最新血管性血友病诊断与治疗中国指南（2022年版）.docx

最新血管性血友病诊断与治疗中国指南(2022年版)血管性血友病(vonWillebranddisease,VWD)是最常见的遗传性出血性疾病。血管性血友病因子(vonWillebrandFactor,VWF)基因突变引起血浆VWF数量减少或质量异常是VWD的主要致病机制1。一、概述血管性血友病(vonWillebranddisease,VWD)是最常见的遗传性出血性疾病。血管性血友病因子(vonWillebrandFactor,VWF)基因突变引起血浆VWF数量减少或质量异常是VWD的主要致病机制1。VWF由血管内皮细胞与巨核细胞合成。VWF的主要作用：与血小板膜糖蛋白Ib(GPlb)及内皮下胶原结合，介导血小板黏附至血管损伤部位；作为凝血因子VIn(FVin)的载体，具有稳定FVln的作用。根据VWD发病机制和临床表现,VWD主要分为三种类型。二、VWD的流行病学及遗传特点如果按照血浆VWF水平!碧氐来诊断VWD,预计发病率为1%引。但从有明显出血症状同时伴VWF水平降低判断,VWD的发病率为110002,3.VWD患者的遗传方式存在很大的异质性，不同分型VWD的遗传规律各有不同。三、临床表现特征1 .自幼发病，以皮肤、黏膜出血为主，表现为皮肤瘀点瘀斑、鼻出血和齿龈出血，女性月经增多。严重者可发生内脏出血。关节、肌肉血肿少见。2 .多为自发性出血或外伤、围手术期出血过多。3 .在出血程度上有较大的个体差异，部分1型VWD患者无自发性出血表现。4 .部分患者有出血家族史，有家族史者符合常染色体显性（或不全显性）或隐性遗传规律。VWF水平受种族、血型、年龄、炎症、妊娠等多种因素影响。对于出血患者，推荐使用国际血栓与止血学会出血评分工具（ISTH-BAT）进行评估（表3）6,7,根据评估结果决定是否需要行进一步的实验室检查。四、实验室检查（一）出血筛选试验包括全血细胞计数、活化部分凝血活酶时间（APTTl凝血酶原时间（PT）及血浆纤维蛋白原测定。VWD患者筛选检查结果多正常或仅有APTT延长且可被正常血浆纠正。（二）VWD诊断试验1 .血浆VWF抗原（VWF：Ag）测定。2 .血浆VWF血小板结合活性测定：VWF与野生型GPIb结合测定（VWF：GPIbR）VWF与GPIb突变体结合测定VWF：GPIbM）;VWF瑞斯托霉素辅因子活性（VWF：RCo）测定。VWF：GPIbR和VWF：GPIbM检测方法重复性好，受影响因素小，检测下限更低，但是国内各医院尚未常规开展。VWF：RC。与前两项试验相比虽然变异系数偏高，但仍保持了较好的一致性，且国内医院已开展检测。3 .Fvnl促凝活性（FVm：C）测定。（三）VWD分型诊断试验1 .血浆VWF多聚体分析。2 .瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA3 .血浆VWF胶原结合试验（VWF：CB4 .血浆VWF与FVnI结合活性（VWF：FVInB5 .去氨加压素（1-deamino-8-D-argininevasopressin,DDAVP»搦佥：推荐对新诊断的1型和2型VWD患者（2B型除外）进行DDAVP试验。静脉注射DDAVP（剂量参见”预防与治疗”部分）,注射后1、4h后检测FVID：C和VWF水平（包括VWF：Ag和VWF活性）,如DDAVP注射后1h两者增高大于基础值2倍，且FVliI：C和VWF水平均上升至30%50%,为DDAVP试验部分有效；FV11：C和VWF水平均上升至50%,则判断为完全有效4,8。如患者注射DDAVP后IhVWF水平显著升高，但注射后4hVWF水平快速下降，下降幅度30%提示VWF清除增快，有助于1C型VWD诊断4。以上试验详细结果见表2。6 .VWF前导肽（VWFpropeptide,VWFpp）测J定。7 VWF基因测序:随着二代基因测序技术的发展,VWF基因测序在VWD的诊断中发挥了重要作用，2型和3型VWD患者中VWF基因突变检出率高达90%以上。此外,对于2N型VWD和血友病A、2B型VWD和血小板型VWD的鉴别诊断,VWF基因测序尤为重要9。但是对于1型VWD,仅有62%的患者可检测到VWF基因突变2。ISTH-BAT积分异常者、有显著的出血病史或凝血检查结果异常者以及VWD患者的直系亲属，建议行VWD诊断和分型诊断试验4。五、诊断1 .有家族史者符合常染色体显性（或不全显性）或隐性遗传规律。2 .有自发性出血或外伤、围手术期出血增多史，并符合VWD临床表现特征。3 .血浆VWF水平30%,无论有无出血症状，均可诊断。有异常出血表现,VWF水平50%也可诊断。Fvnl:C30%多见于2N型和3型VWD。4 .排除血友病A、获得性血友病A、获得性vonWillebrand综合征(acquiredvonWillebranddisease,AVWS)、血小板型VWD、遗传性血小板病等。VWD分型诊断参见表1,诊断流程图见图1。曾明确诊断为1型VWD的患者，即便VWF水平恢复正常，因不能确定患者的出血事件是否随VWF水平的增高而减少，仍应诊断为VWDo六、预防与治疗在VWD患者出血发作或围手术期，建议应用提升血浆VWF水平的药物或因子行替代治疗,并辅以其他止血药物。