2024亚临床结核病的研究现状与未来展望.docx

2024亚临床结核病的研究现状与未来展望摘要亚临床结核病是结核病自然史的一部分，目前主流文献对其的定义是无结核病相关症状的结核病患者。近年来，随着对结核病自然史的重新分析与对亚临床结核病群体的公共卫生意义的探索，这类患者受到越来越多的关注。本综述总结了目前对于亚临床结核病的认知及其流行病学、诊断、治疗、预后方面的研究进展，并提出了这一领域待解决的问题。正文结核病仍是全球重要的公共卫生问题，WHO估计2021年全球有1060万人罹患结核病，160万例患者死亡，结核病成为感染性病原体导致死亡的主要原因1以往结核病研究主要侧重于结核病疾病谱的两端，即结核潜伏感染人群和活动性结核病患者。然而，近年来随着对结核病自然史的重新审视，以及对亚临床结核病(SUbCliniCaItUberCUI。SiS)群体的公共卫生重要性的认识，亚临床结核病受到越来越多的关注。亚临床结核病的患者通常不表现出明显的结核病相关症状，使其在传统的结核病筛查和诊断中常被忽视。然而，这一群体的存在对结核病的传播和控制具有潜在的重要影响。亚临床结核病患者既可能是结核病传播的源头,又可能在未来转化为活动性结核病患者。因此，深入了解亚临床结核病的流行病学、诊断、治疗和预后，以及明确这一领域存在的问题至关重要。本研究关注亚临床结核病的流行病学特征，包括患病率、传染性等方面的数据，以及针对这一群体的诊断、治疗与预后的研究现状，此外，还讨论了该领域尚待解决的问题，探讨可能的研究方向，以期为亚临床结核病的认识和研究提供参考。一、亚临床结核病的概念演变对亚临床结核病的认知源自对结核病自然史的不断探索。随着对结核病认识的加深，人们意识到结核病自然史并不是人体从感染结核分枝杆菌到发病这样一个线性、单向的过程；在感染结核分枝杆菌（潜伏感染）和发病（活动性结核病）两个状态之间，还存在其他中间阶段。1 .亚临床结核病概念的历史变化：亚临床结核病的概念最早在1940年提出2,随着结核病自然史的认知演变而越来越被认为是一个处于潜伏感染与活动性结核病之间的独立阶段。21世纪初，随着特殊病例报道（如无症状、胸部X线片不典型或正常但痰检阳性病例）的积累与诊断技术（PET-CT、血液转录组学等）的进步4,学者们不再满足于二元论的观点，开始思索、挑战这一传统观点。这一时期的文献中出现了诸多术语如休眠(dormant)、亚临床(SUbdiniCaI)、急性(acute)x慢性(ChrOnic)、持续性(PerSiStent)、远期(remote)、静止(quiescent)来描述结核分枝杆菌感染状态，引发了对结核疾病谱的重新思考5,62003年提出的微生物发病机制的损伤-应答框架为理解微生物与机体相互作用的机制提供了理论帮助7,多名研究者在此框架下展开了对结核病自然史的讨论5,8,并借此说明结核潜伏感染与活动性结核病是一个连续状态的两端，需要进一步确定结核潜伏感染和早期疾病、活动性结核病的界线划分。2011年AChkar和Jenny-AVital8在既往关于临床前期、亚临床概念争论的基础上，首次明确定义并区分了“亚临床结核病"与“临床前期结核病(incipienttuberculosis)”的概念，分别用于描述发生在宿主反应谱两端的无症状疾病状态，前者是指免疫缺陷患者中因免疫功能低下而没有产生足够的宿主应答从而临床上表现为无症状，这类患者往往很快进展到活动性结核病状态，后者是指免疫功能正常人群因细菌负担增加，从而由潜伏感染状态进展为活动性结核病过程中的中间状态。