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血清莺尾素与肌肉减少症的相关研究进展2023摘要肌肉减少症是一种与年龄相关的肌肉质量、力量以及功能进行性下降的疾病,严重降低了患者的生活质量,加重了社会经济负担。随着全球人口老龄化进程的加速,肌肉减少症已成为危害我国乃至全球老年人群健康的重大公共卫生问题之一,但缺乏有效的防治措施。莺尾素作为一种由骨骼肌分泌的活性蛋白因子,通过丝裂原活化蛋白激酶等细胞信号通路调节肌肉、骨骼代谢以及糖脂代谢,影响成肌分化和肌母细胞融合等生物学过程,促进骨骼肌细胞生长和增殖,维持肌肉质量及功能。莺尾素缺乏可导致骨骼肌质量下降和肌力减退,与肌肉减少症的发生和发展密切相关。血莺尾素水平有可能成为肌肉减少症等代谢性相关疾病的治疗靶点和早期监测生物标志物。然而旧前莺尾素与肌肉减少症发生风险的关联研究的证据有限,缺乏深入分析,相关机制尚未阐明。本文就莺尾素与肌肉减少症的相关研究进展进行综述,旨在为老年肌肉减少症的早期筛查、诊断以及干预治疗提供新的思路。肌肉减少症是一种与年龄相关的肌肉质量、力量以及功能进行性下降的疾病1-2,在老年人群体中普遍存在,危害性大3,可导致骨折、跌倒、骨质疏松等发生风险增加4严重影响患者日常生活的活动能力,降低生活质量和幸福度2,还可能引发内分泌疾病、营养不良、彳亍动障碍、运动能力退化等问题,并最终增加与衰老相关疾病的发病率和死亡率5。对于合并多种慢性病的老年住院患者,肌肉减少症会增加患者的再住院率,延长住院时间,增加死亡风险。有研究表明,肌肉减少症老年人的医疗费用比非肌肉减少症老年人高2倍多7o随着人口老龄化呈快速增长趋势,肌肉减少症成为一个备受关注的公共卫生问题,给个人、家庭和社会带来了巨大的疾病负担和经济负担。骨骼肌功能和肌肉质量减退一旦发生,就较难恢复。为缓解肌肉减少症的疾病负担和有效提升老年人的生活质量,寻找有效且简便的早期筛查方法十分必要。莺尾素是一种主要由骨骼肌产生的肌源性蛋白肽,可调节体内多种代谢过程,其中与脂肪和肌肉代谢的关系最密切8。有研究指出,低水平的血清莺尾素预示着较高肌肉减少症的患病风险,体现在骨骼肌质量、力量以及功能的下降,导致患病人群,特别是老年人正常活动受限、跌倒、骨折、住院甚至是死亡等结局风险明显增加9-10。本文主要对莺尾素与肌肉减少症的相关研究进展进行综述,旨在为老年肌肉减少症的早期筛查、诊断以及干预治疗提供新的思路。1肌肉减少症肌肉减少症被定义为一种随着年龄增加,全身肌量减少、肌强度下降或肌肉生理功能减退的疾病11,发病率高12肌肉减少症患病率与增龄呈正相关60岁以上人群的患病率为2.61%9.72%,而80岁以上人群患病率为18.52%55.56%13。我国总体肌肉减少症患病率为16.00%,重度肌肉减少症患病率为8.00%,女性患病率略高于男性14-15o衰老作为各种疾病的关键危险因素,比如出现细胞衰老、蛋白质减少和相关代谢减慢,会引起肌肉减少症、相关代谢功能障碍和心脑血管疾病等20骨骼肌由红色的氧化肌和白色的糖酵解肌组成,占机体总质量的40%,是含量最丰富的组织。骨骼肌含量在2024岁达到峰值,握力等肌肉力量一般在3040岁达到峰值,之后逐渐下降趋势,尤其是50岁之后,骨骼肌的质量和力量的同时下降导致骨骼肌功能障碍16o肌肉减少症是老年人肌肉质量和功能的丧失,会降低活动能力和生活质量，跌倒以及相关伴随伤害增加,导致住院治疗费用增加以及治疗时间延长17。