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线粒体稳态在糖尿病心肌病发生发展中作用的研究进展2023摘要糖尿病心肌病是一种发生于糖尿病患者中与冠状动脉疾病等其他心肌病无关的心脏功能障碍，是导致糖尿病患者心力衰竭及最终死亡的重要原因。糖尿病心肌病的发病机制主要包括氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和线粒体稳态失调等。线粒体稳态主要包括线粒体动力学、线粒体氧化代谢和线粒体自噬，其受多种信号通路的调控，在维持心肌细胞正常功能中发挥重要作用，若线粒体稳态失调则会引发氧化应激乃至心肌细胞线粒体网络破碎，导致脂肪酸累积，加速糖尿病心肌病的发展。目前，糖尿病心肌病的发病机制尚未明确，缺少有效的预防和治疗方法，该文从线粒体稳态方向阐述糖尿病心肌病发病机制，为临床治疗提供新的思路和策略。糖尿病心肌病(diabeticcardiomyopathy,DCM)是指在排除其他心血管疾病(如冠状动脉疾病、高血压和先天性心脏病等)的情况下，在糖尿病患者中观察到的心功能不全，其以舒张收缩功能障碍和左心室肥厚为特征,是糖尿病患者最主要的死亡原因L2oDCM具有发病率高、早期诊断困难、预后较差等特点，不仅严重影响患者的生活质量，也给家庭和社会带来沉重的负担，故DCM的治疗与预防研究已成为众多学者关注的热点。目前，DCM的发病机制主要包括炎症反应的发生、钙信号的改变和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活等多种病理途径3L近期研究证明，线粒体功能障碍通过影响心肌代谢和非代谢信号，导致心肌功能失调，参与DCM的病理进程4Jo本文就线粒体稳态在DCM发生发展中的作用及研究进展进行阐述，总结其在DCM中的作用机制，并为临床治疗DCM提供理论依据。一、线粒体稳态及其稳态失调线粒体是细胞的动力工厂"，主要为细胞的各种生命活动提供能量，是细胞代谢和氧化呼吸的中心和主要场所。线粒体稳态是线粒体动力学（融合和裂变1线粒体氧化代谢和线粒体自噬的动态调节过程,三者协同维持健康线粒体数量和结构完整来响应细胞的不同能量需求。在线粒体动力学方面，细胞能量稳态的关键调节因子单磷酸腺苗激活的蛋白激酶可诱导ARMCIO磷酸化参与线粒体裂变和融合的动态调控5o在线粒体氧化代谢方面，跨膜蛋白86A可抑制线粒体氧化代谢，将其敲除可提高能量消耗，保护小鼠免受高脂喂养引起的代谢功能障碍60在线粒体自噬方面，内质网激酶能通过促进线粒体伴侣和蛋白酶的表达以及线粒体生物发生和自噬加强应激情况下对线粒体的质量控制，更好地更新线粒体网络7o近年来研究发现，线粒体通过融合和裂变来补偿自身功能，通过氧化代谢补充所需能量，通过自噬降解受损的线粒体8o在生理条件下，线粒体主要利用其动力学维持细胞能量稳态，参与氧化代谢为机体提供所需能量，同时通过自噬及时清除体内异常的线粒体。线粒体稳态平衡对细胞能量代谢及信号通路调控起决定性作用，其稳态失衡是DCM等代谢性疾病的关键病理基础90二、线粒体稳态与DCM1 .线粒体动力学参与DCM进程：线粒体动力学是指塑造线粒体网络、调节线粒体功能和质量控制的过程。在这个过程中，线粒体融合和分裂被整合到不同的细胞功能中，并对细胞病理生理变化作出反应，调节两者的平衡具有改善DCM的作用10O既往研究表明，裂变增加、融合减少会加重线粒体碎裂，其中裂变介导的线粒体碎裂是高葡萄糖诱导活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)过度产生的原因,而融合能通过促进受损线粒体之间的互补来抑制该过程11JODai和Jiang12的研究发现线粒体融合由3种鸟苗三磷醐guanosinetriphosphate,GTP)酶控制，裂变主要由GTP酶动力学相关蛋白1调节，GTP酶活性降低将抑制线粒体动力学和细胞代谢，导致DCM等代谢性疾病发生。