复发性流产的诊治进展（商微） .ppt
复发性流产的诊治新进展,复发性流产的定义（recurrent miscarriage,RM）连续发生3次或3次以上自然流产者自然流产（habitual abortion,HA）通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物1000g，孕周28周,常见病因：非生活方式因素,解剖因素：占1215子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫宫腔粘连子宫肌瘤、子宫腺肌病宫颈机能不全,内分泌因素：占1020-黄体功能不全-多囊卵巢综合征-高泌乳素血症-甲状腺疾病-糖尿病,常见病因：非生活方式因素,遗传因素：占38 夫妇染色体异常 胚胎染色体畸变 基因异常感染因素：占50。免疫因素：过去认为不明原因RSA者60 以上为免疫因素所致。,常见病因：生活方式因素,许多生活方式因素包括肥胖、职业、饮酒史、咖啡因的摄入，都是流产的重要危险因素。生活方式因素可能可以通过改变前面的非生活方式因素而发挥作用。,预 后,染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20。内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达90以上，因而预后最佳。其他因素的RSA预后介于上两者之间,复发性流产的病因筛查方法,一般检查、病史、妇检、B超,特殊检查,染色体,内分泌,感染：巨噬细胞、弓形虫感染等方面的检测,免疫检查,血凝机制检查,夫妇染色体胚胎绒毛染色体,性激素（增殖早期、排卵期、黄体中期）甲状腺功能胰岛功能,自身抗体检测：ENA抗体、ACL、LAC等全身免疫功能状态检测，包括I g G,I g M,I g A,C3,CH50夫妇双方MLCT（微量淋巴细胞毒试验）,推荐的反复流产患者的检测项目,检测项目 证据宫腔镜检查或超声子宫收缩描记 A夫妇的核型分析 A甲状腺激素 A月经不规则患者的雄激素、LH、FSH水平 BAPTT/狼疮抗凝物 A抗心磷脂抗体 AV因子Leiden突变 A甘露聚糖结合凝集素 B母亲的HLA-G和HLA-DR型 B 注：A=在许多研究中证实的价值；B=在少数的大型研究中显示的价值;Christiansen.Management of recurrent pregnancy loss.Fertil Steril 2005,免疫型复发性流产,免疫有关的RSA发病机制研究,80年代以来取得较大进展,主要观点认为：正常妊娠胚胎作为半同种移植物之所以能够维持，取决于母胎间免疫关系的平衡，表现为一种特殊类型的免疫耐受，即妊娠免疫耐受。,免疫型流产发病机制的研究,母胎间存在解剖屏障胚胎组织表面缺乏经典的MHC-I及MHC-II类分子，而有非经典的HLA-G分子表达NK-KIR、活化受体孕期保护性免疫反应增强孕妇外周血出现封闭抗体、特异性或非特异性血清 抑制因子,T细胞亚群比率发生变化、TH1/TH2系统偏向TH2等变化生殖道局部免疫、尤其是子宫免疫微环境，对胚胎的种植、分化及胎儿的生长发育都起着至关重要的作用T细胞、巨噬细胞,免疫型流产发病机制的研究,关于蜕膜内T细胞受体谱研究（TCR）,国际上首次发现蜕膜内TCR BV2,3,6和7 是与妊娠最为密切的TCR家族,TCR 5.2 家族在流产患者蜕膜内发达显著下降，呈低反应免疫状态；国际上首次证明蜕膜内T细胞胸腺外发育不同于其他胸腺外器官，而且发现与妊娠最为密切的TCR谱，同时筛选病理妊娠有关的TCR家族（Am J Reprod Immunol,Wang,Lin et al,2005）,自身免疫型RSA的发病机制,与患者体内存在APA(antiphospholipid antibody，抗磷脂抗体)有关，常伴有血小板减少和血栓栓塞现象,抗磷脂抗体综合症（APAS）,APA导致妊娠丢失的确切机理,APA能阻止前列环素的合成,使血栓素/前列环素比值失调,而血栓素的相对增多则引起全身和胎盘血管的痉挛缺血,血栓形成。APA通过争夺胎盘血管的磷脂受体,导致蜕膜血管病变及胎盘栓塞,同时还通过封闭血管上皮细胞释放花生四烯酸,抑制自然的抗血栓形成物如前列腺素的产生从而加重上述病变。,Robert M,Silver MD,Branch DW1 Recurrent miscarriage:au-toim-mune considerations J Clin Obstet Gynecol,1994,37:745 7601,APA也增加了血小板活性因子合成,促进血小板聚集并降低了蛋白C的活性,这也加速了血栓的形成。由于血栓形成后引发胎盘的这些病理改变,损伤了胎盘母儿单位的功能,从而造成胚胎和胎儿的缺血、缺氧、死亡,发生妊娠丢失。这些病变发生在妊娠早期即可引起滋养细胞浸润障碍,从而引起滋养细胞死亡,胚胎死亡丢失。