,又称放射结合检测法(RBA)；RIA为放射免疫分析法；EUSA为醐联免疫吸附法;CLA为化学发光法；UPS为荧光素华免疫沉淀法;ECL为电化学发光法;GADA为谷氨酸脱块/W抗体;IA-2A为腆岛细胞抗原2抗体;ZnTSA为锌转运体8抗体：lAA为腆岛素11身抗体:TSPAN7.1为四监膜蛋白7抗体(三)基因检测遗传因素在糖尿病发病中起着重要作用。T1DM和T2DM均为多基因遗传糖尿病。研究发现，T1DM的遗传度(遗传因素在疾病发生中所起作用的程度)为74%,而T2DM则为44%【化。迄今已鉴定出60余个T1DM易感基因位点,其中HLA-Il类基因是主效基因，尤其是人类白细胞抗原-DR(HLA-DR)和人类白细胞抗原-DQ(HLA-DQ)基因贡献TlDM遗传易感性的40%50%91.T1DM的HLA易感基因型存在种族差异。高加索人群T1DM患者易感基因型为DR3/DR4、DR3/DR3和DR4/DR4,而中国TWM患者常见的HLA-Il类易感基因型为DR3/DR3、DR3/DR9和DR9DR9122i虽然HLA易感基因型并非T1DM的诊断标准但它可以反映患者自身免疫发病风险，具有辅助诊断价值122-23。因此，对疑诊T1DM且胰岛自身抗体阴性患者,有条件的医疗机构可进行HLA易感基因分型以帮助诊断2%T2DM业已鉴定出200余个易感基因位点25,但无主效基因26；尚待明确基因检测对T2DM辅助诊断的作用。单基因糖尿病是由单一基因突变所致胰岛细胞功能障碍或胰岛素作用缺陷而引起。基因检测是确诊单基因糖尿病的金标准。本共识建议对疑诊单基因糖尿病者进行基因检测。常用基因检测方法有一代测序和二代测序。一代测序是测序的金标准,亦称Sanger测序，具有准确度高、灵敏度高和快速简易等优点，常用于单个突变位点的验证或常见突变位点的筛查。二代测序技术（NGS）能对几十万到几百万条DNA分子并行序列测定；根据检测目的和范围不同，可分为全基因组、全外显子和靶向基因测序等，其中拷贝数变异（CNV）检测是一种以发现基因组中存在的CNV为目的的低深度全基因组测序。目前NGS已广泛应用于各种遗传病检测【27-30o常用基因检测技术的比较见表4o表4常用基因检测技术的比较特征一代测序技术（Sanft”测序）二代测序技术（、CS）双脱K末端终止法能向联因涌序全外用于测序全将因组测序M检测林第均100obPDNA片段多个候选基因柒因组外Si子区域整个基因组（含线粉体基因如）测序原理PCR延伸过程中随机搭入双脱氟核件酸终止DNA合成计对目标第由组区域使用正向芯片.杂交捕佚或多NPCR建屋,后果用、GS测序利用序列痛荻技术将全基因组外显子区域DNA帕捉并富集后进行高通城测序基因组DNA机K片段化并扩增建库.后采用NCS技术时全M因组（含诈端码区）密通最测序优点准确性高.读氏较长（7（XkIooObf反应）.速度快成本低,测序深度高.具有针用性,畋据让1对较小.便于分析时编科区域进行基本泡是一种经济的全基因如测序替代方法那熊依高,对发现如捕人泪！失.升位等3构变我更取M相准崎缺点通盘低.荻出大城序列的成本U1能M掉H标区域外的致病基因或突变.数据碓以收分析会遗漏妁l（W外旦子区域以及大部分位于内含子区等非编码区的致病M因突变；会遗漏大片断痛人/缺失突变价格吊费,数据庞大.分析第杂应用场景变界位点在家系中的校嘛:峪床&R指向特定趋因或位点.如找粒体m.3243A>G,修床证诊为行遗传讦质性的疾病.如於堪因循奴病和我的体帙依病具有广泛鳌别诊断的K似遗传病.