2014年，Esmail等9总结了这一时期对结核潜伏感染状态的观点，认为在潜伏感染与临床结核病(CliniCaltuberculosis)之间存在亚临床状态，这一状态可持续数月，无临床症状，但可通过培养分离到细菌或通过影像学观察到病理改变，在某些因素诱发后，潜伏感染状态可能向亚临床转变。2017年，WHO在讨论结核潜伏感染进展风险的诊断技术时，对结核病的自然史进行了分析，定义了潜伏感染、临床前期(即疾病开始进展但无症状，没有微生物学、影像学等活动性结核病的证据）和活动性结核病3个阶段3,10。2018年，Drain等11在WHo定义的基础上在临床前期和活动性结核病中间新增加了亚临床期，在这一版本的定义中，临床前期是介于潜伏感染与亚临床期之间的过渡状态，代表结核分枝杆菌感染正在进展但尚未出现病原学或影像学的结核活动的证据，亚临床结核病则定义为出现病原学或影像学的结核活动的证据但尚未出现结核相关症状。亚临床结核病的概念随着人们对结核病自然史的认知而不断发展，从X线检查显示有微小异常但无典型结核病症状或体征的孤立概念2,逐渐向介于潜伏感染与活动性结核病之间、出现病原学或影像学的结核活动证据的无症状状态演变。2 .目前亚临床结核病的定义：在Drain等11的定义中，仍存在两个争议之处。一个争议是关于“结核病相关临床症状”的具体症状种类。亚临床结核病相关研究中采取的具体症状定义有所不同有些研究将“结核病相关临床症状“定义为”超过2周的咳嗽”12,13,而有些研究将其定义为”持续任意时长的咳嗽、发热、盗汗、体质量减轻”14,在关注患者前往医院就诊时的症状（而非筛查时的症状）的研究中往往进一步将胸痛、咯血、乏力等症状纳入亚临床结核病的症状定义中15,16,尚无统一的标准。对症状范围定义的差异可能会影响对亚临床结核病特点的研究，因此，对症状进行细化是必要的。国家结核病项目的数据是目前亚临床结核病研究的主要数据来源，因此各个国家结核病项目中采取的症状筛查方式决定了相应分析中亚临床症状定义的范围。WHO筛查指南总结了3种结核病症状筛查方式，包括长期咳嗽（2周）、任意咳嗽（不论咳嗽是否超过2周）、任一结核病症状（咳嗽、咯血、发热、盗汗、体质量减轻），这3种方式用于一般人群筛查的灵敏度分别为42%、51%和71%17长期咳嗽（2周）是大部分国家结核病项目中采取的症状标准，但有研究显示咳嗽不超过2周或无咳嗽症状的结核病患者中，有超过3/4的人群具有其他症状,包括咳嗽（但不超过2周）、发热、盗汗、体质量减轻14,在被称为“亚临床结核病”的人群中仍有高比例人群有症状是存在问题的。因此，以“无任一结核病症状（咳嗽、咯血、发热、盗汗、体质量减轻）”作为亚临床结核病的症状定义可能优于“无咳嗽超过2周”。另外，若进一步增加定义中症状的种类，如胸痛、胸闷、乏力，会增加数据收集的难度，且对亚临床结核病比例的影响不大17。另一个争议之处在于是否认可仅有影像学证据而病原学阴性的亚临床结核病。李蒙和高谦3认为亚临床结核病应摒弃”影像学诊断的结核病”，定义为”有细菌学证据,即用现有检测方法可以发现体内存在结核分枝杆菌,但缺乏咳嗽、咳痰、发热、盗汗、体质量减轻等典型的结核病临床症状”，因为结核分枝杆菌病原学阳性是诊断结核病的金标准，既然称为亚临床结核病，就应以检测到结核分枝杆菌为标准。许多关于亚临床结核病的研究也常将病原学确诊的结核病作为纳入标准12z14o虽然影像学诊断在结核病发展历程中占据了很高地位，但单独的影像学证据难以作出确诊的判断，特别是在亚临床结核病概念中引入无病原学依据的人群会带来极大的不确定性。考虑到当前诊断技术已取得巨大进步，病原学诊断的灵敏性已经得到显著提高，而影像学诊断的特异性往往不足，并且病原学阳性与疾病的传播有着更为直接的关系，所以对于亚临床概念的定义，应着重于有病原学证据的患者。