目前不同国家和地区采取的肌肉减少症的早期筛查方法以及相关的诊断标准不同。目前国际上已经发布了六版肌肉减少症评估诊断专家共识,我国主要采用的是亚洲肌肉减少症工作组2019(AsianWorkingGroupforSarcopenia2019,AWGS2019)18推荐的方法。相比AWGS201419,其更新了筛查评估诊断流程以及部分诊断切点和治疗方案，AWGS2019参照肌肉力量和躯体物理测量评估结果20,将步行速度1m/s,5次起坐时间15s,简易体能状况量表8分或握力男性28kg,女性18kg,且男性相对骨骼肌指数(relativeskeletalmuscleindex,RASM)7.0kg/m2,女性RASM5.4kg/m2定义为肌肉减少症18。其中受试者肌肉力量采用握力测试方法进行评估,使用JAMAR握力计,计量单位为kgo在测试握力前受试者呈端坐位,臂稍外展且外展角度不超过30。,然后上臂与前臂成90°夹角,将握距调整在合适的范围内后用最大力握住仪器的握柄,双手各握2次,取最大值进行统计分析21。采用6m步行测试法进行躯体功能评估,让受试者沿着一条12m的直线,从起点开始行走彳亍至3m线时开始计时而至9m时计时结束。测试3次,取其中最快一次的步速纳入统计。低躯体功能定义为步速<1ms18。根据肌肉减少症严重程度分为肌肉减少症前期、肌肉减少症中期和严重肌肉减少症期22,见表1。近几年,根据欧洲肌肉减少症工作组的诊断标准进行相应调整之后,达成亚洲人群诊断标准的共识是用双能X射线测定四肢骨骼肌指数(appendicularskeletalmuscleindex,ASMl),其中男，性ASMI<7.Okg/m2、女性ASMI<5.7kgm223即可诊断。表1肌肉减少症严重程度的诊断标准严重程度诊断标准一肌肉减少症前期RASMW7.0kg/nf,无低握力或低步速肌肉减少症中期RASMW7.0kgm2,同时合并低握力或低步速严重肌肉减少症期RASMW7.0kg/n/,同时合并低握力和低步速注：RASM,relativeskeletalmuscleindex,相对骨骼肌指数O由上可见,目前用于诊断肌肉减少症的方法相对复杂,执行起来有难度,而且相关的诊断标准也还未完全统一,这给早期筛查肌肉减少症带来困难,因此寻找特异性高的生物标志物对肌肉减少症的早期筛查、治疗和预防具有非常重要的意义。生物标志物作为生物过程的指标,可以客观地进行测量和评估5o肌肉减少症的生物标志物的开发可以促进诊断,支持随时间变化的跟踪,并帮助临床和治疗目的的决策。目前,最常推荐的肌肉减少症生物标志物是炎症生物标志物,如C反应蛋白、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-5。然而这些生物标志物因对肌肉减少症缺乏特异性且与临床结局的相关性较弱,所以并未广泛用于诊断肌肉减少症5。2莺尾素概述莺尾素(IriSin)是由骨骼肌产生的肌源性蛋白肽。其由骨骼肌细胞11I型纤连蛋白结构域5(fibronectintype-Indomain-containingprotein5,FNDC5)编码翻译后,再通过蛋白酶水解释放入血的112个氨基酸残基组成的多肽片段才妾受过氧化物酶体增殖物激活受体Y(peroxisomeproliferator-activatedreceptorzPPAR)辅助激5舌因子的调控24oFNDC5是一种糖基化的I型膜蛋白,含有N末端信号肽和纤连蛋白In型重复序列。FNDC5的C末端尾部保留在细胞质内,而细胞外N末端部分以莺尾素形式释放。