如瓶基冈幡以病崎床怀发线付体瞬时可行统收体全系因组濡序：低深度测序M用于检测拷贝数变异注:：SanKrr测序检测线牝体3243弁质性的效整性较低,可作为初喊打法：当i度疑假线粒体的陂筑但SMgrr溶序未发现m3243A>C突变时.建议应刖二代测序技术检测我粒体基因组PCH为聚合唐链式反应通常基因检测针对的是细胞核基因组；仅在疑诊线粒体糖尿病情况下，推荐检测线粒体基因组。值得注意的是，基因检测结果阴性，可基本排除已知致病基因突变的可能性；但大量未知致病基因的存在及疾病的外显率不全是正确分型的挑战，建议对疑诊患者定期随访，条件允许应开展家系验证和功能试验，为诊断分型积累证据31。（四）其他指标1 .血清胰岛素：血清胰岛素的空腹水平升高可以反映胰岛素抵抗；结合病史、症状体征及血糖水平有助于胰岛素抵抗程度的判定。2 .糖化血红蛋白（HbAlC）:是评估血糖控制的金标准。对糖尿病分型的价值主要用于暴发性TlDM的识别。发病时HbAlC<8.7%是暴发性TlDM的必备诊断条件之一【32。值得注意的是，HbAIC检测需在采用标准化检测方法且有严格质量控制的医疗机构进行33。3 .其他相关指标：其他相关指标检测对继发性糖尿病的诊断有辅助价值，如血、尿淀粉酶有助于胰源性糖尿病的鉴别；低水平超敏C反应蛋白注意HNFlA-青少年发病的成人型糖尿病（MODY）讨；乳酸检测有助于线粒体糖尿病的鉴别；抗核抗体等其他自身抗体检测有助于B型胰岛素抵抗的鉴别；眼底检查、电测听、声阻抗、肌电图检测，对W。Ifram综合征、线粒体糖尿病、神经系统遗传病等继发性糖尿病有重要提示作用；需结合病史和体格检查进行相应的检测35。不同类型糖尿病的临床特征一、T1DM1 .病因及亚型：TIDM是由于胰岛细胞破坏、胰岛素分泌缺乏所致，特征是胰岛功能差,终身需要依赖胰岛素治疗36-37oT1DM具有较大的异质性，按病因可区分为自身免疫性TWM和特发性T1DM两种亚型,且自身免疫性T1DM居多38-39；若按起病急缓，则T1DM可划分为暴发性TlDM、经典性11DM、缓发性TlDM三种亚型，在中国成年人中缓发性T1DM（即LADA）患者约占所有T1DM的2/3【4。】。需要特别指出的是，暴发性TlDM及经典性TlDM患者群体中均含有自身免疫性TWM与特发性T1DM两种不同病因的个体】俵5）。表5TIDM的亚型病因分型起病方式自身免疫性可以表现为暴发性TlDM、经典性TlDM或缓发性TlDMTIDM（其中缓发性可再分为LADA和LADY）特发性TDM可以表现为暴发性TDM、经典性TDv注：TlDM为1型糖尿病；LADA为成人隐匿性自身免疫糖尿病；LADY为青少年隐匿性自身免疫糖尿病2 .流行病学及诊断：研究显示，我国全年龄段估算的经典T1DM发病率为101/10万人年，发病年龄高峰在1014岁，新发病患者中近六成在30岁以下1421。经典性TlDM的诊断主要依据典型的临床表现，如发病年龄通常20岁，三多一少症状明显，以酮症或酮症酸中毒起病，体型非肥胖，血清C肽水平明显降低，依赖胰岛素治疗，且大多数有胰岛特异性自身抗体（如GADA、IA-2A等）135,43。3 .暴发性T1DM:多见于亚洲人群，尤其以日本、韩国和中国常见。在我国，暴发性T1DM起病急骤44,约占新发酮症起病TlDM的10%（45o暴发性11DM的诊断标准为32：（1）高血糖症状出现1周内发展为酮症或酮症酸中毒；（2）首诊血糖水平16mmolLf且HbA1c8.7%;（3）空腹血C肽水平100pmol/L和（或）负荷后血C肽水平170pmolLo4 .自身免疫性T1DM:可急性起病，亦可缓慢发病。