2024急性肝衰竭患者肝移植的选择.docx

2024急性肝衰竭患者肝移植的选择急性肝衰竭(Acuteliverfailure,ALF)病情凶险，进展迅速，可以在很短时间内出现断崖式恶化，如果经内科治疗未见好转的患者没有及时进行肝脏移植的干预，则病人死亡的风险极高。但是什么时间做肝移植难以判断，这是一个全球性的问题。什么是急性肝衰竭肝衰竭诊治指南(2018年版)将ALF定义为急性起病，2周内出现11度及以上肝性脑病(按IV级分类法划分)并有以下表现者：(1)极度乏力，并伴有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状；(2)短期内黄疸进行性加深，TBIL10x正常值上限或每日上升17.1molL;(3)有出血倾向，PTA40%,或凝血功能国际标准化比值(INR)1.5,且排除其他原因；(4)肝脏进行性缩小；组织病理学表现：肝细胞呈一次性坏死，可呈大块或亚大块坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞严重变性，肝窦网状支架塌陷或部分塌陷。美国肝病学会(AASLD)最广泛接受的ALF定义为：无基础肝硬化的患者存在凝血功能异常的证据，通常是INR1.5,以及任何程度的精神改变(脑病)，病程为26周。儿童急性肝衰竭（PALF）的定义为：无慢性肝病证据的儿童出现急性肝损伤，表现为通过补充维生素K1无法纠正的凝血障碍，满足以下两种情况之一：（1）有肝性脑病表现伴INR1.5或凝血酶原时间（PT）15s;（2）无肝性脑病表现时，INR2.0或PT20soALF根据病因分为肝脏/原发性ALF和肝外/继发性ALFo前者与药物、急性病毒性肝炎、毒物诱发、布加综合征、自身免疫病、妊娠相关，后者与缺血性肝炎（HH）和全身性疾病有关，如噬血细胞综合征、代谢性疾病、淋巴瘤、感染等。针对病因的治疗TJble4.DisorderscausingpMdiatrkacuteliverfailureforwkhthereareae<k>k>yspcdfkttvjtmen(options.AKiolosyTreatmentTyrosinemutype1PjreumoltoxicityHxx>ptugocytkIymphohistiocytHSVinfectionDrug-inducedliverinjuryGalxtosemuFJnyidoxidationdisordersNBASdeficiencyOSUtionaIalk>mmuncliverdisejAcuteHBVAcutrBudd-Churisyndrome和氨酸血症1型Nitisinone尼替西农对乙胶氨基的中毒N-KrtyicysteineN乙雎半胱氨崎>曲细胞淋巴组织编施塔多症ImnWnOMpcsionprotocols免疫抑划方案单纯疱疹病毒感染勺巴而，.,/阿普洛韦药物性肝搔伤L"Mr叱Iof”吗MdmX停药半乳精血症二?cto*j7formuu无孔旅配方蹙肪酸融化紊乱黑黑;；波LOn0注右旋於甘NBAS缺乏黑麒!搬歌碌transfus>n淄注的茵热断舫备娠相关自身免疫性肝疾二需右氤n2n三血浆联外注免疫球蛋白急性乙型标MI性肝炎AnhHBVtiviuls抗HBV药物急11布加综合征HepatkVenopUstyandSlenting肝静脉成形和支架置入术美国一项研究数据表明，ALF总体等待期间死亡率虽呈下降趋势但仍很高，特别是年龄<1岁的患儿死亡率最高。ALF的临床变化大、病死率高，及时进行肝移植可以有效阻断ALF的进程。急性肝衰竭患者肝移植的选择实际上，国际上有很多中心、标准都想精准判断ALF患者适合肝移植的时机，但这仍然是一个比较棘手的问题。预测ALF患者死亡率和肝移植必要性的指标包括：高血氨、乳酸、INR、凝血因子、低血小板计数等。