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最新：驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版)摘要驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗“禁区”，但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌带来新希望。共识在晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)的基础上，由共识专家组结合最新循证医学证据和临床实践，通过共识更新研讨会共同制定。专家组经充分研讨在3个临床问题上形成新的共识不推荐免疫检查点抑制剂(IQS)用于治疗间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药后非小细胞肺癌患者推荐人表皮生长因子受体2突变患者使用以ICIS为基础的治疗策略,推荐MET14外显子跳跃突变患者在靶向治疗耐药或不可及时使用以ICIs为基础的治疗策略。同时，随着临床证据的不断积累，专家组也调整了3条共识意见的推荐级别，对于表皮生长因子TKI耐药后发生广泛进展患者使用ICIs联合抗血管治疗调整为强推荐,对于晚期KRAS突变和BRAF突变非小细胞肺癌患者的ICIs治疗分别调整为一致推荐和强推荐。共识结合国内外驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展及专家组广泛认可的临床经验，旨在为中国临床医师的免疫治疗临床实践提供规范化引导。【关键词】肺肿瘤；驱动基因阳性；靶向治疗耐药；免疫治疗；专家共识在中国所有恶性肿瘤中2022年肺癌新发病例数排名第1位,占18.06%,肺癌死亡人数占全部恶性肿瘤死亡总数的23.9%,排名第1位。非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌中占比80%。由于NSCLC侵袭性较高，且早期NSCLC通常不伴有明显症状，大多数患者在确诊时已是晚期。在我国，肺腺癌和肺鳞状细胞癌患者中，驱动基因阳性患者比例约为61.4%和13%o20世纪90年代以来，含粕双药化疗方案成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案，但对于生存的改善极为有限。分子靶向治疗的快速发展为驱动基因阳性NSCLC患者带来了新的治疗选择，然而原发和继发性耐药仍是各种靶向治疗面临的共同挑战。靶向治疗耐药后的治疗策略需要综合考虑耐药后的进展模式和可能的耐药机制。对于发生寡进展或中枢神经系统病灶进展的患者，可考虑继续应用原靶向药物并联合局部治疗；而对于发生广泛进展的患者，仅有部分患者可以选择针对特定继发耐药突变的靶向治疗，其余患者仍使用以含粕化疗为主的治疗方案，疗效亟待改善。近年来,免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,IQs)为驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗带来重大突破，已成为驱动基因阴性晚期NSCLC标准治疗。但以表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因突变为代表的驱动基因阳性NSCLC既往一直被认为是免疫治疗的”禁区“，随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗可能为驱动基因阳性NSCLC患者带来新希望。由于驱动基因突变和靶向治疗对于免疫微环境的影响较为复杂，临床治疗选择也存在较多争议，亟需规范化引导。在此背景下，中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会和中华医学会杂志社肺癌研究协作组共同组织多学科专家针对驱动基因阳性NSCLC免疫相关肿瘤及肿瘤微环境（tumormicroenvironmentTME）的特征和动态变化、IQS临床疗效和安全性管理等多方面问题进行深入研讨，并于2022年发布了晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022版），但对于驱动基因阳性NSCLC患者的免疫治疗仍有很多临床问题有待进一步研究探讨。不断积累的循证医学证据为临床实践提供更多参考依据，为了更好地反映驱动基因阳性晚期NSCLC免疫治疗的研究进展及对临床实践的影响,专家组结合最新循证医学证据和临床实践，通过共识更新研讨会共同制定了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2023版）。