,APA导致妊娠丢失的确切机理,Sebire NJ,Fox H,Backos M,et all Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome-associated early pregnancy failure J 1 Hum Rep rod,2002Ap r,17(4):1067-711,抗磷脂抗体的治病机制,Robert M,Silver MD,Branch DW1 Recurrent miscarriage:au-toim-mune considerations J Clin Obstet Gynecol,1994,37:745 7601,Sebire NJ,Fox H,Backos M,et all Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome-associated early pregnancy failure J 1 Hum Rep rod,2002Ap r,17(4):1067-711,抗磷脂抗体的成分,LAC(狼疮抗凝因子)ACL（抗心磷脂抗体）APSA（抗磷脂酰丝氨酸抗体）APIA（抗磷脂酰肌醇抗体）APEA（抗磷脂乙醇胺抗体）APAA（抗磷脂酸抗体）,免 疫 型 RSA 的 防 治,肾上腺皮质激素抗凝治疗 阿司匹林 肝素,免疫型防治预防性用药,检测指标 自身抗体滴度（抗心磷脂抗体）血凝状态指标（pagT和D二聚体）肾上腺皮质激素预防性治疗 如抗心磷脂抗体效价呈高水平或持续阳性，则先用肾上腺皮质激素强的松5mg，于月经21天开始用药持续至月经来潮。如果妊娠，继续用药。,免疫型防治预防性用药,肝素预防性治疗 未妊娠时给予5000u每日，皮下注射，月经周期第21天开始用药，并维持D-二聚体水平于0.4mg/L以下。阿司匹林预防性治疗 阿司匹林25mg每日口服，于月经周期第5天开始用药持续至月经来潮。每个月经周期可重复使用。,可选方案：A 用于单纯pag T升高的患者P 用于单纯自身抗体滴度升高的患者L 用于单纯D-二聚体升高的患者A+L 用于pag T和D-二聚体同时升高的患者A+P 用于pag T和自身抗体滴度同时升高的患者L+P 用于D-二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者A+L+P 用于pag T、D-二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者,注：A:阿司匹林；L:低分子肝素；P:肾上腺皮质激素,阿司匹林治疗,低剂量，国内用25-75mg/d，国外用75-125mg/d有血凝状态检测指标（pag T、D-二聚体）血小板聚集实验控制在35%75%/ml之间。用药时间从确定妊娠开始到产前3天副作用低,强 的 松 治 疗,低剂量，国内用10mg/d，国外用15mg/d。强的松5mg Bid，从受精周期第一天开始，妊娠试验阳性时，改为10mg Bid，维持至10周，直至化验结果证明可以安全停药。强的松停药方案：10 mg早，5 mg晚，3天 5 mg早，5 mg晚，3天 5 mg，隔天1次，3天 5 mg 1次天，3天完全停药有指征应用：反复检测出现ACL阳性，且高滴度。,低分子肝素治疗：,D-二聚体水平高于1.0mg/L并持续升高3周以上，5000u每日，皮下注射。肝素5000U/天5000u/8h，从确定妊娠开始，使D-二聚体水平维持于0.20.4mg/L之间，当 D-二聚体水平低于0.3mg/L即停药 一般治疗方案：从受孕周期第一天开始，*如果肝素和阿司匹林没有使用，97再次流产*如果当妊娠试验阳性时才使用，75再次流产*如果按上法使用，86妊娠成功。,同国外治疗比较,免 疫 治 疗,LIT的表现：第一次注射部位变红，轻微肿胀和发痒。第二次注射部位的反应比第一次轻。有效维持时间：通常维持终生 免疫后半年如果未能妊娠，检测淋巴细胞抗体，阴性 或不足者再次强化。80RSA或IVF失败夫妇在12个月内妊娠，60在3个月内妊娠，15需进行第三次免疫以促抗体水平达到最高峰LIT的副作用：对母胎是安全的成功率：综合分析51篇国外文献报道平均成功率为67（2478/3701）,治 疗 方 法,主动免疫使用丈夫或无关第三个体淋巴细胞皮内注射免疫：丈夫或供体外周血淋巴细胞制成浓缩液，细胞数为34X107ML，每24周给患者双侧前臂皮内或皮下多点注射直至封闭抗体上升，或微细胞毒交叉试验阳性即可受孕，受孕后继续LIT治疗35周期。