结合以上两个争议，综合考虑病程变化特点、发现方法、诊断标准、干预策略等因素，更倾向于将亚临床结核病定义为：无咳嗽、咯血、发热、盗汗或体质量减轻的症状，但具有结核分枝杆菌病原学证据的患者。二、流行病学1 .流行病学调查中亚临床结核病的占比：亚临床结核病患者主要依赖于主动病例筛查项目，常在筛查中被发现，既往流行病学调查中常出现对无症状结核病患者的报道。FraSCella等12总结了1990年至今结核病流行病学调查中亚临床结核病的相关数据，结果显示，按照每项流行病学调查自身的症状筛查定义，病原学阳性肺结核患者中亚临床结核病的占比约为50%o进一步分析显示，根据不同的亚临床结核病定义划分出的亚临床结核病患者的比例差异较大,Stuck等14根据2种亚临床结核病的定义分析赞比亚流行病学调查数据中亚临床结核病的占比，第1种为“无持续2周以上咳嗽的病原学阳性结核病患者，第2种为“无任意咳嗽、发热、盗汗、体质量减轻表现的病原学阳性结核病患者，根据第1种定义进行归纳，亚临床结核病患者占40.5%,而根据第2种定义，其占比为22.1%o有研究采用个体病例数据元分析(individualparticipantdatameta,IPDmeta-analysis)的方法分析了可及的流行病学调查的结果,将亚临床结核病的定义统一为“无咳嗽、咳痰、发热、盗汗、体质量减轻，且病原学阳性的结核病患者”，结果显示其占比为15.1%56.7%仲位值为38.1%)18°当然，亚临床结核病所占比例也受流行病学调查时采取的诊断方法、筛查策略、当地结核病流行特点等多因素影响。2000年和2010年全国流行病学调查报道，我国肺结核患者(包括菌阳和菌阴患者)中无症状患者占比分别为14.2%和43.1%,而在涂阳肺结核患者中无症状病例分别占6.7%和26.3%19z20o以上研究纳入人群为菌阳、菌阴肺结核患者或涂阳肺结核患者，与上述的”具有结核分枝杆菌病原学证据”略有差异，但仍能体现出亚临床结核病患者的比例不容忽视，且有升高趋势。2 .传染性与传播影响：结核病患者是否具有传染性取决于其是否向环境排出细菌。过去，咳嗽通常被认为是结核分枝杆菌传播的主要方式，但近年来，随着对呼吸道产生气溶胶研究的进展，研究者逐渐认识到咳嗽不是结核病传播的先决条件,所有呼吸活动都可能通过细支气管液膜破裂机制从肺部结核病病灶释放气溶胶21研究表明，结核病患者呼气中检测到的细菌载量与咳嗽频率无明显相关性22,呼吸时累计排出的细菌量可能大于咳嗽时的排菌量23同时，一些被亚临床结核病患者忽视或归咎于其他疾病（如上呼吸道感染、慢性咳嗽）的症状（如咳嗽、咳痰）可能增加结核分枝杆菌的排出24o关于结核病传播的分子流行病学研究表明,在指示病例出现症状之前（即亚临床结核病状态）即可发生传播，且亚临床结核病造成的传播约占30%25另外一部分关于亚临床结核病的传染性证据来源于密切接触者调查13,26,这类研究比较了亚临床结核病患者与临床结核病患者的家庭密切接触者的结核病发病率，认为亚临床结核病的传染性与临床结核病无明显差异。结合结核病流行病学调查和密切接触者调查等数据，估计亚临床结核病将造成约1323的传播事件26,27因此，亚临床结核病患者具有传染性,且在结核病传播中起到不可忽视的作用。三、诊断目前，尚无亚临床结核病的特异性诊断方法，亚临床结核病的诊断方法与活动性结核病基本一致，主要包括分子诊断技术、结核分枝杆菌培养和涂片等。但由于亚临床结核病的临床特点，其对所需的诊断方法提出了新的要求：亚临床结核病患者的发现依赖于主动筛查，且通常患者体内细菌载量较低，因此诊断方式选择的特点倾向于高灵敏度、经济、高通量等。