综合来看，黄疸与肝性脑病的间隔时间、病因、年龄、疾病严重程度标志物都是评估ALF预后的关键因素。经积极综合治疗和/或人工肝治疗疗效欠佳者，可以考虑肝移植。近些年关于ALF筛选指标有很多报道,如预后标志物有血清AFPxM-30抗原、血清无肌动蛋白Ge-球蛋白、甘氨脱氧胆酸、糖基化终产物受体配体、血浆骨桥蛋白、血浆半乳凝素-9、血清肝型脂肪酸结合蛋白、白细胞衍生趋化因子-2、SCDl63、V因子、m很NA等。易感标志物如角蛋白8和18、葡萄糖醛酸基转移酶1A1、精氨酸抗利尿激素基因、趋化因子配体16等。部分标志物联合预后模型可以提高预后模型的准确度，更快、更准确地识别死亡高风险和需要肝移植的ALF患者，但需要在大规模和多样化的患者人群中进行验证。13C-美沙西汀呼气试验（13C-MBT）根据呼出几口气实时地检测肝脏功能，以检测不同时间段患者呼出气体中13C的丰度来反映肝脏中微粒体的去甲基的能力，从而评估患者肝功能状态。该试验具有实时性、准确性、精确性、重复性、无创性、简便性，有助于早期发现病变。试验共纳入62人，最终认为其可以作为肝脏恢复的预测指标，或许有助于医疗决策。1998年12月-2018年12月于ALFSG（美国）登记的等待肝移植的ALF患者共624例，398例（64%）接受了肝移植，10O例（16%）移植前死亡，126例（20%）自行恢复。术后1年和3年患者生存率分别为91%和90%。等待肝移植中死亡的ALF患者相对于接受肝移植患者多器官衰竭更严重，使用血管活性药物（65%vs.22%）、机械通气（84%vs.57%）、肾脏替代治疗的（57%vs.29.7%）患者更多。极高风险的患者通过肝移植成功渡过急性期概率较小。2007-2012年国内5个中心共接收32例ALF患儿，其中不明原因、药物和急性巨细胞病毒肝炎是最常见的原因，自然死亡率为58.06%（18/31）,仅有1例患儿接受了肝移植。多因素分析显示，入院血氨是唯一与死亡率显著相关的独立因素。研究纳入欧洲肝移植登记数据库1988年1月-2009年6月共4903名成人ALF患者,患者1年、3年、5年和10年的生存率分别为：74%、70%、68%、63%;2004-2009年患者1年、3年和5年生存率分别为79%、75%和72%,显著优于过往。美国国家注册系统20年数据表明，1995-2015年2435名进入等待名单的ALF患儿，其中1396名（57.3%）接受了肝移植。LT平均等待时间为6.6天，死亡/病重平均时间为8.9天。虽然受者等待时间的中位数稳定在大约4天,但1岁患儿的等待时间明显长于其他年龄组，等待期死亡率仍较高。综上所述，ALF具有疾病罕见、发展迅速、病因多样的特点，患者在病程的不同阶段到各个肝病中心就诊，往往会延误治疗时间；同时，患者受凝血功能障碍的限制，无法进行一些专科和有创检查，很多患者错过了肝移植的最佳时机。Case 1 :6岁男性患儿，入院前2个月无明显诱因出现巩膜黄染，并有性格改变，易哭易怒。后黄染进行性加重，出现烦躁、尖叫及胡言乱语等表现，表情淡漠，反应差。入院查体：浅昏迷状态，间断出现躁动，无遵嘱活动及应答；左侧Babinski征阳性,右侧Babinski征未引出。入院化验检查：PT66.6s、PTAl1%、INR5.84、血氨195molLALT107UUAST70.5ULxTB339molLxDB107molLo入院予降血氨、改善凝血，血液净化等治疗，但病情继续恶化。入院后第6日行多米诺供肝原位辅助式肝移植（右半肝移植物）。手术当日术前头颅CT可见明显脑水肿；双侧硬膜下积液。虽然肝移植手术顺利完成，但患儿术后持续昏迷，间断抽搐，复查头颅CT示脑水肿，予甘露醇、左乙拉西坦等。患儿术后虽然于外院行高压氧治疗，但神志始终无好转，家属最终放弃治疗。