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个体化影像定位的经颅磁刺激治疗重型抑郁障碍的研究进展2023摘要重型抑郁障碍(MDD)是临床上最常见的一种重型精神障碍，20%30%的患者为难治性抑郁。2008年，美国食品药品监督管理局批准了经白页磁刺激(TMS)可用于治疗难治性抑郁，但仍有50%的难治性抑郁患者不能缓解。个体间TMS的疗效差异可能与治疗靶点的定位不准确有关。近年来，关于TMS个体化影像定位的研究日益增多，这有利于将传统看不见的大脑靶点可视化，提高靶点定位的准确度。该文旨在对个体化影像定位TMS治疗MDD的研究进展进行综述。重型抑郁障碍(majordepressivedisorderzMDD),又称抑郁症、单相抑郁或单相障碍，是一种严重的情感障碍类精神疾病，患者往往出现持久自发性的情绪低落、思维迟缓以及意志活动减退等症状。大部分MDD患者可在临床干预或治疗下获得痊愈，但是仍有20%30%的患者为难治性抑郁，即经2种及以上作用机制不同的抗抑郁药足量、足疗程治疗后无效或收效甚微1。近年来，经颅磁刺激(transcranialmagneticstimulationzTMS)凭借其非侵入性的特性，逐渐成为MDD患者的新型疗法，并于2008年经美国食品药品监督管理局批准用于治疗难治性抑郁。TMS基于法拉第电磁感应原理，利用时变磁场作用于大脑皮层产生感应电流来改变皮层神经细胞的动作电位，从而影响脑内代谢和神经活动。临床上常将背外侧前额叶皮层(dorsallateralprefrontalcortexzDLPFC)作为TMS的刺激靶点，并形成了目前常用的左高右低的标准刺激方案，即TMS高频刺激左侧DLPFC或低频刺激右侧DLPFC,两种方案具有相似的疗效和耐受性2,3。截至目前，很多荟萃分析及大型多中心研究已证明了TMS用于治疗MDD的有效性4,5。然而，仍有50%的难治性抑郁患者不能被TMS治疗缓解，这是由于目前TMS的各项刺激参数(如刺激强度、刺激剂量、刺激靶点等)存在一刀切式的应用6,尤其是实际刺激靶点在DLPFC的空间范围内存在显著的个体差异，从而导致了不同患者间的疗效异质性7。近年来,越来越多的研究将精神影像技术与TMS结合起来,特别是功能MRI(functionalMRl,fMRD技术能够根据解剖结构、功能连接(functionalconnectivity,FC)及大脑代谢等信息辅助定位精准的TMS刺激靶点，并预测TMS的治疗反应，有助于为不同患者提供个体化的治疗方案，从而获得更好的治疗效果。本文旨在对个体化影像定位TMS治疗MDD的研究进展进行综述。一、MDD患者TMS的治疗靶点选择方式(一)基于头皮距离的靶点定位目前临床上最常用方法是基于头皮距离的测量，如选择运动皮层M1区前5cm处作为刺激位点，俗称“5厘米规则，或者基于BeamF3系统，即将MDD治疗时常用的DLPFC靶点和在国际10-20系统中与之相对应的F3位置结合起来的定位法。由于人工测量的偶然性和个体间脑结构（如颅骨和皮质解剖结构等功能（主要是脑功能连接）的差异性8,9,固定距离规则对于目标靶点的定位具有很高的异质性。研究证实，采用5cm规则确定治疗靶点，30%70%患者的实际靶点并没有定位到左侧DLPFC,而是定位到更靠后的大脑区域（即在前运动皮层）10。YoUng等11将最佳线圈靶点定义为BrOdmann46区到颅骨距离最短的头皮位置，比较了5cm规则、BeamF3方法和神经导航法各自确定的靶点到最佳线圈靶点的距离误差，结果发现BeamF3方法的误差最大，而神经导航法最稳定。