缓发自身免疫性T1DM可根据患者发病年龄18岁为界，区分为LADA和青少年隐匿性自身免疫糖尿病（LADY）亚型。我国LADA的诊断标准为36：（1）糖尿病起病年龄18岁；（2）胰岛自身抗体或胰岛自身免疫T细胞阳性；（3）诊断糖尿病后不依赖胰岛素治疗至少半年。同时具备上述三项可诊断LADAo而18岁起病并具有上述第（2）、（3）项的青少年患者，可诊断为LADYoLADA与LADY早期与T2DM具有类似代谢特征，其胰岛功能衰退快于T2DM而慢于经典性T1DM06.特发性T1DM:是一类病因未明的T1DM亚型。具有T1DM的典型临床特征但胰岛自身抗体阴性3。其胰岛B细胞破坏的确切机制尚不明确47。研究表明,特发性TWM患者约30%携带HLA-DQ易感基因型，部分存在谷氨酸脱竣酶（GAD）65反应性T细胞122,48；亦有报道约20%年轻起病特发性T1DM患者基因检测被诊断为单基因糖尿病149】。因此，特发性T1DM亚型可认为是暂时性诊断，对其病因探讨甚为重要；进行C肽动态观察、基因及胰岛免疫检测，将有助于明确其病因类型5。6.鉴别诊断：T1DM与部分单基因糖尿病有相似的临床特征，需注意鉴别。某些MoDY患者起病年轻,体型消瘦，但胰岛功能与T1DM相比较好，基因检测可发现突变位点。T1DM与罕见免疫介导糖尿病患者的胰岛自身抗体均可阳性，但后者部分表现为高胰岛素血症或自发性低血糖，可伴其他自身免疫病及黑棘皮等特征表现，结合相应的抗体检测可将其鉴别。三、单基因糖尿病单基因糖尿病由影响胰岛细胞发育、功能或胰岛素作用的单个基因突变所致,约占所有糖尿病的1%5%51-53。包括新生儿糖尿痼NDM）、MODY,线粒体糖尿病、自身免疫单基因糖尿病、遗传综合征单基因糖尿病、严重胰岛素抵抗单基因糖尿病及脂肪萎缩单基因糖尿病。迄今已发现70余个单基因糖尿病的致病基因，大多数通过影响胰岛细胞功能而致血糖异常（表6）。值得注意的是，同一基因不同位点的突变引起的糖尿病，临床表型可能为差异较大的多种类型。如KCNJ11或INS不同位点突变对胰岛B细胞产生不同程度影响，临床表型可以为NDMsMODYx也可以为发育迟缓、癫痫和新生儿糖尿病（DEND）综合征等不同类型，其基因多态性亦可与T2DM关联sr54-56oT,s*2-ZCIM53*§SscE-£er-z-±14S¾w:3*I*MW-34rfsSs-i,-MEeU0、zEysSt*-CM¾-二WMs*a,0eMInG二一二*4*SSMaS03Sn;VsWMa21ffss21SSSSSS：S3：SSSsssssssZi髀；SSSs:sg3msSmvss麓AMAeM3,(»承3，0»。3，gn3e*3S3-!Sg二f*s*ZlSs.32IKim.IKMl3fx-2三M3*三B,装？Ms*3AW二二X二estfE9tE¥:二*3*S3*0ao33MlHg3a209W1二=，EEKBrtuIs*w3sa:53MnU-DtMaCJWuml-IKWl2.3s221M三三MMMemvsM>SsIW-U-MMSB£9sz¼M-IE£Ss-HS-EI-KsXvus8-/MH-mmNIHnJM3w2n35s电M4i*L«£of,en;Sssst»MfI，i?ssSsssSe93SsssHss0sfi3B3eByASB3Bae3=£.39E3M*3aC4UaU：S3.MfMJWZrtiKZW*tn£3AE2s*ScSs三S3sSM.=EIW二M-JEMU-¢-5uIE-Ex3-JX-/Cfe3£«rwMe203B3s93魏W99sa*g3*-iss?ssU0saMSB3B3g3Qw33SsssSsss.