同时，考虑到亚临床结核病并无相关症状，排痰相对困难，因此基于非痰标本的细菌学检测将是亚临床结核病诊断的主要发展方向。四、治疗目前亚临床结核病无特异的治疗方案，与临床结核病患者的治疗方案一致。Min等15比较了亚临床结核病患者与活动性结核病患者的治疗结局，虽然亚临床结核病患者的炎症指标更低，但两者的治疗成功率和病死率差异均无统计学意义。一项在非洲进行的观察性研究对未接受二线抗结核治疗、经培养确诊为耐多药结核病的儿童患者进行回顾分析，并对无症状且胸部X线检查结果正常的患儿进行1年监测，结果显示34例(80%)患儿在没有治疗的情况下保持无症状，且胸部X线检查结果良好28。2022年NaidOo等28在ClinicalInfectiousDiSeaSeS上报道了接受抗反转录病毒治疗患者中亚临床结核病复发患者的治疗结局，在复发的17例亚临床结核病患者中，6例(35.3%)自愈。国内研究提示亚临床结核病患者更倾向于单肺累及，具有更低的中性粒细胞与淋巴细胞比值，且多为年轻人16因此，考虑到亚临床结核病患者的疾病状态特点，以及这一人群对长程治疗的心理接受程度，亚临床结核病患者可能适用于疗程更短、药物组合更简单的治疗方案。既往研究针对的是活动性结核病患者，未来还需要开展相关研究验证或改进亚临床结核病的治疗方案。此外，亚临床结核病患者中也有耐药结核病的存在，仍需强化药物敏感试验检测，根据结果选择合适的治疗方案。这一群体的治疗方案也需要进一步探讨。五、病程转归流行率和报告率的相关数据表明，亚临床结核病的持续时间至少与有症状结核病的持续时间类似；在被动病例检测之前，培养阳性结核病的持续时间可能长达18个月，然而，患者通常只在诊断前23个月才报告症状11,24z这提示亚临床阶段可能持续数十个月。而HW感染合并结核病的人群中，这一时长可能缩短至数周或数月11,28o基于既往流行病学调查、报告数据、结核病队列数据等数据的模拟研究为亚临床结核病的病程与转归提供参考。据估计，结核病无症状期的平均持续时间为6个月29,进一步根据涂片结果比较，涂阴亚临床结核病患者的病程较短，平均持续时间为4.3个月，而涂阳亚临床结核病患者的持续时间较长,从发病到确诊的平均时间为15.5个月27亚临床结核病是一个波动、异质性的过程。有研究整合了历史结核病流行病学与队列数据，模拟5年内亚临床结核病患者队列在未经治疗情况下的变化，结果表明5年后67%的亚临床结核病患者恢复到轻微疾病或康复状态其中40%的患者完全康复；18%的患者死于结核病，14%在5年内波动于亚临床与临床结核病状态之间30涂片结果似乎可以作为亚临床结核病患者后续转归的预测因素，几乎所有涂阴亚临床结核病在诊断或治疗前自愈，大多数涂阳亚临床结核病患者最终会出现症状27六、有待解决的问题目前，有关亚临床结核病的研究较少，在该领域还有许多待解决的问题。1 .亚临床结核病的自然转归：近年来关于无症状患者自然病程变化的研究存在样本量小、多为回顾性数据等不足。目前关于亚临床结核病的自然病程估计仍采用化学治疗前时代的队列数据，其数据质量存疑。关于亚临床结核病患者在确诊后发生自愈或疾病进展的比例和持续时间，以及相关的风险因素尚缺乏高质量的证据。此外，对亚临床结核病患者干预时机的选择需要更多证据支持。部分亚临床结核病患者存在自愈的现象，但这些患者可能具有高复发风险，尚缺乏自愈患者的远期复发数据，这对制订治疗方法、随访管理方案至关重要。然而，对确诊患者不予治疗而观察其是否自愈是不符合伦理的，关于亚临床结核病自然转归的问题很难解决。2 .亚临床结核病的传播性：目前少量研究显示亚临床结核病具有传播性，但仍需要更多研究证实。