近期一项电场模型研究证实，采用5cm规则和BeamF3方法定位并进行TMS治疗产生的电场明显较低，这可能是导致TMS治疗效果不明显的原因之一12。（二）基于结构MRI（structuralMRI,sMRI）的个体化影像定位通过采集被试的三维（three-dimensional,3D）TIWl结构MRl数据,输入神经导航系统，可以实现大脑结构可视化，对于提高靶点定位的准确度也具有一定的积极意义。Fitzgerald等13进行了一项随机对照研究，将51例难治性抑郁患者随机分为2组：5cm定位法组（27例）及神经导航组（24例），神经导航组个体化影像靶点设为左侧DLPFC中Brodmann46区和9区结合处所对应的头皮位置，结果发现神经导航组患者的各项抑郁指标均显著改善。随后，KlooSter等14同时采集了MDD患者的3DT1WI和DWI数据，其中3DT1WI数据用于神经导航的个体化DLPFC影像定位，而DWI数据则用于计算刺激靶点（即DLPFC）与目标靶点即膝下前扣带皮层（subgenualanteriorcingulatecortex,sgACC）之间的结构连接（采用了5种不同的结构连接量化指标：纤维数量、纤维体积、纤维密度、各向异性分数和平均扩散率），结果发现DLPFC与sgACC之间的结构连接越强，则MDD患者越可能从TMS治疗中获益。类似,其他可以预测TMS治疗反应的影像标志物,如左侧DLPFC中增加的皮层厚度和皮层褶皱等15,对于优化患者的个体化治疗方案具有重要意义。但目前，有关这方面的研究较少。（三）基于静息态fMRI的个体化影像定位大量研究证实，MDD不单涉及局部脑区的异常神经活动，更与广泛分布的脑网络FC紊乱有关16。当TMS在左侧DLPFC区域的治疗靶点越靠近与SgACC负相关强的区域,TMS治疗的效果越好17,18o2020年CoIe等19采用WiIliamS团队开发的一种加速的斯坦福神经调节疗法（Stanfordneuromodulationtherapy,SNT）”治疗MDD患者，即靶向MDD患者DLPFC中与sgACC负相关最强的区域,采用间断爆发模式脉冲刺激，每天进行10次治疗（18000脉冲/d）,每次治疗间隔50min,连续治疗5d,结果显示MDD的缓解率高达90.5%o2022年,Cole等20采用双盲随机对照试验，比较了分别接受真或假SNT的MDD患者治疗4周后的抑郁症状改善情况，结果证实治疗结束4周后真刺激组的响应率与缓解率分别为85.7%和78.6%假刺激组为26.7%与13.3%o上述研究证明了个体化靶点定位在TMS治疗MDD具有巨大潜力，即通过采集静息态fMRI数据，计算出与SgACCFC负相关最强的区域并以此来作为个体化TMS靶点从而提高抗抑郁疗效。Fox等21于2013年首次提出上述个体化靶点定位思路，并指出加权种子图相比于传统单个种子点的计算方法具有更好的信噪比，同时更为集中的刺激场能够为个体化靶向治疗带来更多益处。随后很多研究也证实了上述方法的有效性22z23,但个体化靶点的可重复性仍是目前研究的热点。2019年Ning等22指出目前静息态fMRI研究的数据采集时间普遍偏短(5-10min),这可能是导致基于FC识别个体化靶点的稳定性差和神经调节率低的原因。后续的研究表明,FC测量指标的稳定性随静息态fMRI扫描时间的延长而提高，且当采集时间接近20min时，各项稳定性指标达到渐近线23。2021年,Cash等24开发了一种新算法，他们将聚类和种子图组合起来，该方法将个体化刺激靶点的误差幅度从厘米级控制在了毫米级，为后续研究奠定了强有力的理论基础。此外，Cash等24还发现，静息态数据预处理过程中的平滑核越大，FC将会损失更多的空间信息和特异性，因此建议预处理时最好选用4mm全宽半高值的平滑核。