三ieA33S5B*yft>s?ssSsssf?ssSS335iMtw9llts-2xa*-2M学K>IIB÷*.S</«:弁尸，?:*JL,W3A*13n=*wSW9SSVMDJS-SssiN至*ft%5fig*ss3Sa"碧需经3s39a69<fe3¾ssin*於*:!<*器slggLM殛：；：嚣罂弱煞营代等*工BKSJS点，：，：潘最落三三x=BUMSS42-S«a2*i«>3»s9SMSffsas>三三*8so5g>5.hsttz三s<"*lan三，e38s:XSMKZWr<*宓昱5u:iiiius.1.1:*晶»：2共萃器a½s551*4-s!«""”2""Xc.»£=«438saww3FATMfUI34.*K*.、.«.»*""三SMc刁S处MX""BM*!»>*»5w*xassa、X”3K.»专RS、三“盟俄*y三fFteSr舞：Sa筱g岑F*>3clt.：G*g2.K5.isnb三,2.;2*三-.o¾,5.5*2*5UMVK<SAytgr(g2*0wx,Np.*（一）胰岛细胞功能缺陷性单基因糖尿病1.NDM:是指6月龄儿童发生的糖尿病。在NDM中，80%95%可发现单基因突变【57-59,可称为新生儿单基因糖尿病。NDM的临床特征包括宫内发育迟缓、低体重、发育不全、多尿和严重脱水。根据遗传变异不同，部分患儿还有出生缺陷、肌力异常和神经系统疾病57。NDM可分为暂时性新生儿糖尿病（TNDM）和永久性新生儿糖尿病（PNDM）。TNDM在新生儿期后可缓解或消失，但儿童或青春期可能再发且持续终身；PNDM则诊断后永久存在。两者各约占NDM的50%【60】。迄今已知NDM的致病基因超过20种。TNDM主要致病基因系染色体6q24上的父源印记基因过表达所致，约占60%70%【61PNDM主要致病基因系编码胰岛B细胞ATP敏感性钾离子通道（KATP）的KCNJ11（38%60%）和ABCC8基因（20%30%）,其突变影响胰岛素分泌。因肌肉和神经细胞中均存在KATP通道，KCNJ11和ABCC8基因变异可伴相应症状,如DEND综合征（发育迟缓、癫痫和NDM）、发育性共济障碍或注意力缺陷等62。INS基因突变是PNDM第二大类病因，其绝大部分突变可影响胰岛素前体在细胞内折叠、转运和加工，导致异常蛋白细胞内堆积和成熟胰岛素合成减少56.63-64。此外，还存在一些与胰岛细胞发育及分泌等相关基因突变引起的NDM类型，详见表6o2 .MODY:MODY的命名基于临床特征，但其发病是由单个基因突变影响胰岛B细胞功能所致。MODY典型表现包括发病年轻、非肥胖体型、胰岛自身抗体阴性、非胰岛素依赖和常染色体显性遗传家族史，与T1DM和T2DM表型部分重叠，依靠基因检测确诊。由于致病基因不同，部分患者还可有新生儿高胰岛素血症史、肾囊肿、胰腺外分泌功能障碍和神经系统疾病等。迄今发现的MODY致病基因有14种，约占临床诊断MODY的60%70%65,以hnfia-mody和gck-mody常见，其次为HNF4A-M0DY（表6）66。HNFlA-MoDY患者未发展成糖尿病之前即可尿糖阳性【67】，微血管病变较多68；jfoHNF4A-M0DY三者在新生儿期可表现为高胰岛素血症和巨大儿69。GCK基因突变可改变葡萄糖刺激的胰岛素分泌阈值【7。】，因此GCK-MoDY大多表现为无症状的轻度空腹高血糖U”,其糖尿病大血管和微血管并发症少见。止匕外，一些MoDY亚型有特殊表型,如HNFIB-MODY可伴肾囊肿和生殖道畸形等，CEL-MODY可在儿童期出现胰腺外分泌功能障碍,ABCC8-M0DY和KCNJlI-MoDY可有神经系统异常表现72。