同时应根据VWD类型和出血特征选择合适的治疗方法。()DDAVPDDAVP通过刺激血管内皮细胞释放储备的VWF等机制提升血浆VWF水平。适用于轻中度出血患者,对于1型VWD和部分2型VWD(2A、2M、2N型)有效，对3型VWD无效，2B型VWD慎用。推荐DDAVP试验有效者使用。推荐剂量0.3gkg,最大剂量不超过20go用3050ml生理盐水稀释后缓慢静脉注射（至少30minI间隔1224h可重复使用,但多次使用后疗效下降。该药也可皮下或鼻腔给药（DDAVP鼻喷剂1DDAVP的不良反应有面部潮红、头痛、心率加快等,反复使用可发生水潴留和低钠血症，需限制液体摄入；小于2岁的婴幼儿、妊娠妇女、癫痫及有活动性心脑血管疾病的老年患者禁用。（二）替代治疗适用于中重度出血或围手术期的各型VWD患者以及DDAVP治疗无效患者。选用血源性含VWF的FVnI浓缩制剂或血源性/重组VWF制剂；如条件限制也可使用冷沉淀或新鲜血浆，但存在输血相关疾病传播风险。剂量依据VWD类型和出血发作特征确定。剂量标定以制剂的VWF:RCo为准。每公斤体重1U的VWF:RCo可使血浆VWF：RCo提高2Udlo推荐剂量。因重组VWF制剂不含FV11,故重症出血患者在首次用药时还需要补充FVfflo（三）其他治疗1 .抗纤溶药物：氨甲环酸：25mg/kg每日3次口服或15mg/kg每8h1次静脉滴注。6-氨基己酸：首剂45g静脉滴注,此后1g/h静脉滴注至出血控制，24h总量不超过24go抗纤溶药物偶有血栓形成危险，血尿者禁用。齿龈出血时可局部使用，也可作为VWD患者出血或手术时的辅助治疗。2 .局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶对皮肤、黏膜出血治疗有辅助作用。（四）女性VWD患者的治疗1 .伴月经增多的VWD患者：首先需排除其他与月经增多相关的妇科疾病。对于没有生育要求的患者，采用性激素治疗（复合激素避孕药或左焕诺孕酮释放宫内缓释系统）或者氨甲环酸。有生育需求的患者以氨甲环酸为首选。如单药治疗效果欠佳，可联合使用DDAVPs替代治疗等10。子宫内膜切除术或子宫切除术仅适用于常规治疗无效的VWD患者11。反复月经过多患者注意评估缺铁和贫血状态，予以铁剂治疗。2 .出血性卵巢囊肿：部分女性VWD患者发生出血性卵巢囊肿或黄体破裂出血，引起急腹症。治疗方法包括VWF替代治疗、抗纤溶药物等,重症患者需急症手术治疗。术后口服避孕药可预防复发。3 .妊娠及分娩：VWD妇女可正常妊娠，但出血、流产发生率增高，多发生于妊娠期前3个月。分娩时可采用神经阻滞麻醉，目标VWF水平为50%150%,并维持至麻醉结束后6h。1型VWD（某些2型和3型也适用）产妇，分娩后VWF水平和FVID:C快速下降，存在产后出血风险，需密切观察,必要时口服氨甲环酸以预防出血，用药不影响哺乳口2。VWD产妇还需评估血栓风险，高风险患者应给予预防治疗（如弹力袜、低分子肝素I（五）VWD患者其他特殊情况的治疗1 .围手术期治疗：VWD患者进行大手术时，患者（如2型和3型）术后仅FVW：C达标仍然不能充分止血，需维持FVm：C和VWF水平保持在50%至少至术后3do小手术或有创操作时，推荐用DDAVP或因子浓缩物提升VWF水平大于50%,同时联合氨甲环酸治疗13,疗效优于仅提升VWF水平大于50%14大手术是指需要进入胸腹盆腔、可能出现严重出血、涉及关节的手术，还包括拔除第三磨牙以及危及患者生命的手术（颅脑、喉部手术等）。而简单拔牙、门诊手术和大手术之外的手术，则定义为小手术。采用重组VWF制剂行替代治疗时，在手术或操作前需要补充FVI11o2 .VWD患者的抗血小板或抗凝治疗：当VWD患者合并心血管疾病或血栓性疾病并需要抗血小板或抗凝治疗时,可以行抗血小板或抗凝治疗。但如果抗血小板或抗凝治疗时，VWD患者表现出严重出血倾向，建议加用预防治疗15。（六）VWD的预防治疗对于频繁出血或者有严重出血病史的VWD患者,推荐预防治疗16。预防治疗建议每周至少1次及以上的VWF替代治疗，每次40-80U/kg,持续至少6个月14。综上所述，VWD患者的出血症状轻重不一，VWD的治疗也应根据患者的具体情况量体裁衣。VWD患者面临手术、妊娠、分娩或心脑血管等疾病时，建议患者至有经验的综合管理中心，由血液专科、手术科室、妇产科、麻醉科或其他相关科室的医师共同权衡利弊，制定合适的治疗方案。参考文献中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血管性血友病诊断与治疗中国专家共识(2012年版)J.