一、方法学本共识专家组进一步扩大，由来自全国各省、自治区、直辖市，包括肿瘤科、呼吸科、胸外科及病理科等共51位专家共同组成。本共识在晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022版）的基础上，由共识专家组组长与执笔作者对近1年发表或更新的文献进行全面检索，并筛选和梳理拟定初步修订方向，通过专家组成员会议，基于循证医学证据并结合专家组临床经验对临床问题进行充分讨论，对于关键问题进行投票，汇总专家意见及投票结果，最终形成共识推荐内容。执笔作者整理出共识初稿后发送给其他共识专家组成员及顾问专家组进行审核修改，完成最终定稿。本共识是基于现有循证医学证据以及专家组广泛认可的临床经验提出推荐内容。检索PubMed.EMBASE数据库，本次更新文献检索时间为2022年2月8日至2023年2月8日。针对驱动基因阳性NSCLC免疫微环境使用检索式1#AND2#AND3#俵1),PubMed数据库共检出文献435篇，EMBASE数据库共检出978篇，去除重复文献399篇，纳入文献1014篇。针对驱动基因阳性NSCLCICIs使用检索式1#AND2#AND4#俵1),PUbMed共检出文献398篇，EMBASE共检出文献824篇，去除重复文献337篇,共纳入885篇文献。二、晚期驱动基因阳性NSCLC免疫治疗进展(一)EGFR突变1 .初治EGFR突变患者EGFR基因突变是非鳞状NSCLC常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，一线标准治疗方案为EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI),包括第一代EGFR-TKIS(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)、第二代EGFR-TKlS(阿法替尼和达可替尼)和第三代EGFR-TKlS(奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼)。研究证实，与传统化疗比较，EGFR-TKIs显著改善了客观缓解率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)和无进展生存时间(ProgreSSion-freesurvival,PFS)QRR为60%80%,第T弋、第二代TKIs及第三代TKIs治疗的中位PFS分别为914个月和19个月。EGFR20号外显子插入突变是发生率仅次于19del和21L858R的突变类型，约占所有EGFR突变的4%10%,对现有第一代至第三代EGFR-TKIs均不敏感。目前，莫博赛替尼国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)和美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准和埃万妥单抗(FDA批准)已获批用于含粕化疗期间或之后进展且携带EGFR20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。针对初治EGFR敏感突变患者，尽管靶向治疗取得了良好疗效，但仍面临原发和继发耐药的挑战。免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用，并可获得持续的疾病控制，因此，多项基础和临床研究对EGFR敏感突变初治患者的肿瘤及免疫微环境特征和免疫治疗的临床疗效进行了探索。(1)初治EGFR突变患者免疫相关肿瘤及TME特征临床前研究显示，初治EGFR敏感突变患者呈现抑制性M瘤免疫微环境。EGFR突变肺腺癌细胞中，趋化因子(如CCLl8、CXCL1和CXCL3)表达增加可促进免疫抑制性细胞如调节性T(Tregulation,Treg)细胞、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages,TAM)、恶性肿瘤相关成纤维细胞、髓源性抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcell,MDSe)等的募集,并促进免疫抑制因子的分泌。同时,在EGFR突变肺腺癌细胞中,CD8+组织常驻记忆细胞缺失，导致CXCL13表达降低，三级淋巴结构的形成受限。此外，信号通路研究显示，EGFR信号通路的激活还可以通过调控JAK/STAT3等多个细胞内信号通路的相互作用,抑制T细胞介导的免疫应答。多项基于临床样本检测研究的结果同样显示,EGFR敏感突变NSCLC肿瘤免疫原性较低，呈现抑制恒中瘤免疫微环境。一项免疫标志物研究纳入了9649例中国NSCLC患者的临床样本进行检测，结果显示，与驱动基因野生型患者相比，EGFR突变患者肿瘤细胞呈现较低的程序性死亡受体配体!