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2023年度黑色素瘤药物治疗研究进展【摘要】黑色素瘤是一类高复发、高转移及预后差的恶性肿瘤。近年来,黑色素瘤的发病率呈持续上升的趋势，已成为增长最快的恶性肿瘤之一。黑色素瘤早期主要采用手术治疗，对于不可完全手术切除的黑色素瘤主要依赖免疫治疗、化疗、靶向治疗及放射治疗等手段。层出不穷的新药和新疗法在黑色素瘤患者中应用的疗效和安全性也备受关注。本文旨在回顾总结2023年度黑色素瘤药物治疗领域的研究进展，以期为临床实践提供参考。【关键词】黑色素瘤；免疫治疗；化疗；靶向治疗黑色素瘤是一种由异常黑色素细胞过度增生引发的恶性W瘤，近年来在全球各地区呈快速增长趋势川。据统计，2020年全球黑色素瘤患者从2012年的23万增加至32.5万，增长幅度40%2°虽然侵袭性黑色素瘤仅约占所有癌症病例的1%,但在皮肤癌死亡病例中占到75%以上。目前黑色素瘤的治疗包含以免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)为代表的免疫治疗以及以小分子BRAF(人B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)/丝裂原活化细胞外信号调节蛋白激酶(mitogen-activatedextracellularsignalregulatedkinase,MEK)抑制剂为代表的靶向治疗，前者包含细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxicTlymphocyteantigen4,CTLA4)、程序性细胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein1,PD-1)和淋巴细胞活化基因3(lymphocyteactivationgene3,LAG-3)抑制剂4。靶向治疗和免疫治疗大大提高了黑色素瘤患者的生存率，5年总生存(OVeQIlsurvivalxOS)率可达93.5%,HI期和IV期黑色素瘤患者OS率分别为73.9%和35.1%3oIQS治疗最初被证实在辅助治疗中有效，目前认为在可手术切除的11I期新辅助治疗中也同样有效。目前美国食品药品监督管理局已批准ICIs用于前哨淋巴结阴性的手术切除的11B或HC期黑色素瘤患者。对于黑色素瘤术后辅助治疗方案选择的探索也从未停止。本文对2023年度黑色素瘤相关研究进展进行总结回顾，以期为临床工作提供参考，服务于黑色素瘤临床诊疗与实践。1、新辅助及辅助治疗手术仍是治疗I11IB期黑色素瘤患者最主要的方法，但手术不能完全控制区域转移病变及亚临床远隔转移病变，所以单独手术未能进一步改善患者生存期。围手术期治疗为降低复发带来新思路。1.1 皮肤和肢端黑色素瘤新辅助及辅助治疗PD-1治疗已被证明在高危黑色素瘤辅助治疗中有效，其在新辅助治疗中的作用也在探索中。SWOGS180111期试验将11IBIVC期患者分为帕博利珠单抗新辅助-辅助组和帕博利珠单抗单纯辅助组,中位随访14.7个月。结果表明：新辅助-辅助组和单纯辅助组患者2年无事件生存率分别为72%(95%CI为64%80%)和49%(95%CI为41%59%);治疗期间出现34级治疗相关不良事件发生率分别为12%和14%5.由此可见，含PD-1单药的新辅助联合辅助治疗能够减少术后复发及转移并具有良好的安全性。但该研究纳入的肢端、黏膜亚型较少，因此PD-1对于这两种类型黑色素瘤的可靠性还需进一步探索。据此，2023年中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO)指南将PD-1抑制剂作为皮肤黑色素瘤新辅助治疗的11I类证据推荐6。局部晚期的可切除黑色素瘤患者术后复发转移的风险极高，既往的CHECKMATE067研究显示：晚期黑色素瘤采用伊匹木单抗联合纳武利尤单抗相较于免疫单药治疗的疗效显著。CHECKMATE915研究又进一步探索了这一联合方案在I11BIV期可手术切除黑色素瘤患者的疗效，在至少23.7个月的随访中可见，在所有随机分配的患者群体中伊匹木单抗联合纳武利尤单抗(联合组)与纳武利尤单抗单药(单药组)相比无复发生存(recurrence-freesurvival,RFS)率相近(HR=0.92,95%CI为0.771.09,P=0.269),程序性细胞死亡配体1(programmedcelldeathligand1,PD-L1)三达1%的患者中也有类似的结果(HR=O.91,95%Cl为0.731.14)联合组和单药组2年RFS率分别为64.6%和63.2%7在与之相似的IMMUNED研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组34级治疗相关不良事件发生率高达71%(95%CI为57%82%),而纳武利尤单抗单药组仅有27%(95%CI为16%40%)8o表明纳武利尤单抗联合伊匹木单抗辅助治疗未能减少复发率且不良事件明显增加，因此该联合治疗方案并不能作为可靠的辅助治疗选择。