部分药物可通过调节线粒体动力学发挥治疗作用，如降糖药毗格列酮可通过过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma,PPAR-)/共激活齐U-1(peroxisomeproliferator-activatedreceptorgammacoactivator-1zPGC-1)途径调节线粒体融合和裂变相关蛋白的表达，降低ROS水平，延缓DCM的进展13o咖啡因作为一种中枢神经兴奋剂，同时也具有保护心肌的作用，其可提高单磷酸腺苜激活的蛋白激酶和Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶11活性，促进叉头状转录因子01(forkheadboxprotein01,F0X01)磔专录，诱导PPAR-aPGC-1激活和线粒体生物发生，诱导心肌细胞增强因子的表达14,15(图1)。发生糖尿病时，线粒体裂变功能增强会导致心肌损伤和收缩功能障碍。HU等16研究发现，糖尿病心肌存在过度的线粒体裂变,而该过程可被线粒体融合抑制，促进线粒体膜电位和氧化应激的恢复，阻止DCM的发展。Ding等17研究发现,糖尿病心肌收缩功能障碍与线粒体裂变增加有关，褪黑激素可通过沉默调节蛋白1PGC-1途径，降低GTP酶动力学相关蛋白1的表达，阻止线粒体裂变，减轻糖尿病诱发的心功能障碍。Li等18研究发现，麦冬皂苗D通过抑制心肌细胞线粒体裂变，缓解线粒体损伤和功能障碍，提高细胞存活率，防治糖尿病心肌损伤。综上所述，通过调节线粒体动力学，可降低ROS的过度释放，缓解心肌氧化应激、炎症反应和纤维化，改善糖尿病心肌损伤和功能障碍。2 .线粒体氧化代谢参与DCM进程：线粒体的氧化代谢是指在线粒体中，糖类、脂肪和氨基酸经过三竣酸循环与氧化磷酸化偶联的共同途径，最终被氧化还原并合成三磷酸腺苗(adenosinetriphosphate,ATP)释放能量的过程。Ji等19研究发现，MICU1是线粒体Ca2+摄取的关键调节因子，在调节线粒体氧化磷酸化和氧化还原平衡中起重要作用，其通过增加线粒体Ca2+的摄取重建,激活抗氧化系统,从而抑制高糖高脂诱导的心肌细胞凋亡，发挥心肌保护作用。心肌细胞是高能量消耗细胞，心脏的收缩功能需要线粒体不断地氧化代谢，生成维持心输出量所需的ATPo相关文献表明，Ca2+稳态与线粒体能量代谢的关系非常密切，同时作为细胞内的第二信使，Ca2+稳态对于维持心脏功能至关重要20,21o在2型糖尿病DCM中可观察到Ca2+信号的异常，Ca2+的错误耦合是干扰线粒体合成生物所需能量的主要原因。研究发现，若糖尿病心肌细胞中丙酮酸脱氢酶磷酸化显著增加，线粒体能量代谢就会发生改变,同时抵消线粒体相关膜诱导的Ca2+信号，有助于恢复正常的心脏功能，防止DCM恶化。线粒体氧化代谢功能障碍伴随ROS大量产生，线粒体过氧化损伤，心脏供能不足导致心肌损伤，是DCM的发病机制之一。Li等22研究发现，T2DM加剧了辣椒素受体阻滞和ROS超负荷，导致心脏微血管损伤，通过抑制线粒体中的辣椒素受体/Ca2+介导的氧化/硝化应激反应,可有效保护心脏微血管免受糖尿病的损害。过量ROS又可激活p53SCO2信号,增加线粒体耗氧量，导致ROS持续生成和脂质蓄积,引起糖尿病心肌损伤23（图1BerthiaUme等24研究发现，糖尿病的心肌细胞主要以脂肪酸摄取和线粒体氧化为主要能量来源，因此表现出脂肪酸摄取速率增强和线粒体电子传递链缺陷等代谢刚性的特征，胰岛素抵抗和葡萄糖转运体转录受抑制，葡萄糖利用锐减，代以脂肪酸摄取和线粒体氧化为主要能量来源，能量代谢的转变使关键酶的转录及NAD氧化还原状态和代谢物信号传导发生改变，导致糖酵解和线粒体氧化代谢能力下降，造成心脏能量不足及心功能不全的发生25OA激酶锚定蛋白121通过增强ROS的产生来增加心肌细胞凋亡，若该蛋白缺乏则损害线粒体呼吸功能,使ATP产生减少，并诱导线粒体氧化代谢功能障碍和心肌细胞凋亡加剧DCM26o研究表明,还原型烟酰胺腺瞟吟二核苜酸磷酸(reducednicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)氧化酶5是一种对Ca2+敏感、促收缩的NADPH氧化酶亚型，Ca2+能够调节NADPH氧化酶5参与调节氧化应激，使ROS水平增加，激活丝裂原活化蛋白激酶途径导致心脏肥大和收缩功能障碍27oCa2+通过调节心肌细胞中线粒体的能量代谢，影响心肌耗氧量，诱导氧化应激，使心脏结构和功能发生变化，因此，可通过调节Ca2+释放影响线粒体的氧化代谢途径保护心肌细胞，开辟针对糖尿病心肌损伤的新治疗策略。3 .