(programmedcelldeath-ligand1,PD-LI)阳性率肿瘤细胞阳性比例评分(tumorproportionscore,TPS)1%:分别为52.1%和47.3%)及高表达率(TPS50%,分别为18.6%和11.9%)、较低的肿瘤突变负荷(tumormutationburden,TMB)水平(TMB10mut/Mb比例分别为30.6%和2.9%)和较少的CD8÷T细胞浸润但更高的Ml型TAM浸润(P<0.05).此外，一项研究显示，与KRAS突变患者相比，EGFR敏感突变患者肿瘤TMB水平较低(EGFR突变肿瘤TMB中位值为2.6mut/Mb,n=732;KRAS突变肿瘤TMB中位值为7.8mut/Mb,n=2240)o相较EGFR野生型患者，EGFR突变患者肿瘤PD-L1表达水平较低，且TME中PD-L1+、CD8+肿瘤浸润T细胞(tumorinfiltratingIymPhOCyteS,TILs)双阳性比例降低，而PD-L1-、CD8-TILs双阴性比例升高。综上所述，临床前研究和临床标本检测结果均提示，EGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境相关,因而初治EGFR敏感突变人群从ICIs治疗中获益的理论基础不足。(2)初治EGFR突变患者免疫治疗研究进展早期多项临床研究探索了不同的免疫治疗方案,包括ICIs单药、IClS联合化疗和ICIs联合EGFR-TKIs等三类模式，在初治EGFR敏感突变患者中应用获益均比较有限。ICIs单药或ICIs联合化疗：2016年CheckMate012研究报道了纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC的有效性和安全性，共纳入13例EGFR敏感突变患者,结果显示，纳掰忧单抗单药组患者的ORR为14%。)，中位PFS为1.8个月，中位总生存时间(OVeraIlSUrViVaLOS)为18.8个月；纳武利尤单抗联合化疗组患者的ORR为17%(16),中位PFS为4.8个月，中位OS为20.5个月。与单药治疗比较，纳武利尤单抗联合化疗因不良事件(adverseevent,AE)导致治疗终止的比例更高(分别为21%和12%)。一项帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性、伴EGFR突变晚期NSCLC的早期研究计划入组25例晚期NSCLC患者,在入组11例时因疗效有限而提前终止，10例EGFR敏感突变患者均未获得疾病缓解，其中后续接受EGFR-TKIs治疗的7例患者AE发生率为86%,2例受试者在入组后6个月内因AE死亡。以上临床研究显示，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效获益与经典靶向治疗差距较大,且若后续使用靶向治疗，可能会增加AE的发生率。ICIs联合EGFR-TKIs:TATTON研究中，度伐利尤单抗联合奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC患者的队列研究因安全性原因而提前终止,34例患者中35%的患者发生间质性肺炎，间质曲市炎发生率远高于既往研究所报道的奥希替尼单药(2%3%)或度伐利尤单抗单药(2%)治疗的间质性肺炎发生率；疗效方面,11例初治EGFR敏感突变患者的ORR为82%,23例既往接受过EGFR-TKIs治疗患者的ORR为43%o一项度伐利尤单抗联合吉非替尼用于初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的工期临床试验显示，40例患者中42.5%的患者发生3级肝不良反应，36.7%的患者因AE而终止治疗疗效方面,30例患者的ORR为63.3%,中位PFS为10.1个月。KEYNOTE-021研究队列E和F分别评估了帕博利珠单抗联合厄洛替尼或吉非替尼治疗初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的安全性和疗效，E队列纳入12例患者接受帕博利珠单抗联合厄洛替尼治疗，整体安全可耐受；F队列纳入的7例接受帕博利珠单抗联合吉非替尼治疗的患者中，34级肝不良反应发生率高达71.4%,导致57.1%的患者永久停药;2个队列共19例患者的ORR为41.7%o一项阿替利珠单抗联合厄洛替尼治疗初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的工b期临床试验纳入了28例患者(安全阶段，n=8;扩展阶段zn=20)z结果显示，34级治疗相关不良事件(treatment-relatedadverseevent,TRAE)发生率为39%,治疗相关严重不良事件(SerioUSadverseevent,SAE)发生率为50%,尽管总体可耐受，但AE发生率明显高于厄洛替尼单药治疗；扩展阶段20例患者的ORR为75%,中位PFS为11.3个月。