小量全血输注法精浆免疫静脉输注射入人体白蛋白CD4+CD25+RT,总之，虽然对众多实验的综述显示父系淋巴细胞免疫治疗并非全部有效，但有证据表明，采用新鲜制备的同种异体淋巴细胞进行免疫治疗，对于无抗父性细胞毒免疫和无自身免疫性疾病的原发性RM妇女是有益的Gcott JR.Immunotherapy for recurrent miscarriageCochrane Review.In:The Cochrane Library,3.Oxford:Update Soford:Update Software,2003.Clark DA,Coulam CB,Daya S,Chaouat G.Unexplained sporadic and recurrent miscarriage in the new millennium:a critical analysis of immune mechanisms and treatments.Hum Reprod Update 2001;7:501-11,目前生殖中心常规检查项目,女方：妇科检查、基础激素水平、黄体期激素水平、B超检测卵泡发育、宫腔镜、甲功、抗心磷脂抗体、抗内膜抗体、D二聚体、外周血染色体、叶酸、狼疮抗凝物、同型半胱氨酸、支原体、衣原体男方：精液常规、精子染色质扩散实验、染色体,精子染色质扩散实验,精子DNA的完整性被认为是优于传统精液参数的男性不育指标。精子DNA的损伤程度与自然受孕率呈显著负相关。相关研究表明：精液常规异常的不育症男性，其精子DNA断裂指标(DFI)高于生育能力正常的男性。目前常用的检测精子DNA断裂程度的方法主要有：精子吖啶橙染色、DNA原位变性实验、精子染色质结构分析法、精子染色质扩散试验、TdT间接dUTP缺口末端标记法、彗星试验、精子DNA断裂荧光原位杂交测定法、苯胺蓝染色法、荧光素A3标记法等。,举 例,，33岁，因生化妊娠2次，胚胎停育2次前来就诊（均未见胎心），最后一次胎停育为2009年3月，未行任何相关检查。来我院就诊后先后检查了抗心磷脂抗体阴性，TORCH阴性，甲功正常，D,D-二聚体0.3mg/l，超声检查示子宫、附件未几异常。基础激素值正常，排卵后第5天E2:226pg/ml P：17.8ng/ml，LH:3.58miu/ml。男方精液常规：密度：78106/ml，活力：62，a：30%，b26%，c:6%，d：38%。DFI：42.5%。男方口服叶酸5mg/天V-C0.3mg/天左卡尼汀口服液20ml/天70天后复查DFI：23.8%，该患者于今年5月妊娠，未用保胎治疗，现宫内孕，孕检正常。,雌激素与复发性流产的关系,Kumru等的研究表明：应用雌激素可以提高CD4/CD8比率，逐渐占优势的CD4细胞分化为Th1，Th2和Th3三类效应Th细胞，分别分泌不同的细胞因子，发挥不同免疫效应；Hogervorst等发现雌激素作用于免疫系统时可以影响免疫细胞的内分泌，从而调节Th1/Th2之间的平衡。,Kumru S,Godekmerdan A,Yilmaz B.Immune effects of surgical menopause and estrogen replacement therapy in per-menopausal womenJ.J Reprod Immunol,2004,63(1):31-38 Hogervorst E,Yaffe k,Richards M,et al,Homone replacement therapy to maintain connitive function in women with dementiaJ.Cochrane Database Syst Rev,2009,(1):CD003799,典 型 病 例,，37岁，因胚胎停育三次前来就诊（均未见胎心），最后一次胎停育为2007年11月，当时因“停经37天，阴道出血6天”就诊于某医院时血HCG：163.6miu/ml，p：26.94mg/ml，后用黄体酮及HCG保胎无效。来我院就诊后先后检查了抗心磷脂抗体阴性，TORCH阴性，甲功正常，D,D-二聚体0.3mg/l，超声检查示子宫、附件未几异常。基础激素值正常，排卵后第5天E2:119pg/ml P：7.68ng/ml。该患者于今年1月妊娠，给予补佳乐1mg/d纳阴，黄体酮针4omg/d，现宫内孕，孕检正常。,复发性流产的中医治疗,流产的病理为：底蜕膜出血、蜕膜海绵层出血坏死、或有血栓形成，或由于底蜕膜反复出血造成胚胎的绒毛与蜕膜层分离，刺激子宫收缩而引起流产，这些病理变化经过辩证，都可归为中医血瘀证的范畴，因此得出瘀血是复发性流产的病理基础。,典 型 病 例,，39岁，因胚胎停育五次前来就诊（均未见胎心），曾用黄体酮、阿司匹林及HCG保胎无效。来我院就诊后先后检查了抗心磷脂抗体阴性，TORCH阴性，甲功正常，D,D-二聚体0.3mg/l，超声检查示子宫、附件未几异常。黄体期激素水平正常，患者于去年3月妊娠，在给予黄体酮、阿司匹林保胎治疗的同时给予覆盆子、苏叶、山药、苏梗、桑寄生、茵陈、甘草、木香、当归等中药保胎治疗，现已分娩。,总 结,大部分RSA患者自身都存在多种可以导致流产的危险因素，应用阿司匹林、肝素和强的松治疗有治疗意义，用常规免疫治疗有一定益处，许多与不孕和随后的种植失败或RSA有关的自身免疫紊乱需要长时间的治疗降调节和改善。检测精子染色质扩散实验对复发性流产夫妇的治疗有指导意义。,总 结,在常规检查复发性流产相关因素的同时建议注意黄体期雌激素的水平，并在保胎过程中适时添加，有助于保胎治疗的顺利进行。对于不明原因的复发性流产建议中西医结合治疗。,