目前多数研究将上述个体化靶点定位法作为研究基础，但仍有少数研究持相反观点。2021年一项基于ROC曲线和监督机器学习分析的研究并不支持对左侧DLPFC与sgACC连接性负相关更强的区域进行TMS可以取得更好的治疗效果的结论25。Hopman等25认为，这一结论的出现是由于之前的研究在数据预处理时使用了全局信号回归，该步骤诱导了更多的负相关FCz甚至移除了一些有价值的神经信息25,26。另外，因脑功能亚区容易受到fMRI中磁化率伪影的影响，所以sgACC的信噪比较低，这增加了上述定位方式的潜在不可靠性。此外，还有针对其他特定FC来确定MDD患者个体化TMS治疗靶点的方法,包括DLPFC与左侧伏隔核27、左侧DLPFC和尾侧前扣带皮层28等，但目前这方面的研究普遍较少。针对抑郁症患者的不同症状，Siddiqi等29发现TMS缓解MDD患者烦躁症状和躯体焦虑症状的激活网络不同，所以鉴于不同的症状亚型，未来需要进一步研究除sgACC外的其他潜在靶点。另一方面，目前越来越多的研究尝试将TMS与实时fMRI联合起来，试图从因果关系层面以更好地阐明TMS治疗MDD的神经机制。TMS向大脑皮层靶点（如左侧DLPFC）发射电磁脉冲后,被刺激脑区会随之产生持久的兴奋性和FC变化，并且通过自上而下的机制广泛影响与之相关的脑网络，从而缓解抑郁症状30,31。OatheS等32利用静息态fMRI数据，将被试左侧DLPFC中与杏仁核或sgACC的FC较强的区域（即正相关或负相关FC的IZl值1.15）作为个体化刺激靶点，同时进行了实时TMS-fMRI试验,结果发现TMS能间接、非侵入性地调节杏仁核和sgACC以及与之相关的脑网络活性。此外，还存在其他采用非个体化影像定位的实时TMS-fMRI研究。Ge等33发现TMS可产生一种急性效应，其所诱导的广泛、急性和短暂的FC改变可成功预测抑郁症状的改善。因此，如果能够针对每个患者进行实时TMS-fMRI试验，就能观察到TMS治疗过程中的网络功能改变,这些早期的FC改变不仅有助于更好地理解TMS刺激背后的神经机制，还可以直观反映大脑对TMS干预的反应情况，最终实现个性化地调整刺激靶点，为不同患者提供最优的刺激方案。近年来，实时TMS-fMRI技术不断发展，目前已经研究出比较成熟的线圈定位系统。LynCh等34最近开发了一种名为靶向功能网络刺激的方法，利用个体特异的脑功能网络和皮质折叠模式来确定最佳线圈位置，选择性地刺激特定的目标脑功能网络,从而最大限度地提高刺激特异性，并定位出更具个性化的靶点来提高疗效。然而，由于fMRI的数据质量严重依赖于磁场的均匀性,故实时TMS-fMRI不可避免地面临着严重的伪影问题。Mizutani-Tiebel等35建议从磁场、射频噪声和泄漏电源这3个来源来解决伪影问题：（1）增加头部与TMS线圈间的距离（通常为1525mm）;反复试验调节TMS脉冲相对于fMRI数据采集的时间，以获得最佳延迟长度；尝试不同的相位/频率编码方向以及回波平面成像方向，以产生最佳信噪比和最少伪像；（2）使用在线射频滤波器过滤穿透MRI室的TMS线圈电缆,以避免伪影；（3）在TMS线圈上安装继电器-二极管组合以控制泄漏电流减少伪影。随后,Riddle等36初步提出了一种克服伪影的研究步骤，但由于诸多局限性的存在，伪影仍是之后研究的重要挑战。（四）基于任务态fMRI的个体化影像定位任务态fMRI是fMRI的另一种类型，目前有少部分试验研究其在TMS刺激靶点中的个体化影像定位效果。一方面,TMS治疗MDD时可以基于任务态fMRI的引导靶向任务过程中与左侧DLPFC功能连接最强的区域,来实现更好的疗效37。