以上研究结果显示，ICIs联合EGFR-TKIs治疗初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的ORR约为41.7%82%,较单纯靶向治疗疗效提升有限，且多个研究显示肝不良反应和肺不良反应显著增加，存在较大安全性风险。共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NScLC患者(推荐级别L致)。EGFR敏感突变通常与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者的疗效远不及标准EGFR-TKIs靶向治疗,然而,在EGFR-TKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限，且存在较大安全性风险。2 .耐药的EGFR突变患者EGFR-TKIs在治疗EGFR敏感突变NSCLC患者中显示出突出的疗效,然而几乎所有患者最终都会发生耐药。EGFR-TKIs治疗耐药后如果发生寡进展或中枢神经系统病灶进展,可以继续应用原EGFR-TKIS治疗并联合局部治疗，而发生广泛进展的患者需要选择新的抗肿瘤药物治疗。对于第一代或第二代EGFR-TKIs耐药患者，50%存在T790M耐药突变,这一部分患者对第三代EGFR-TKIs治疗敏感;对于第一代或第二代TKI耐药后不存在T790M突变或第三代EGFR-TKIs治疗失败的患者，含粕化疗仍为标准治疗方案，但化疗疗效有限，ORR约30%,中位PFS仅为45个月。多种针对EGFR-TKIs耐药机制的靶向治疗(如针对MET基因扩增、HER-2扩增、PIK3CA突变、BRAF突变的靶向治疗)尚在探索中，但均尚未成为标准治疗。而针对伴有EGFR20号外显子插入突变，接受针对性的TKIs治疗失败后患者的耐药机制和耐药后治疗策略探索，目前暂时缺乏循证医学证据。综上,对于耐药的EGFR突变患者现有临床治疗手段疗效有限,亟需探索新的治疗手段。(I)EGFR-TKIs治疗对免疫相关肿瘤和TME特征的影响临床前研究显示，EGFR-TKIs治疗可诱导EGFR突变NSCLC肿瘤免疫微环境发生动态变化。信号通路研究显示，EGFR-TKIS抑制EGFR通路激活的同时,可通过抑制GSK-3Foxp3通路的激活调节PD-L1的表达，增强CTLs活性，减少Treg细胞数量和活性,增加MHCI和MHCII的表达,进而诱导抗肿瘤免疫反应。小鼠模型研究显示，在EGFR-TKIs治疗的第7天，骨髓来源的抑制性细胞的绝对数量减少，白细胞介素8（inteHukin-8,IL-8）和IL-6的分泌减少在EGFR-TKIs治疗的第13天，免疫抑制性细胞因子（CXCL1、CXCL5）进一步减少。多项基于临床样本检测的研究结果同样显示,EGFR-TKIs治疗可诱导NSCLC肿瘤特征和免疫微环境发生变化。一项研究对138例EGFR突变晚期NSCLC患者接受EGFR-TKIs治疗前及进展后的样本进行检测，结果显示，EGFR-TKIs治疗后肿瘤组织标本的TMB水平上调（中位值分别为3.3和4.1mut/Mb,P=0.0508）zPD-L1表达显著上调（PD-Ll表达250%比例分别为14%和28%,P=0.0010）,且PD-L1高表达者较PD-L1低表达者的CD8+TILs密度显著升高（中位值分别为337.6mm2和172.8mm2,P<0.0001）o另一项研究对23例EGFR突变或间变性淋巴瘤激酶（anaplasticIymphomakinasezALK）重排肺腺癌患者TKI治疗前后样本进行检测，结果显示，EGFR-TKIs治疗后，免疫评分、微环境评分、基质评分、CD8+T细胞等抗肿瘤活性细胞水平以及多种免疫浸润和激活相关的基因表达均增加或上调。此外,随着第三代EGFR-TKIs使用的普及,有研究分别纳入了63例后线接受奥希替尼治疗患者和327例一线接受奥希替尼治疗患者，分别对奥希替尼治疗前及进展后的样本进行检测分析,结果显示，奥希替尼治疗后肿瘤细胞PD-L1表达水平升高，TMB水平上调（中位值分别为4.4和5.3mutMbzP=0.008）o以上研究均提示，EGFR-TKIs耐药NSCLC的肿瘤特征和免疫微环境发生了变化，这些潜在的改变可以用于指导免疫治疗策略和时机的选择。共识意见2推荐TKIs耐药后的EGFR突变患者再次活检同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐级别：一致）。基于EGFR-TKIs治疗会影响肿瘤特征和TMEz建议条件允许的情况下应再次活检，由临床专家和病理专家根据患者一般状况和标本情况共同制定检测方案，为后续精准治疗提供依据。