中华血液学杂志,2012,33(11):980-981.DOI:10.3760cma.j.issn.0253-2727.2012.11.023.2SharmaR,HaberichterSLNewadvancesinthediagnosisofvonWillebranddiseaseJ.HematologyAmSocHematolEducProgram,2019z2019(1):596-600.DOI:10.1182hematology.2019000064.3FogartyH,DohertyD,O,DonnellJS.NewdevelopmentsinvonWillebranddiseaseJ.BrJHaematol,2020,191：329-339.DOI:10.1111bjh.16681.4JamesPD,ConneIINT,AmeerB,etal.ASHISTHNHFWFH2021guidelinesonthediagnosisofvonWillebranddiseaseJ.BloodAdv,2021,5(1):280-300.DOI:10.1182bloodadvances.2020003265.5BaroncianiL,PeyvandiEHowwemakeanaccuratediagnosisofvonWillebranddiseaseJ.ThrombRes,2020,196:579-589.DOI:10.1016j.thromres.2019.07.010.6EIbatarnyM,MoIIahS,GrabeIIJ,etal.NormalrangeofbleedingscoresfortheISTH-BAT:adultandpediatricdatafromthemergingprojectJ.Haemophilia,2014,20(6):831-835.DOI:10.1111hae.12503.7RodeghieroF,TosettoA,AbshireT,etal.ISTH/SSCbleedingassessmenttool:astandardizedquestionnaireandaproposalforanewbleedingscoreforinheritedbleedingdisordersJ.JThrombHaemost,2010,8(9):2063-2065.DOI:10.1111j.1538-7836.2010.03975.x.8CastamanG.HowItreatvonWillebranddiseaseJ.ThrombRes,2020,196:618-625.DOI:10.1016j.thromres.2020.07.051.9NathaIieIB,PierreB,BerangereJ,etal.UpdatedoverviewonvonWillebranddisease:focusontheinterestofgenotypingJ.ExpertRevHematol,2019,12(12):1023-1036.DOI:10.1080/17474086.2019.1670638.10JamesAH,EikenboomJ,FedericiAB.Stateoftheart:vonWillebranddiseaseJ.Haemophilia,2016,22Suppl5:54-59.DOI:10.1111hae.12984.11LeebeekFWG,AtiqF.HowImanageseverevonWillebranddiseaseJ.BrJHaematol,2019,187(4):418-430.DOI:10.1111bjh.16186.12GiancarloC,PauIaDJ.PregnancyanddeliveryinwomenwithvonWillebranddiseaseJ.EurJHaematol,2019,103(2):73-79.DOI:10.1111ejh.13250.13ZulfikarB,KocB,AkGletal.SurgeryinpatientswithvonWillebranddiseaseJ.BloodCoagulFibrinolysis,2016,27(7):812-816.DOI:10.1097MBC.0000000000000500.14ConnellNT,FIoodVH,BrignardeIIo-PetersenR,etal.ASHISTHNHFWFH2021guidelinesonthemanagementofvonWillebranddiseaseJ.BloodAdv,2021,5(1):301-325.DOI:10.1182bloodadvances.2020003264.15Piel-JulianML,ThierceIin-LegrandMF,MouIisG,etal.Antithrombotictherapymanagementinpatientswithinheritedbleedingdisordersandcoronaryarterydisease:Asingle-centreexperience.Haemophilia,2020,26(2):e34-e37.DOI:10.1111hae.13904.16LaffanMA,LesterW,O,DonnellJS,etal.ThediagnosisandmanagementofvonWillebranddisease:aUnitedKingdomHaemophiliaCentreDoctorsOrganizationguidelineapprovedbytheBritishCommitteeforStandardsinHaematologyJ.BrJHaematol,2014,167(4):453-465.DOI:10.1111bjh.13064.