线粒体自噬参与DCM进程：线粒体自噬是指选择性清除受损和功能失调的线粒体，有助于改善能量代谢，控制线粒体数量，以维持心脏线粒体基本质量稳定。错误折叠的蛋白质积累、线粒体功能障碍和基因片段缺失等都将影响线粒体自噬280现有大量证据表明，线粒体自噬可改善糖尿病患者的心脏功能,线粒体自噬功能的缺失与DCM的发展关系密切29OMU等30研究发现糖尿病小鼠心脏中含浸结构域蛋白4上调使PTEN诱导激酶1(PTEN-inducedputativekinaseprotein1,PINK1)的缺失，抑制了PINKVParkin介导的线粒体自噬，导致受损线粒体积累使心脏结构和功能受损加重心肌病，还抑制了含溪结构域蛋白4抑制剂对DCM的治疗作用,含浸结构域蛋白4抑制剂通过抑制含漠结构域蛋白4的上调改善线粒体自噬，修复糖尿病心脏的心脏结构和功能(图1X二甲双弧可阻断线粒体复合物1,抑制炎症小体活化，及增加自噬和改善线粒体生物能量代谢，以减锢氐度炎症反应，还可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径缓解DCM的细胞焦亡发挥心脏保护作用31,32oTOng等33研究发现，线粒体自噬受损诱发线粒体功能障碍和脂质积累加重DCM,而线粒体自噬的激活可预防高脂饮食诱导的DCMo若线粒体自噬水平受抑制，则使畸形、低效的线粒体过度积累，导致线粒体质量控制和氧化还原失调，最终影响心肌功能34oTahrir等35研究发现，线粒体自噬可分离不健康的线粒体，并通过选择性靶向和清除受损或功能失调的线粒体蛋白，从而维持心脏稳态。Chen等36研究发现，通过调节Ca2+可以直接或间接参与DCM的调控。综上可知，线粒体自噬参与心肌细胞的代谢活动、细胞分化和凋亡等多种生理病理过程，在心血管疾病的调控中发挥重要作用37o4 .心外膜脂肪组织(epicardialadiposetissue,EAT)的线粒体稳态参与DCM进程：鉴于目前EAT对DCM影响的研究逐渐引起学者们的关注，故对EAT的线粒体稳态加以单独论述。EAT是位于心脏表面及冠状动脉周围的特异性内脏脂肪组织亚型，与心肌和冠状动脉无明显解剖界限，具有储存心肌能量、调节心脏局部代谢和炎症免疫功能的作用。在生理状态下,EAT能缓冲游离脂肪酸对邻近心肌的损害38o在肥胖、代谢综合征或糖尿病等病理状态下，能量底物过剩导致线粒体损伤，脂代谢紊乱，使EAT从保护性表型转变为适应不良表型，释放大量脂肪酸、促炎和促纤维化细胞因子，干扰心肌代谢和功能，引起心肌纤维化，最终导致心脏舒张功能受损及心力衰竭39oEAT沉积与糖尿病相关心脏病的密切关系已被多项临床研究所证实,研究已发现T2DM患者右心室收缩功能和早期舒张功能障碍与心外膜脂肪量相关，而与传统心血管危险因素无关40,且心外膜脂肪量越高，患者心脏收缩功能障碍也越明显。研究还发现，在冠心病患者的EAT中，线粒体相关基因的表达明显降低，而在皮下脂肪或其他组织中则未观察到该变化，提示EAT的线粒体稳态调节具有特异性，该研究指出这些线粒体相关基因的改变可能是T2DM导致冠状动脉粥样硬化加速的重要因素。在代谢性疾病动物模型中，还发现内脏脂肪细胞中线粒体超微结构和动力学受损及脂质代谢紊乱，并且脂肪组织中线粒体功能障碍可引发炎症,并导致T2DM的发生41z42oCheng等43研究发现，PGC-Ia在协调线粒体生物发生关键成分的基因表达中起着核心作用,是心脏代谢的关键调节因子，过表达的PGC-I。通过EAT的旁分泌来控制心肌细胞的线粒体DNA复制和氧化代谢，改善和修复心脏功能44o目前，EAT沉积对DCM的促进作用虽已被大量临床研究所证实，但其具体的作用机制，尤其是线粒体稳态在EAT沉积中的调节机制仍需进行系统而深入的研究。综上，本文主要探讨了DCM与线粒体稳态之间的关系，由于线粒体功能障碍使线粒体稳态破坏从而导致DCM的多种病理特征，包括心肌细胞凋亡、炎症反应、纤维化等，这些病理特征使线粒体稳态成为DCM病理生理学研究的重要部分。线粒体动力学、线粒体氧化代谢和线粒体自噬等机制通过调节ATP的合成、线粒体解耦受损导致的心肌能量消耗、线粒体氧化应激控制ROS的释放，及清除心脏中多余游离脂肪酸和受损线粒体来改善DCM的心肌损伤。因此，进一步研究线粒体的生物学机制，通过减轻氧化应激，加强游离脂肪酸代谢，调节线粒体动力学和自噬，改善线粒体氧化代谢，从而恢复线粒体稳态，将成为DCM治疗有效思路和策略。参考文献略