检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。（2）耐药EGFR突变患者免疫治疗的研究进展多项临床研究探索了不同的免疫治疗方案（表3）,包括ICIs联合化疗和抗血管生成治疗、IcIS联合化疗、IClS联合抗血管生成治疗以及ICIs单药在EGFR-TKIs耐药晚期NSCLC患者中的应用，为耐药EGFR突变NSCLC患者的免疫治疗提供了有效的证据和指导。ICIs联合化疗和抗血管生成治疗：基础研究显示，免疫联合化疗和抗血管生成治疗有望实现协同增效的效果；化疗能够诱导免疫原性细胞死亡,促进肿瘤抗原释放。贝伐珠单抗可以诱导肿瘤血管结构正常化，促进效应淋巴细胞浸润到肿瘤组织内。同时，贝伐珠单抗还可以促使树突状细胞成熟，促进T细胞更有效地启动和活化，降低髓源制细胞和Treg细胞的活性，重塑TME,通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能。一项随机对照W期临床试验（IMPoWerl50）的探索性分析结果首次显示,在EGFR-TKIs治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者中，相比贝伐珠单抗÷紫杉醇/卡粕（BCP组），阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇/卡钳（ABCP组）治疗的OS有获益趋势冲位OS分别为27.8和18.1个月，HR=0.74）。另一项针对EGFR-TKIs治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者的随机对照ID期临床试验（OR正NT-31）比较了信迪利单抗÷贝伐珠单抗生物类似物IBI305+培美曲塞/顺钳（A组）或信迪利单抗+安慰剂2+培美曲塞/顺粕（B组）与安慰剂1+安慰剂2+培美曲塞/顺粕（C组）治疗的疗效和安全性，结果证实，与C组相比，A组四药联合方案可显著延长患者的PFS（中位PFS分别为6.9和4.3个月，HR=0.464）,OS尚不成熟。此外，两项II期GFPC06-2018和NEJ043研究均探索了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗÷含粕化疗治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性,中位PFS分别为7.3和7.4个月,中位OS分别为17.2和18.9个月。以上研究一致证实耐药的EGFR突变NSCLC患者可从ICIs+含粕化疗+贝伐珠单抗四药联合方案治疗中获益。在上述研究的纳入人群中，IQs+含粕化疗+贝伐珠单抗四药联合方案总体可耐受，但3级TRAE发生率及导致治疗终止的TRAE发生率均高于ICIs+含粕化疗或含钳化疗方案，并会增加贝伐珠单抗相关不良反应，因此在临床使用中也需要严格筛选可耐受的患者,排除使用抗血管药物的高危人群并且加强安全性管理。如何优化ICIs联合化疗和抗血管生成治疗策略成为耐药EGFR突变NSCLC患者的研究热点。多项研究探索了不同的优化策略,包括以下方案：(a)优化抗血管药物剂量方案：两项II期研究探索了阿替利珠单抗+低剂量贝伐珠单抗(7.5mgkg)+培美曲塞/卡粕治疗方案的疗效和安全性，结果显示，患者的ORR分别为42.1%和62.5%,中位PFS分别为10.2和9.4个月且联合方案耐受性良好,3级AE发生率分别为40%和37.5%。(b)优化联合化疗方案：有研究创新性探索了ICIs联合去钻单药化疗和抗血管生成三药方案治疗EGFR-TKIs耐药NSCLC的可行性,采用去粕化疗方案可降低不良反应，提高患者的耐受性，同时可以保留铀类药物作为后线治疗的选择，提升患者全程治疗的获益。一项U期临床试验结果显示，替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗方案治疗,ORR为66.7%,中位PFS为7个月，3级TEAE发生率为21.4%,耐受性良好。同时，一项替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+低剂量贝伐珠单抗(7.5mgkg)治疗耐药EGFR突变NSCLC患者的11期临床试验(BGB-A317-2001-11T,队列2)正在进行中。(C)探索联合新药物：一项II期研究探索了靶向程序性死亡受体I(PrOgrammedcelldeath-1zPD-I)和血管内皮生长因子(VaSCUIarendothelialgrowthfactor,VEGF)的双抗AK112联合含钳化疗方案的疗效和安全性，结果显示，ORR为68.4%,中位PFS为8.2个月，3级TRAE发生率为28.0%o以上11期研究提示，ICIs联合化疗和抗血管生成治疗的优化策略用于EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者初步显示出安全性的改善和良好的疗效，但均为单臂研究，有待更高级别循证医学证据的进一步验证。