莺尾素及其前体FNDC5在运动、饥饿、高温或寒冷等刺激下分泌明显增加,具有促进白色脂肪组织棕色化、加快机体能量消耗、调节能量代谢等多种生物学作用25。莺尾素作为一种运动源性的肌肉因子,主要表达于肌肉组织及心脏、舌等富含肌肉组织的器官26-27。莺尾素具有通过运动诱导产生的特点。近年研究发现,骨骼肌分泌莺尾素的活动受到运动能力和活动水平的影响。在运动锻炼时,骨骼肌分泌大量的莺尾素并且释放其入血,导致莺尾素水平升高28。此外,除了对其他代谢器官的旁分泌和内分泌的主要功能外,莺尾素还可以通过自分泌方式在骨骼肌中发挥关键作用,以促进骨骼肌肥大、活化增强肌卫星细胞、减少组织纤维化和坏死、减少蛋白质降解、改善肌膜稳定性以及去神经支配诱导的肌肉萎缩28。莺尾素能够刺激肌纤维细胞生长、增殖,反之,莺尾素缺乏可导致骨骼肌质量下降和肌力减退8。莺尾素可以调控多种细胞内信号通路等途径来发挥多种生物学作用28,例如,莺尾素通过活化MAPK信号通路参与骨代谢和肌代谢,与骨质疏松症和肌肉减少症密切相关29此外,莺尾素也激活AMPK通路刺激骨骼肌葡萄糖摄取,调节糖代谢，改善骨骼肌胰岛素抵抗30。在脂代谢方面,莺尾素可作为Wnt信号通路的激活剂,促进白色脂肪褐变和抑制脂肪细胞分化31°莺尾素也在脑部器质性病变,如阿尔茨海默病中发挥作用,其可通过血脑屏障进入中枢系统激活STAT3信号通路,促进海马增生，降低阿尔茨海默病的患病风险320重要的是,PI3KAKT通路是肿瘤细胞生长、增殖和存活的关键通路之一,莺尾素通过抑制PI3K/AKT途径预防或治疗相关肿瘤,比如阻滞肺肿瘤的迁移、增殖和侵袭33-34。莺尾素调控的信号通路及其生物学作用见表2。表2莺尾素调控的信号通路及其生物学作用莺尾素调控的相关信号通路莺尾素相关生物学作用丝裂原活化蛋白激酶腺甘酸激活蛋白激酶Wnt信号通路信号转导与转录激活因子参与骨代谢和肌代谢，与骨质疏松 症和肌肉减少症密切相关刈调节糖代谢，改善机体胰岛素抵 抗,与糖尿病密切相关促进白色脂肪褐变和抑制脂肪细胞 分化参与神经细胞分化，促进海马增 生,降低阿尔茨海默病患病风险卬】磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激预防或治疗相关肿瘤酶B自莺尾素被发现以来,因其具有多种有益健康作用35-37,受到了各个研究领域的广泛关注。过去的几十年间,发表了很多关于莺尾素的综述。多项横断面研究、队列研究以及相关实验研究都提供证据表明莺尾素可以有效预测与年龄相关的肌肉减少症,并在治疗方面表现出较好的前景。但是,现阶段关于血清莺尾素水平变化与肌肉减少症患病风险的关联以及莺尾素用于防治肌肉减少症的效果研究尚无统一的结论。莺尾素主要由骨骼肌合成和分泌,并且对骨骼肌代谢存在一定的影响。在一项使用重组莺尾素蛋白对抗肌肉减少症和衰老引起的代谢紊乱的动物实验中28,通过采用敲除莺尾素及其前体FNDC5的动物模型，然后采取体外注射重组莺尾素蛋白,最后研究结果发现其可以缓解模型动物衰老相关的肌肉减少症和代谢紊乱,有力证明了补充莺尾素是一种潜在的有效治疗手段。同时,已有多项人群研究分析了莺尾素与肌肉减少症之间的关联。来自韩国的一项横断面研究38,发现血清莺尾素浓度水平与肌肉减少症呈负相关，并且发现莺尾素可作为肌肉减少症的一种潜在新型生物标志物，反映肌肉减少症的严重程度,可以早期识别和预防肌肉减少症。该研究结果为血清莺尾素浓度水平与肌肉减少症之间的关系提供了可靠的证据。