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肠道菌群与糖尿病神经病变的研究进展2023摘要糖尿病神经病变是因不同病理生理机制所致、具有多样化表现的一组临床综合征，是糖尿病常见的慢性并发症之一，发病率在全球范围内呈上升趋势，致残致死率高，其危害性和社会经济负担越来越引起人们关注。近年来研究发现，糖尿病及其并发症与肠道菌群密切相关，该文总结了糖尿病神经病变与肠道菌群相关性研究及其可能机制，探讨了围绕肠道菌群的治疗方法，旨在为糖尿病神经病变的防治提供新思路。糖尿病神经病变是1型糖尿病(type1diabetesmellituszTIDM)和2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)常见的慢性并发症之一。国际糖尿病联盟全球糖尿病地图集显示，全球已有5.37亿糖尿病患者，预计到2045年全球糖尿病患者将增至7.83亿1L其中50%的糖尿病患者最终会发生神经病变，糖尿病神经病变足溃疡患者5年和10年的死亡率分别高达22%和71%20糖尿病神经病变的机制尚未完全清楚，可能与高血糖、高血脂及胰岛素信号通路异常引起的包括多元醇途径、糖酵解途径、己糖胺途径、晚期糖基化终末产物等途径相关，最终导致神经氧化应激及免疫炎症反应、线粒体功能障碍、轴突髓鞘及雪旺细胞损伤,神经元受损，引起糖尿病神经病变3,4,目前尚无有效的治疗方法。国内外研究发现，肠道菌群与糖尿病及其并发症有关，结构失调的肠道菌群及其代谢物可穿过受损的肠黏膜屏障入血，引起全身慢性低度炎症，导致胰岛细胞的破坏和凋亡以及胰岛素抵抗从而诱发糖尿病，甚至导致糖尿病相关并发症的发生发展5o那么，调控肠道菌群及其代谢产物是否能防治糖尿病神经病变？我们对肠道菌群与糖尿病神经病变关系的研究进展进行总结，以期通过改善肠道菌群达到对糖尿病神经病变的预防和个体化治疗。一、肠道菌群与糖尿病神经病变的关系肠道菌群与宿主形成紧密的共生关系，调节肠道内分泌功能和宿主基因表达，与肠道黏液、上皮细胞和免疫细胞发生协同作用，共同维护宿主的营养、代谢和肠屏障的稳态。但肠道菌群的动态平衡一旦打破则造成菌群失调，会引起炎症性肠病、糖尿病以及神经退行性疾病等6,有研究发现紊乱的肠道菌群及其代谢产物可以直接激活神经的痛觉感受器7o糖尿病神经病变包括弥漫性神经病变、单神经病变、神经根或神经丛病变,弥漫性神经病变包括远端对称性多发性神经病变(distalsymmetricpolyneuropathy,DSPN)和自主神经病变，糖尿病自主神经病变包括心脏自主神经病变(cardiacautonomicneuropathy,CAN胃肠道自主神经病变(gastrointestinalautonomicneuropathy,GAN)和泌尿生殖道自主神经病变等。上述类型中，DSPN为最常见类型，其次为糖尿病自主神经病变3o(一)肠道菌群与DSPNDSPN通常也被称为糖尿病周围神经病变(diabeticperipheralneuropathy,DPN),是排除其他原因后糖尿病患者出现的周围神经功能障碍的症状和(或)体征30DSPN的典型表现为袜套样和手套样感觉，50%的糖尿病患者会出现疼痛症状,表现为灼痛、电击样痛和锐痛；其次是酸痛、瘙痒、冷痛和诱发性疼痛8oDSPN是糖尿病足溃疡发生的关键启动因子，也是非创伤下肢截肢主要原因9o近期有研究通过对DPN患者和健康对照者的粪便样本进行高通量测序分析发现，两组肠道菌群组成存在显著差异QPN组产拟杆菌和粪杆菌属的丰度显著降低，而沙门菌等丰度显著升高10,证明DPN与肠道菌群具有相关性。另有研究将健康人的粪菌移植给DPN患者后，其神经传导速度和周围神经病变症状及体征显著改善，产短链脂肪酸(shortchainfattyacids,SCFA)菌增加，产内毒素菌减少，且炎症因子白细胞介素(interleukin,IL)-6、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-沸放减少11,提示肠道菌群可改善DPN。