ICIs联合化疗：ICIS联合化疗已成为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。对于ICIs联合化疗在耐药的EGFR突变NSCLC患者中的疗效，目前已有多项前瞻性临床研究和真实世界研究进行了探索。IMpowerI50研究的探索性分析结果显示，在EGFR-TKIs治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者中，相比贝伐珠单抗+紫杉醇/卡粕（BPC组），阿替利珠单抗+紫杉醇/卡粕（APC组）的PFS和OS差异无统计学意义。ORIENT-31研究证实,与安慰剂+培美曲塞/顺粕（C组）相比，信迪利单抗+培美曲塞/顺钳（B组）可显著延长患者的PFS（中位PFS分别为5.6和4.3个月,HR=O.72）,提升缓解率（ORR分别为34.8%和29.4%）o另一项随机对照HI期临床试验（CheCkMate722）在EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者中比较了纳武利尤单抗÷培美曲塞/粕类（试验组）与培美曲塞/粕类（对照组）治疗的疗效和安全性，相比对照组，试验组观察到一定的PFS获益趋势，但差异未达到统计学意义（中位PFS分别为5.6和5.4个月，HR二0.75）,该研究原计划入组500例患者,由于入组困难实际入组270例患者，所以研究失败也可能与降低样本量以及未观察到足够的事件数等原因有关。KEYNOTE-789研究为一项评估帕博利珠单抗+含粕化疗对比单纯化疗治疗EGFR-TKIs耐药后的转移性非鳞状NSCLC的In期研究，与培美曲塞+粕类化疗组相比，接受帕博利珠单抗+含粕化疗的患者PFS（中位PFS分别为5.6和5.5个月,HR=0.8）和OS（中位OS分别为15.9和14.7个月，HR=O.84）均有一定改善，但未能达到预设的统计学差异。以上研究的安全性数据均显示ICIs联合化疗在EGFR-TKIs耐药EGFR突变NSCLC患者耐受性良好，不良反应与野生型NSCLe患者相似。多项11期临床试验探索了不同IClS联合化疗在EGFR-TKIs耐药EGFR突变NSCLe患者中的应用。GFPC06-2018研究队列B结果显示，阿替利珠单抗+培美曲塞/粕方案治疗患者的中位PFS为7.2个月,中位OS为16.8个月，ORR为46.5%,与队列A(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞/粕方案)的疗效结果相似。BGB-A317-2001-IIT研究评估了替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡钳治疗方案的疗效与安全性，结果显示中位PFS为7.6个月，1年PFS率为23.8%(90%CI:13.1%36.2%),达至Ij预设的主要研究终点，ORR为56.5%,中位缓解持续时间为6.1个月。无论EGFR的突变亚型、既往接受的EGFR-TKI治疗方案,在所有亚组中均观察到良好的疾病缓解。中位OS尚未成熟，1年OS率为74.5%o在安全性方面,3级TRAE发生率为39.1%,常见TRAE为化疗相关AEoCT18研究评估了特瑞普利单抗联合培美曲塞和卡粕治疗的疗效和安全性,结果显示，患者总体ORR为50%,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为87.5%,中位PFS为7.0个月,中位OS为23.5个月。另一项研究评估了帕博利珠单抗+培美曲塞/卡柏方案，结果显示,ORR为42%,中位PFS为8.3个月，中位OS为22.2个月。以上II期研究提示ICIs联合化疗用于耐药EGFR突变NSCLC有良好的疗效与安全性但均为单臂研究，有待更高级别循证医学证据验证。一项单臂II期研究(ORCHARD)评估了一线接受奥希替尼耐药的晚期NSeLC患者接受度伐利尤单抗+培美曲塞/卡粕治疗的疗效和安全性，结果显示，0RR为12%,中位PFS为4.8个月，3例确认部分缓解(Partialresponse,PR）的患者获得了持续缓解,中位缓解持续时间达到12.2个月。一项日本的真实世界研究回顾性分析了80例奥希替尼耐药患者的数据，其中38例接受了ICIs联合化疗QRR为23.7%,中位PFS为5.7个月，中位OS为18.2个月。