Case 26岁男性患儿2020年1月13日入院，14天前口服小儿复方黄那敏颗粒，2天后出现皮肤、巩膜黄染并逐渐加重，伴有乏力、嗜睡、烦渴、多饮、小便发黄。神志逐渐转差至浅昏迷，呼之不应。入院查体：持续浅昏迷状态，无睁眼反应，无遵嘱活动，刺痛四肢可有回缩；双侧瞳孔等大等圆，3-4mm左右，双侧对光反射均存在。头颅CT可见脑水肿。入院化验检查：PT52.9s、PTA13%xINR4.74x血氨313molLxALT647UL.AST388ULxTB225molLxDB108molLo术后持续昏迷状态，伴有不间断的癫痫发作，多次完善头颅CT提示存在脑水肿。予甘露醇脱水降颅压，左卡尼汀减轻肌痉挛，予妥泰、镇静联合丙戊酸静脉泵入控制癫痫。虽然紧急实施了肝移植手术，但术后10日、29日、55日头颅CT未见明显缓解。Case 3 患儿因发热后服用解热镇痛剂等药物出现黄疸、肝功能衰竭。2016年10月13日就诊于某三甲医院，予血浆置换等治疗，头颅CT示右侧大脑大面积梗塞，怀疑脑疝。故转院至北京，同时发现左侧肢体痉挛性偏瘫，昏迷，双腿部、颈内静脉血栓。家属救治意愿非常强烈，经过充分的知情同意后，入院后数天，于2016年11月4日夜间急诊全麻行原位肝移植术。这位患儿见效奇速，于术后26天行头颅CT显示明显好转，后期复诊至今已恢复正常。Case 4患儿急性爆发性肝衰竭，入院第三天紧急行自体右半肝切除+活体辅助右半肝移植（父亲供肝），术后五天患儿恢复良好，随访至今。孙丽莹教授团队认为，对于急性肝衰竭，尤其是儿童急性肝衰竭，如果病人情况允许，活体辅助肝移植是一个非常好的治疗选择。患儿恢复情况2015年至今，在我国儿童肝移植适应证构成的占比中，急性肝衰竭仅占0.3%-2.3%,但其存在治疗难度大、病死率高、儿童肝移植开展条件有限等问题。目前全世界对于ALF紧急肝移植的标准还没有完全统-，KingsCollege标准、CliChy标准是否仍然适用值得进一步探讨。不同病因对LT结局有影响吗？2002-2019年间在UNOS上登记的首次肝移植的ALF成人患者（N=1691）,分析了APAPxHBVxAIHsDILI四种病因对LT结局的影响。结果表明，APAP病因的患者LT率低,等待期间死亡率高启行恢复概率高（校正其他因素后差异显著）；病因与LT后死亡率无关,APAP与其他病因无显著差异。ALF患者肝移植术式的选择一项研究表明，未接受移植的患者在纳入等待名单后的30、60、90天的死亡率都明显更高。LDLT的移植物存活率明显高于全肝移植（P=0.025）;SRLT与全肝移植的移植物存活率没有统计学差异，但低于LDLT（P=O.024）;DDLTxLDLTxSRLT患者生存率无差异。1.DLT组：早期移植物功能良好20例（83.3%）,移植后2个月内死亡3例（12.5%）,无晚期死亡。DDLT组：术后早期移植物功能良好20例（51.2%）,术后2个月内早期死亡8例（20.5%）,晚期死亡2例（5.1%）。LDLT组冷缺血时间为4小时,明显短于DDLT组9.2小时（P<00001）。北京友谊医院2015年以来共收治儿童急性肝衰竭患者58例,其中44%为病因不明ALFo内科救治的急性肝衰竭儿童11/20,死亡9例（其中有8例在入院时已出现意识障碍，后家属放弃，自动出院），成功率55%移植救治总成功率78.9%其中辅助肝移植救治率83.3%。本院开展急性肝衰竭儿童肝移植32例（占比55.2%）,据中国肝移植注册网（CLTR）统计显示在全国的急性肝衰竭儿童肝移植开展例数排在全国第一。总结ALF病情凶险、死亡率高，往往病因不清，肝移植是治疗急性肝衰竭的有效措施，手术时机的把握至关重要。活体肝移植由于等待时间可控更具有优势。药物等病因明确的ALF可进行辅助性肝移植，给自体肝留有恢复的机会。