Serger等12发现,肠道菌群可通过增加小鼠血清中照咪-3-丙酸水平，促进中性粒细胞浸润到背根神经节，进而增强坐骨神经纤维的再生，而使用万古霉素后，神经再生有益作用消除。RodenhOUSe等13也发现，抗生素诱导小鼠肠道菌群失调，会减缓损伤后的周围神经再生，而补充产丁酸盐的益生菌，可改善抗生素对周围神经再生的抑制作用，进而改善DPNe近期Ma等14将小鼠进行链版佐菌素处理引起DPN,给予抗生素，可有效减轻小鼠热和机械异常疼痛，而接受健康小鼠的粪便细菌移植，则完全缓解了DPN小鼠的神经性疼痛,为肠道菌群调节DPN提供了有力证据。(二)肠道菌群与糖尿病自主神经病变1 .肠道菌群与糖尿病CAN:糖尿病CAN指糖尿病引起支配心脏血管自主神经系统病变，交感神经和副交感神经损伤及它们之间的平衡失调会引起CAN,导致不良心血管事件3o有研究对糖尿病CAN患者和健康对照组的粪便进行高通量测序发现,糖尿病CAN患者肠道菌群紊乱，且不同的糖尿病CAN风险组菌群结构显著差异，普氏菌属丰度下降显著150而普氏菌属可通过减少促炎辅助型T细胞(T-helper,Th)1和Thl7细胞,抑制巨噬细胞而调节全身免疫反应,减轻神经炎症及脱髓鞘16o有研究对心肌梗死大鼠补充菌群代谢物丙酸盐，结果显示，可激活肠-脑轴的副交感神经，延长复极，减轻炎症因子释放及抑制核转录因子-B(nuclearfactor-kappaB,NF-B)激活17,进而延缓CAN进程。糖尿病CAN患者交感与迷走神经平衡失调，心肌梗死风险增加，因此调节紊乱的肠道菌群可能作为一种延缓糖尿病CAN进展的干预措施。2 .肠道菌群与糖尿病GAN:糖尿病GAN在糖尿病患者中的患病率超过70%,是由一系列因素导致的胃肠道感觉运动功能障碍，主要临床表现包括食管动力障碍、胃食管反流、胃轻瘫、腹泻和便秘狗18oDu19将T2DM患者，T2DM合并GAN患者与健康人的粪便进行测序发现，糖尿病GAN患者肠道菌群结构与功能失调，其中志贺大肠杆菌、大肠埃希菌属在T2DM合并GAN患者中丰度较高而乳杆菌科、拟杆菌丰度降低。研究发现，乳杆菌和双歧杆菌在促进迁移运动复合体远端传播和小肠转运发挥关键作用,而大肠杆菌则表现出抑制作用201Hooper等21将拟杆菌重构无菌小鼠，诱导Y-氨基丁酸、囊泡相关蛋白-33和肠内Y-肌动蛋白基因表达增加，肠神经传导和肠道动力改善。胃肠道微生物菌群的变化，会改变胃肠壁内的神经传递，甚至通过传入中枢神经系统的信号改变胃肠运动22o如高脂饮食可造成肠道菌群紊乱，减少糖尿病小鼠十二指肠神经节氮能神经元和肌肠抑制性运动神经元23o这些研究表明肠道菌群可影响糖尿病GAN进程。3 .肠道菌群与糖尿病勃起功能障碍(diabeticerectiledysfunctionzDED)DED是糖尿病泌尿生殖道自主神经病变的重要表现3,是由糖尿病引起的神经及神经递质，血管及肌肉组织改变所致。数据显示35%90%的T2DM患者伴有DED24o目前有关肠道菌群与DED的相关报道有限，有研究对ED患者肠道菌群的16SrRNA测序发现，ED患者与健康对照者泽泻菌和梭状芽抱杆菌丰度存在显著差异性25,表明ED与肠道菌群相关。对T2DMED大鼠进行肠道菌群分析发现，其肠道内条件致病菌包括肠球菌、棒状杆菌等相对丰度增加，而有益菌双歧杆菌、优杆菌属的相对丰度降低；菌群代谢物脂多糖(lipopolysaccharide,LPS1三甲胺氧化物(trimethylamineoxide,TMAO)及炎症因子水平显著高于对照组；另外大鼠阻茎海绵体血管内皮细胞和平滑肌细胞受损26L这些研究为肠道菌群与DED之间的关联提供了证据。二、肠道菌群介导糖尿病神经病变发生的可能机制1.