一项中国的真实世界研究回顾性分析了40例奥希替尼耐药患者的数据,其中20例在耐药后接受了ICIs联合化疗,20例接受了单纯化疗，结果显示，与单纯化疗相比，IClS联合化疗可显著提升ORR（分另!J为45%和25%,P<0.01）,延长PFS（中位PFS分另（J为6.4和2.8个月，HR=0.41）和0S（中位OS分别为12.8和10.5个月，HR=0.39）。目前针对第三代EGFR-TKIs耐药的EGFR突变NSCLC免疫治疗的数据相对有限，有待更高级别循证医学证据进一步验证。IQS联合抗血管生成治疗:免疫联合抗血管生成治疗的“去化疗”模式是否能为EGFR-TKIS耐药患者带来获益,多项研究在不同耐药人群进行了相关探索。针对既往未接受过化疗的EGFR-TKlS耐药患者，两项11期研究分别评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或卡博替尼的有效性，ORR为7.0%15.8%,DCR为63.0%68.4%,中位PFS为2.72.8个月。另一项II期研究探索了TQB2450（PD-L1抗体）联合安罗替尼治疗的有效性和安全性，ORR为11.1%,DCR为77.8%,中位PFS为8.0个月，3级TRAE发生率为16.7%,以上研究显示，在未经化疗的患者中，免疫联合抗血管生成治疗尽管缩瘤作用有限，但DCR和PFS有一定获益，安全性良好。针对EGFR-TKIS和含粕化疗多线耐药的患者，三项研究分别探索了抗PD-1单抗联合安罗替尼的可行性，其中一项11期研究纳入了21例伴有EGFR少见突变患者（12例伴有EGFR20号外显子插入突变，其余为EGFRL861QzG719AG709TzORR38.1%,DCR为85.7%,中位PFS为7.0个月，携带EGFR20号外显子插入突变患者与伴有其他突变患者的ORR、DCR和PFS相近。一项真实世界研究纳入了38例EGFR-TKIs耐药患者，其中73.7%已接受过三线及以上治疗，DCR为92.1%,中位PFS为4.33个月,中位OS为11.83个月。另一项真实世界研究比较了EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者接受PD-1单抗联合安罗替尼（5.3%为二线,21.8%为三线，73.7%为四线及以上）和培美曲塞联合铀类（92.9%为二线,7.1%为三线）的疗效和安全性，结果显示,接受PD-1单抗联合安罗替尼对比培美曲塞联合粕类化疗显著延长了PFS（中位PFS为4.33和3.6个月，P=0.005）和OS（中位OS为14.17和9个月，P=0.029）oPD-1单抗联合安罗替尼整体安全性良好，未观察到4级或5级AEo以上研究提示，IQs联合抗血管生成治疗用于EGFR-TKIs和化疗多线耐药或化疗不耐受患者，显示出一定的疗效获益和良好的安全性特征,但已有研究样本量有限，抗血管药物选择以小分子TKI为主,仍有待在更大样本人群中进一步验证。IQS单药治疗：一项纳入CheCkMateo57、KEYNOTE-010.POPLAR和OAK研究（271例EGFR阳性晚期NSCLC患者）的荟萃分析结果显示,与多西他赛比较，免疫单药治疗EGFR-TKIs经治的晚期NSCLC患者OS无显著获益（HR=I.11,P=0.54）o但随后报道的ATLANTlC研究却显示不同的分析结果该研究队列1纳入了111例既往EGFR-TKlS或ALK-TKlS和化疗治疗失败的晚期EGFR+或ALK+NSCLC患者，队列2纳入239例既往化疗治疗失败的晚期EGFR-和ALK-NSCLc患者，均接受度伐利尤单抗单药作为三线及三线以上治疗，结果显示，在PD-L1表达25%的患者中，2个队列的疗效相似,ORR分别为12%和16%,中位PFS分别为1.9个月和3.3个月，中位OS分别为13.3和10.9个月。提示对于EGFR/ALK-TKIs耐药的PD-L1阳性患者来说JCIS单药治疗也可能是一种有效选择。WJOG8515L研究比较了纳武利尤单抗单药与培美曲塞和卡粕治疗EGFR-TKIs治疗失败且未经含粕化疗的NSCLC患者的疗效及安全性，研究未达到主要终点。此外，与培美曲塞和卡钳比较，纳武利尤单抗单药治疗并未改善疗效,中位PFS分别为1.7和5.6个月(HR=I.92,P=0.001)zORR分别为9.6%和36.0%两组OS相近(中位OS分别为20.7和19.9个月，HR=0.884,P=0.517)以上研究结果提示，IQS单药治疗并不适用于EGFR-TKIs治疗失败且未经含的化疗的患者,而对于EGFR-TKIs耐药后多线治疗的患者,不同研究中ICIs单药治疗的疗效分析结果不一致，总体疗效有限。目前针对耐药的EGFR突变患者，免疫治疗研究纳入的主要为EGFR敏感突变患者，多项研究分析了常见EGFR敏感突变亚型与ICIs疗效获益的关系，一项真实世界研究中观察到EGFRL858R突变患者比EGFR19del突变患者更容易从ICI治疗中获益。但是CT18研究显示EGFR突变亚型与ICIs疗效无关。