开展结核病传播性相关的研究非常困难，需要进行严格的人群调查、分子流行病学分析等，但这又是亚临床结核病的重要参数，对其传播效率、传播持续时长、接触模式的探究均具有重大公共卫生意义。3 .亚临床结核病的筛查策略：目前，亚临床结核病病例的发现依赖于主动病例筛查活动或健康体检，且传统的症状筛查或单纯的痰涂片筛查并不适用于亚临床结核病的发现，采用的筛查手段需要包括影像学检查。近年来，许多新检测技术取得了很大的进展，如GeneXpertx舌拭子核酸检测、呼出气检测、计算机辅助读片等，但这些技术在无症状人群检测中的灵敏度、特异度有待研究，其是否适用于筛查亚临床结核病患者也需要更多实施性数据。此外，细菌学阴性但胸部X线检查提示疑似活动性结核病变的人群也是需要关注的群体，据估计，这一人群进展为痰培养阳性的风险高达每年10%31,因此还需要开展关于如何在人群筛查中准确识别这一人群，并识别这一人群中具有高度进展为亚临床风险的人群特征（症状、结核病史、重要的合并症和免疫学风险特征）的相关研究32o4 .亚临床结核病的特异性标志物：亚临床结核病与结核潜伏感染或有症状的活动性结核病有所区别，可能存在特异性的宿主免疫应答标志物，需要系统筛选，提高对结核病自然史的认知，也为后续诊断或评估技术的开发提供理论依据。5 .亚临床结核病的临床诊断技术：虽然目前用于诊断活动性结核病的检测手段也可用于诊断亚临床结核病,但其灵敏度可能降低。亚临床结核病需要更灵敏且应用简单的技术。亚临床结核病患者难以获取痰标本，基于非痰标本的检测将是亚临床结核病诊断的主要发展方向。另外，尽管目前以结核分枝杆菌肝扰素释放试验（以细胞免疫反应为基础）为代表的免疫学诊断方法无法用于诊断亚临床结核病这一状态，但是在对潜伏结核活动特征的研究中，新一代免疫技术特别是宿主转录组学有望用于亚临床结核病的诊断，也是后续用于亚临床结核病治疗效果监测和评估的重点研发方向。目前宿主转录组学主要用于预测潜伏结核发展为活动性结核病的风险，其中较为成熟的基因组合包括GBP5DSP3KLF2、GAS6SEPT4CD1C/BLK等，这些组合对预测短期内（如312个月）发展为活动性结核病展现出满意的诊断效能，而根据对结核病自然史的认识，这一时间段有可能与亚临床结核病有一定重叠，值得后续深入探究33,3406 .亚临床结核病患者的治疗方案：亚临床结核病患者对自身疾病的认知与有症状患者不同，可能会拒绝6个月的多药联合治疗方案，在开始治疗前需评估患者的治疗意愿、强化患者教育。而从患者所处疾病状态考虑，亚临床结核病是一个疾病早期、细菌载量较低的阶段，可能适用于更短程或更简单的治疗方案。另外，免疫治疗、营养治疗、中医治疗或能作为综合治疗的组成部分。总而言之，对于亚临床结核病患者的治疗方案需要更多设计良好的研究进行探讨。许多待探究的问题需要借助设计良好的临床研究或者真实世界队列研究进行探索。由于单独针对亚临床结核病患者的发现、随访措施的相关研究成本巨大，且需覆盖结核全疾病谱，并包括筛查、诊断、治疗、实施等方面，往往需要良好的研究现场。近期无结核社区的建设为此提供了研究契机。无结核社区是指某一社区（乡镇/街道、学校、部队、长期照护机构、大型企事业单位等）的常住人口中结核病发病率低于10/10万，需采取主动筛查和预防性治疗等强有力的措施来实现消除结核病的目标35。在符合伦理要求的前提下，在建设无结核社区的过程中搭载亚临床结核病自然转归、诊断技术测试、筛查策略评价等研究项目，一方面可吸引各方资源共同推动无结核社区建设，另一方面也可积累结核病自然转归、技术测试等相关数据，为后续扩大我国无结核社区建设、消除结核病提供理论依据和实践经验。