肠屏障：肠屏障由黏液屏障、上皮屏障和血管屏障组成，由肠道细胞和免疫细胞等维持动态平衡，肠道菌群通过产生代谢产物调控细胞生长分化、紧密连接蛋白表达和黏膜通透性，维持肠上皮屏障的完整性，肠屏障结构失衡或破坏可改变肠道微环境,造成细菌肆意生长并渗漏。研究发现QPN患者产拟杆菌和粪杆菌属的丰度降低，而沙门菌等丰度显著升高，拟杆菌和粪杆菌能产生丁酸盐，通过诱导肠上皮细胞中突触足蛋白表达，促进肠上皮细胞损伤修复，保护肠屏障功能10o而沙门菌属于革兰阴性细菌，其外膜囊泡在肠上皮细胞中释放LPS下调E-钙黏蛋白，损坏肠上皮屏障271有研究对DPN患者粪菌移植后发现患者的DPN症状好转，肠黏膜紧密连接蛋白表达增加肠屏障功能改善11LSingh筝28认为肠道菌群紊乱激活黏膜免疫反应会破坏肠屏障功能，导致肠道运动障碍和内脏过敏，加重糖尿病GAN的进程。2.氧化应激、炎症反应与代谢产物：大量研究表明，糖尿病神经病变的主要病理生理基础是氧化应激和慢性低度炎症。Xie等29给予DPN大鼠棚皮素后，大鼠肠道内潜在致病菌丰度减少而益生菌丰度增加，血清活性氧水平降低,氧化应激减轻，周围神经功能明显改善。研究发现QPN患者血清中IL-6、TNF-增加10,促炎因子TNF-可以激活NF-KB和凋亡途径，抑制细胞活力，促进神经脱髓鞘30,而丁酸盐可下调促炎因子的产生和分泌，并减轻肠道细胞对LPS的敏感性31,因此补充丁酸盐可能通过抑制炎症反应来延缓DPN进展。有研究将IL-I件口TNF-E主射进大鼠室旁核可显著增加交感神经活性，IL-6通过增加钙内流激活神经元32o此外，将TMAO局部注射到犬的左星状神经节，可引起神经元中促炎标志物过表达,激活心脏交感神经系统加重缺血33,进而影响糖尿病CAN进展。菌群代谢物TMAO可能加重DED的进展,研究发现TMAO可促进血管炎症反应，通过丝裂原活化蛋白激酶和NF-KB信号传导引起海绵体中血管内皮细胞和平滑肌细胞的损伤34L三、围绕肠道菌群对糖尿病神经病变的潜在防治措施1 .粪菌移植(fecalmicrobiotatransplantation,FMT):FMT是指将健康供体的肠道菌群注入受体内，以改变受体的肠道菌群，可用于治疗胃肠道疾病、神经和代谢性疾病350Cai等36报道1例糖尿病神经病变患者经FMT治疗后，血糖控制得到改善，痛性神经病变症状显著缓解。Wang等10进行的随机双盲对照临床研究也发现FMT可减轻炎症反应，改善DPN患者的症状和体征。Bonomo等37将瘦小鼠的粪便移植给胰岛素抵抗的肥胖小鼠后发现，小鼠的神经疼痛症状减轻,表皮神经纤维密度增加。2 .补充益生菌：目前有多种干预措施用于治疗肠道微生物群失调，恢复肠道菌群平衡，改善糖尿病及神经疾病的临床疗效，包括使用益生菌。将乳酸菌和酵母菌株给予糖尿病小鼠，结果发现可增加肠道黏蛋白水平，降低血清LPS水平,显著改善肠黏膜屏障功能38,发挥抗氧化、抗炎和保护神经的作用，进而改善DPN症状。给予链服佐菌素糖尿病大鼠口服益生菌菌株约翰逊孚用菌，可缓解大鼠自主神经病变，减少大鼠胰高血糖素分泌，改善葡萄糖耐量39o3 .改善饮食方式：Zhao等40研究表明，膳食纤维饮食改善糖尿病，恢复肠道微生态，促进产SCFA菌增殖，增加SCFA水平，改善糖尿病及其并发症。Enders等41在糖尿病模型小鼠中发现，生酮饮食降低血糖，减轻小鼠感觉/疼痛，增加表皮轴突神经支配，改善DPN症状。这些研究为饮食干预改善糖尿病神经病变提供了线索。四、展望综上，本文总结了宿主肠道菌群改变可能通过影响机体肠屏障功能，进而改变炎症反应、氧化应激水平及代谢产物，如细菌内毒素LPS等，介导糖尿病神经病变的发生发展。近年来，有关肠道菌群与人体健康及疾病的研究日益增多，肠道菌群与糖尿病神经病变的关系逐渐受到关注。然而目前肠道菌群与糖尿病神经病变关系的研究还处于早期阶段，在精准医学时代,根据个体肠道菌群量身定制的个性化治疗有望降低糖尿病神经病变的风险，希望通过深入研究开启对糖尿病神经病变新的防治策略。