此外，也有研究探索了免疫相关生物标志物与ICIs治疗获益的关系,一项真实世界研究显示PD-Ll高表达与ICl治疗获益相关，但CT18研究及另一项真实世界研究显示PD-L1表达水平与ICIs疗效无关。BGB-A317-2001-HT研究显示,基线循环游离DNA（cell-freeDNA,CfDNA）阳性患者对比CtDNA阴性患者PFS获益不佳,进一步分析不同耐药机制与疗效的相关性，结果显示，在EGFR依赖耐药突变患者、旁路激活耐药患者和耐药机制不明的3类患者中ICIs治疗的疗效差异无统计学意义。还有多项真实世界研究回顾性分析了临床特征与ICIs治疗获益的关系，一致显示ICIs联合治疗获益大于ICIs单药治疗，EGFR-TKIs耐药后尽早应用ICIs治疗获益大于后线治疗，前线TKIs治疗的PFS与耐药后ICIs治疗获益呈正相关。综上，针对EGFR-TKIs耐药后ICIs治疗优势人群选择的初步探索结果存在争议，目前尚无明确的生物标志物及临床特征指导临床实践。共识意见3对于EGFR-TKIS耐药后发生广泛进展的患者,且在缺乏有效靶向治疗或传统治疗疗效不佳的情况下推荐使用以ICIs为基础的治疗策略（推荐级别：一致）。对于以ICIs为基础的治疗策略选择，应结合患者的体能状态、疾病进展情况和风险因素进行综合判断，其中ICIs+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐级别：强）；ICIs+含粕化疗方案在多项研究中均显示良好的治疗活性，且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs÷含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐级别：强）；ICIS联合抗血管治疗在既往化疗进展或不耐受的患者中显示一定疗效获益（推荐级别：强）。（二）ALK融合ALK融合是NSCLC重要的致癌驱动因子之一。ALK融合在我国NSCLC中的发生率约为5.6%,其中在肺腺癌中的发生率为6.6%9.06%.由于ALK融合患者有多款可选择的靶向治疗药物，且靶向治疗的疗效突出，因此ALK融合又被称作“钻石突变”。晚期伴ALK融合的NSCLC一线标准治疗为ALK-TKIs,第T弋ALK-TKlS（克理替尼）一线治疗失败后可以换用第二代ALK-TKlS（包括阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼）,第二代TKI一线治疗失败或第一代或第二代TKIs治疗均失败后可以换用第三代TKIS（洛拉替尼）；而对于TKIs治疗均失败的患者治疗选择有限，标准治疗为含粕双药化疗。因此，针对伴有ALK融合的NSCLC患者，也有研究探索其是否可以从免疫治疗中获益，但受限于患者比例较低，相关研究较少。1 .初治ALK融合患者初治ALK融合患者免疫相关肿瘤及TME特征：针对4017例驱动基因阳性NSCLC的TMB评估显示与其他驱动基因阳性患者TMB水平（EGFR敏感突变肿瘤TMB中位值为2.6mut/Mb,n=732;KRAS突变肿瘤TMB中位值为7.8mut/Mb,n=2240）比较,ALK融合患者的TMB水平最低（中位值为17mut/Mbfn=194）z提示ALK融合肿瘤免疫原性较低。尽管临床前研究显示,EML4-ALK融合可以通过调节PI3K-AKT和MEK-ERK信号通路诱导PD-L1表达，但临床肿瘤标本检测却未观察到一致的结果。一项研究对100例ALK融合NSCLC患者的组织学样本进行了PD-L1表达的检测和评估，结果显示，PD-L1表达1%和50%的比例分别为50%和16%,与驱动基因野生型患者相近。此外，一项针对11例ALK融合NSCLC患者基因表达谱的分析结果显示,ALK融合肿瘤免疫微环境中缺乏CD8+T细胞和激活的记忆CD4÷T细胞。另外一项回顾性研究对39例ALK融合患者和40例EGFR突变患者的肿瘤组织样本进行免疫相关生物标志物表达情况分析结果显示ALK融合患者与EGFR突变患者相比，免疫激活性标志物CD3和颗粒酶B表达显著较低(P<0.05),而免疫抑制性标志物TIM3表达较高。综上所述，初治ALK融合NSCLC的TMB水平低、TME缺乏肿瘤浸润淋巴细胞以及免疫激活性生物标志物表达低等特征提示患者从ICIs治疗中获益的可能性低。(2)初治ALK融合患者免疫治疗研究进展：多项早期研究探索了ICIs和ALK-TKIs联合使用的疗效与安全性。CheckMate370队列E探索了纳武利尤单抗和克嘤替尼联合治疗未经治ALK融合NSCLC,因肝脏不良反应研究提前终止入组，研究纳入的13例患者中有5例(38%)患者出现严重的肝不良反应并导致治疗终止，其中2例患者因肝不良反应死亡。一项IB期临床试验探索了塞瑞替尼联合纳武利尤单抗治疗ALK融合NSCLC的安全性及有效性,研究入组了36例患者(初治患者16例和ALK-TKI