一项来自天津的病例对照研究结果发现39,随着肌肉减少症病情的进展,莺尾素水平逐渐降低才是示莺尾素可能参与了老年肌肉减少症的发生、发展过程。有研究发现,与年轻受试者相比,老年受试者的莺尾素前体FNDC5表达显著下降提示老年人群血清莺尾素水平降低28ParkHS等40研究发现,血清莺尾素水平降低是绝经后肌肉减少症的独立危险因素。此外,一项横断面研究表明,莺尾素每减少1.0ng/ml,肌肉减少症发病风险增加95%,比值比为1.95(95%CI=1.332.87)41o还有研究表明,血清莺尾素水平临界值8.46ng/ml在预测肌肉减少症方面具有最高的敏感性(68%)和特异性(69%),且莺尾素与肌肉减少症的关系不受其他相关危险因素的影响40,表明莺尾素是肌肉减少症新的独立的预测因素。一项横断面研究同样证实,外周血低莺尾素水平是肌肉无力或肌肉萎缩的敏感生物标志物,与肌肉减少症的发生独立相关42。但是也有研究表明莺尾素与肌肉减少症相关指标的关联不明显,可能无法预测肌肉减少症的风险43o导致这些结论不一致的原因,可能与样本量有关,有些研究的样本量有限,且样本来源具有一定区域性,存在一定的选择偏倚。此外大部分的研究结果为横断面调查,无法提供因果判断。不同研究考虑的混杂因素也不一致且不全面,无法提取更精准的数据进行分析。基于此,需要采用多中心前瞻性设计或人群干预研究,同时加大样本量和考虑更多相关混杂因素,来评估血清莺尾素水平与肌肉减少症的因果关联以及莺尾素干预肌肉减少症的效果,为临床应用莺尾素防治肌肉减少症提供更多的科学证据。4莺尾素影响肌肉减少症可能的分子机制莺尾素影响肌肉减少症的分子机制比较复杂。研究表明,骨骼肌是一个内分泌器官,不仅可以分泌活性肽类物质,还可以分泌细胞因子,均称为肌细胞因子44o肌细胞因子由肌纤维产生并释放,莺尾素作为一种已知的肌细胞因子,通过自分泌的方式参与相关信号转导,进而调控相关系统功能和稳态44o据报道,莺尾素参与的相关细胞内信号通路,包括MAPK.AMPK通路、白细胞介素6等信号通路,对脂肪细胞褐变、成肌分化和肌母细胞融合等过程发挥生物学功能28。比如:莺尾素可激活白细胞介素6信号途径,促进成肌细胞融合和肌原性分化,诱导蛋白质合成,促进骨骼肌生长，改善骨骼肌功能230莺尾素除了直接对骨骼肌细胞产生积极作用外,还可以通过调节其他组织来缓解肌肉减少症的损伤。比如:肌肉减少、脂肪含量增加是肌肉减少症的一种重要表现,脂肪组织沉积于肌肉纤维中可引起肌肉质量下降。莺尾素可以促进脂肪组织褐变、增加产能、减少脂肪组织囤积、缓解肌肉质量的下降。因此,缺乏莺尾素时可出现脂肪细胞在肌肉纤维中过度堆积,进而加重肌肉减少症症状28,同时莺尾素缺乏可引起和加重骨质疏松症,从而形成恶性循环,加重骨骼肌质量下降和肌力减退45。5小结随着人口老龄化的到来,老年人的疾病问题受到了社会的广泛关注,其中肌肉减少症使老年人的功能渐进性丧失,影响其生活质量,还有可能带来更严重的损伤,比如跌倒、骨折,甚至是死亡。所以,早期筛查诊断肌肉减少症,能够有册是升老年人的生活质量而且可以减少意夕命害的发生网o莺尾素作为一种新型生物标志物和治疗靶点在肌肉减少症的相关研究中得到广泛关注,相关研究成果将会对防治肌肉减少症,节约医疗成本,减轻社会负担,促进健康老龄化具有重要意义。今后,需要有更多、样本量更大的人群研究来验证莺尾素与肌肉减少症的关联,体内体外实验揭示莺尾素干预肌肉减少症的机制,以及设计严谨的人群干预研究来观察莺尾素的干预作用,并逐步用于临床,这对未来肌肉减少症的筛查、诊断和治疗具有十分重大的意义。