另一方面，任务态fMRI在辅助TMS治疗时，往往存在脑网络结构及功能的变化38,39,这些TMS诱导的FC变化能够强有力地预测治疗反应40。然而，由于任务态fMRI试验设计和数据分析的复杂性，加上对试验硬件设备的严苛要求，限制了其在所有医院开展的可行性；任务态fMRI的重测信度往往很低，这使得任务态fMRI的研究在重复性及可复制性上面临着更为严峻的挑战41；而且任务态fMRI的测量标准在各项研究中不尽相同。因此，未来有必要确定统一的衡量标准，来规范研究开展。(五谟于正电子发射体层扫撒positronemissiontomographyfPET)和单光子发射体层扫描(singlephotonemissiontomographyzSPECT)成像的个体化影像定位研究表明，MDD患者抑郁症状的缓解与脑网络异常低代谢的正常化有关42,尤其是SgACC43o因此，利用PET或SPEcT识另出患者DLPFC内代谢最低的区域作为刺激靶点，是进行个体化治疗的潜在方法。研究证实，与传统的头皮距离测量靶点相比，基于组水平研究结果得到的左侧DLPFe低代谢靶点治疗，具有更好的临床效益44。然而，基于个体水平的靶点却并未获得额外的临床效益45。因此，基于SPECT和PET进行个体化影像定位的可行性有待证实。此外，一项全脑灌注SPECT研究发现难治性抑郁患者基线时右侧小脑与左侧DLPFC的FC强度可预测TMS的疗效46。这提供了另外一种思路，即通过分析刺激靶点或靶点区域内的SPECT连接性来研究临床治疗效果。（六）其他个体化影像定位法此外，还存在少部分其他个体化TMS定位法。研究证实，额-迷走神经（大脑-心脏）网络与抑郁症网络中的关键功能节点（DLPFCxSgACC、迷走神经）存在重叠，即刺激这些节点将产生副交感神经系统活动的变化，从而导致心率的变化。因此，ISeger等47通过刺激DLPFC中的不同部位，并找到刺激导致心率降低最大的脑区作为最佳TMS刺激靶点，以实现个体化定位。此外，一些研究致力于整合不同成像技术的优势，采用多模态成像的方法来弥补单模态成像的限制，希望引导个体化靶点的最有效定位。例如，KlooSter等48提出，可以结合扩散加权和静息态fMRI数据定位最佳的皮层靶点，并通过结构和扩散MRI数据进行电场模拟，使TMS诱导的电场和皮层靶点存在最大的重叠，从而确定最佳的个体化影像定位。不过基于多模态的个体化影像定位方法还需要克服一些难点，如缺乏可靠的MDD治疗靶点、降低多模态成像的价格和繁琐性、解决不同模态数据间的差异性等49,故目前仅处于研究阶段。因此，未来有待多中心、大队列的临床试验来确认这些方法的有效性及可行性。二、小结综上所述，近年来关注TMS个体化影像定位的研究日益增长，尤其是基于静息态fMRI的个体化影像定位方法表现出巨大潜力，这有利于精神影像学研究成果的临床转化，但仍有一些问题值得进一步探索与研究：（1）多数研究样本量较小和（或）采用回顾性评估，仅有少量临床试验的样本量10022,24,故未来仍需要更大样本的前瞻性随机对照试验来验证既往方法的可行性、可靠性和稳定性。（2）目前研究中最常用的TMS刺激靶点是左侧DLPFC中与sgACC负相关最强的位点,而基于其他FC的靶点研究普遍较少，因此未来亟须对MDD不同亚型的刺激靶点进行全面研究。（3）实时TMSfMRI研究往往受伪影干扰，如何消除伪影以提高结果的精确性是未来研究的重要技术挑战。（4）TMS相关的精神影像学研究对试验条件和操作人员的要求更高，加上某些数据预处理步骤对于试验结果的争议25,故未来的研究应对试验操作步骤和数据处理方法进行标准化，以利于精神影像学研究间的相互验证及临床推广。