3 .线粒体糖尿病：线粒体基因组DNA长度为16569bp的双链闭合环状DNA分子，序列分为编码区和控制区两部分。编码区较为保守，共37个基因。线粒体基因突变呈母系传递，临床表型具有高度异质性和连续变化特征，即个体间同一突变在不同组织间分布存在差异，导致同一突变在不同个体中呈现不同的临床表现731。线粒体糖尿病绝大多数由MTTL1基因3243A>G突变所致。常见临床表现为母系遗传糖尿病伴耳聋（MIDD）【73。除MIDD外，3243A>G突变也可引起MELAS综合征,表现为破损性红肌纤维病变性骨骼肌病、脑病、乳酸性酸中毒和卒中样发作。少数患者可伴有神经、眼、心肌及骨骼肌等综合征表现。确诊后应尽早胰岛素治疗；为减少乳酸堆积,应避免服用双服类药物或剧烈运动【74】。4 .遗传综合征单基因糖尿病：在以遗传综合征形式存在的单基因糖尿病中，Wolfram综合征最常见。它以严重胰岛素缺乏为特征，符合常染色体隐性遗传，伴视神经萎缩、中枢性尿崩症和神经性耳聋，也被称为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋（DIDMOAD）综合征。其中糖尿病和视神经萎缩出现较早，还可有其他内分泌功能异常，其发病由WFS1基因突变引起胰岛细胞凋亡所致确诊后应采用胰岛素治疗75L其他遗传综合征性单基因糖尿病,如Bloom综合征等罕见，均有特异性表现，详见表6。5 .自身免疫单基因糖尿病：自身免疫单基因糖尿病迄今已知有9个致病基因，包括AIRE、CTLA4、FoXP3、IL2RA、ITCHxLRBA、SIRT1、STAT1和STAT3（76-81z其突变可导致与临床TlDM无法区分的自身免疫性糖尿病。与TlDM相比，自身免疫单基因糖尿病通常极早发病。以F0XP3基因为例，其突变导致免疫失调、多内分泌疾病、肠病、X连锁（IPEX）综合征;在新生儿期即表现为糖尿病、蛋白丢失性肠病和严重湿疹。在这些患者中，糖尿病通常是多种自身免疫综合征的一部分，还可累及甲状腺、血液系统等。其发生糖尿病可能与多条免疫途径失调导致胰岛细胞遭受自身免疫攻击有关；除对症治疗外，患者需接受免疫抑制治疗或造血干细胞移植【82】。（二）胰岛素作用缺陷性单基因糖尿病其表现为明显高胰岛素血症，伴黑棘皮、多囊卵巢及卵巢性高雄激素血症，可有不同程度糖耐量异常，当胰岛细胞无法代偿胰岛素抵抗时出现糖尿病。1 .严重胰岛素抵抗单基因糖尿病：包括胰岛素受体基因突变、胰岛素受体下游信号转导基因突变等所致的糖尿病，具有多种综合征类型83胰岛素受体基因的相关突变可致A型胰岛素抵抗综合征、Donohue综合征（矮妖精貌综合征）和Rabson-Mendenhall综合征【84。其中A型胰岛素抵抗综合征最常见且表型较轻，常在青春期或成年后确诊，多见于女性，表现为不伴肥胖的严重胰岛素抵抗综合征。Donohue综合征是最严重的类型，出生即有特殊面容，有明显宫内发育迟缓及异常，多在早年夭折。Rabson-Mendenhall综合征极少见，伴多毛、黑棘皮、特殊面容、皮下脂肪减少、牙齿发育异常、松果体增生、指甲肥厚、生殖器肥大、腹部膨隆，多在儿童期确诊及20岁前死亡。胰岛素受体下游信号转导基因PIK3R1突变可致SHoRT综合征，患者具有身材矮小、头周径小、虹膜和角膜发育缺陷、眼眶内陷、出牙延迟、感觉性听力障碍、关节过伸及腹股沟疝等异常【85】。2 .脂肪萎缩单基因糖尿病：AGPAT2和BSCL2是先天性全身性脂肪营养不良的常见致病基因，出生早期即出现异常，全身脂肪组织几乎缺如，婴儿期即有血脂代谢异常和明显高胰岛素血症，患者容易夭折，常在青少年时期发生糖尿病，蛋白尿多见（86-87。LMNA或PPARG基因突变所致的家族性部分性脂肪代谢障碍，表现为出生时体脂正常，至青春期四肢皮下脂肪逐渐消失，肌肉假性肥大，其他部位的脂肪堆积使患者呈库欣面容伴代谢异常，部分患者有严重的胰岛素抵抗【88-89。血脂异常升高和脂联素明显降低是这一类型糖尿病具有的特征性生化改变。三、继发性糖尿病继发性糖尿病是一类由特定疾病或药物等相关因素引起血糖升高的糖尿病类型。血糖升高可作为原发疾病的特殊表现或重要组分。继发性糖尿病包括胰源性糖尿病、内分泌疾病性糖尿病、药物或化学品相关性糖尿病、感染相关性糖尿病、罕见免疫介导性糖尿病及遗传综合征相关性糖尿病。L胰源性糖尿病：任何引起胰腺广泛损伤的疾病均可能导致糖尿病，包括纤维钙化性胰腺病、胰腺炎（含IgG4相关性疾病）、胰腺切除、胰腺肿瘤、囊性纤维化、血色病等。这些疾病通过损伤胰岛细胞和减少胰岛素分泌，导致糖尿病【9。-91o除血糖升高，胰源性糖尿病常伴有其他临床表现，如纤维钙化性胰腺病可伴腹痛向背部放射，X线检查见胰腺钙化，组织病理检查可见特征性胰腺纤维化和导管内结石92L2.内分泌疾病性糖尿病：多种内分泌激素具有拮抗胰岛素作用，如生长激素、皮质醇、儿茶酚胺、胰高糖素、甲状腺激素等。上述激素分泌亢进的疾病，如肢端肥大症、库欣综合征、嗜铭细胞瘤、胰高糖素瘤、甲状腺功能亢进症等均可导致糖尿病5。大多数继发于内分泌疾病的糖尿病可随着原发疾病的治疗而缓解，这是诊断继发性糖尿病的重要依据。3 .药物或化学品相关性糖尿病：多种药物或化学品可通过拮抗胰岛素作用（如糖皮质激素）、直接破坏胰岛B细胞（如链眠菌素）【93或活化免疫状态诱导自身免疫损伤胰岛细胞（如免疫检查点抑制剂、0（-干扰素）等机制导致糖尿病94-97。4 .感染相关性糖尿病：感染因素中以病毒报道最多。许多病毒可通过直接破坏或分子模拟方式介导胰岛细胞损伤，导致糖尿病。已知与糖尿病发生相关的病毒有腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、新型冠状病毒等【98-1。】。病毒感染相关的糖尿病通常发生于具有特殊遗传易感背景的个体（如先天性风疹）【】，其致病证据多基于动物模型和体外机制研究，尚缺乏两者因果关系的直接证据。5 .罕见免疫介导性糖尿病：罕见免疫介导性糖尿病主要包括两类，即僵人综合征和胰岛素自身抗体或胰岛素受体自身抗体介导的糖尿病。僵人综合征是一种中枢神经系统自身免疫病，其特征为中轴肌肉僵硬伴疼痛性痉挛。患者常伴血清GADA阳性约1/3可出现糖尿病（1。2。胰岛素自身抗体可通过与胰岛素结合，阻断胰岛素与其受体结合而发挥作用，从而导致高血糖；少数情况可见胰岛素自身抗体发挥胰岛素受体激动剂作用，导致低血糖。胰岛素自身抗体的产生，主要与遗传易感背景及使用含筑基类药物（如甲部咪理）等有关。胰岛素受体自身抗体常见于系统性红斑狼疮等自身免疫病患者【1。3。胰岛素受体自身抗体通过与胰岛素受体结合，阻断胰岛素与其受体结合而发挥作用，可导致极度严重的胰岛素抵抗。患者常有黑棘皮、多毛、高雄激素血症、高甘油三酯血症、消瘦等。由于其临床表现与胰岛素受体缺陷所致糖尿病相似，因此胰岛素受体自身抗体介导的胰岛素抵抗类型被称为B型胰岛素抵抗1。4】。6 .遗传综合征相关性糖尿病：与前述遗传综合征单基因糖尿病（如Wolfram等）不同，遗传综合征相关性糖尿病是由多个基因或染色体异常所致,此类遗传综合征包括Down综合征、