2023年黑色素瘤疫苗相关研究带来了令人振奋的消息，KEYNOTE-942mRNA-4157-P201的11期临床试验数据显示:在157例中晚期黑色素瘤患者中，与单独使用PD-1抑制剂相比，接受肿瘤疫苗mRNA-4157联合PD-1抑制剂作为辅助治疗可将复发或死亡风险显著降低44%(HR=0.56,95%CI为0.311.08,P=0.0266X在不良反应方面，联合辅助用药和PD-1抑制剂单药辅助治疗的严重治疗相关不良事件发生率分别为14.4%和10.0%90作为首个取得阳性结果的肿瘤疫苗临床研究，KEYNOTE-942的成功具有重大的意义,这标志着肿瘤个体化治疗又被推进一大步。1.2 黏膜黑色素瘤术后辅助治疗替莫嗖胺联合顺船的辅助化疗方案仍是黏膜黑色素瘤辅助治疗的I类推荐。研究表明：替莫嘤胺联合顺粕优于大剂量干扰素辅助治疗10。2023年美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyOfCIinicaIOncology,ASCO)年度会议上公布的一项来自国内的临床研究提示替莫嘤胺联合顺粕的疗效亦优于PD-1,经过长达52.6个月随访后，化疗组(替莫嘤胺+顺粕)中位无进展生存(progress-freesurvivalzPFS)时间和无远处转移生存(distancemetastasis-freeSurvivale,DMFS)时间分别为28.2个月和42.0个月，PD-1组（特瑞普利单抗）分别为12.0个月和19.0个月，化疗组中位总生存时间也显著长于PD-1组（93.4个月：39.3个月，P<0.001）11o这进一步佐证了化疗为主的辅助治疗方案仍是黏膜型黑色素瘤的不二之选。一项正在进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的11期研究对比了特瑞普利+替莫嘤胺+顺粕与安慰剂+替莫嘤胺+顺粕在手术切除的黏膜黑色素瘤患者中的疗效12,其结果值得期待。对于黏膜型黑色素瘤的新辅助治疗，国内也初步进行了探索。今年发表在AnnalsofOnCology上的一项11期临床研究对可手术切除的黏膜黑色素瘤患者给予了8周的阿昔替尼+PD-1术前新辅助治疗术后予44周PD-1治疗；中位随访34.2个月后病理缓解率达33.3%,中位无事件生存时间为11.1个月；仅37.5%的患者发生了34级治疗相关不良事件，未出现治疗相关死亡事件13。2023年ASCO年度会议上也公布了一项仑伐替尼联合PD-1的新辅助治疗研究结果，15例手术患者取得了40%的病理缓解率，但对于后续的生存情况仍有待进一步随访结果14。13眼部黑色素瘤术后辅助治疗大剂量干扰素仍作为眼部黑色素瘤的术后辅助治疗推荐方案。国内外部分研究证实大剂量干扰素可改善眼部黑色素瘤的RFS时间，另有一部分联合细胞毒化疗和免疫治疗的研究正在进行中，对经转移风险评估为高风险患者可考虑入组新的临床研究15o2、晚期治疗2.1 PD-1联合LAG-3Relatlimab（RELA）是一种人LAG-3阻断抗体，其与纳武利尤单抗联合给药可恢复T淋巴细胞活性与任一单独给药相比可改善抗肿瘤免疫应答。II、In期RELATIVITY-047试验（NCT03470922研究）在既往未经治疗的不可手术切除或转移性黑色素瘤患者中，评估了纳武利尤单抗+RELA作为一种新的固定剂量组合与纳武利尤单抗单药治疗效果的差异，结果表明：在中位随访13.2个月后，纳武利尤单抗÷RELA显著改善了PFS（中位PFS时间分别为10.1个月和4.6个月,HR=0.75,95%CI为0.620.92）16o作为新型的ICIs联合方案,其不仅展示了良好的疗效，且该方案相较于纳武利尤单抗+PD-1安全性更优。这不仅减少了患者因不良反应而停药的比例，还保障了患者的生活质量。但目前纳武利尤单抗和RELA联用的潜在机制尚有待阐明，确定可能与纳武利尤单抗+RELA获益增加相关的因素仍然是一个重要的知识缺口。2023年欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyofMedicalOncology,ESMO）年度会议上公布了应用纳武利尤单抗+RELA或纳武利尤单抗单药对晚期未经治疗的黑色素瘤患者进行生物标志物分析结果（RELATIVITY-047研究该研究通过流式细胞术对563例患者（280例来自纳武利尤单抗+RELA组，283例来自纳武利尤单抗组）的外周血单个核细胞进行了评估，结果发现：纳武利尤单抗+RELA组外周血中多种CD4÷T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞、调节性T淋巴细胞和自然杀伤细胞(主要是LAG-3)群扩增比纳武利尤单抗单药组更显著,肿瘤微环境因素的基线肿瘤组织分析表明较低的CD8+T淋巴细胞水平可能与纳武利尤单抗+RELA相对于纳武利尤单抗的PFS获益增加17。RELATIVITY-047试验支持在晚期黑色素瘤中使用纳武利尤单抗+RELA,但还需要进一步的研究阐明RELA的作用机制，从而更好地指导后续的研究和临床实践。2.2 SHR-1701联合替莫嗖胺IcIS对亚洲晚期黑色素瘤的疗效有限，包括替莫嘤胺在内的化疗仍是一个重要的选择。SHR-1701是一种双功能融合蛋白,由抗PD-L1的单抗组成,融合到转化生长因子-2(transforminggrowthfactor-2,TGF-)的细胞外结构域。2023年ESMO年度会议上报道了一项探索SHR-1701联合替莫嘤胺治疗晚期黑色素瘤的安全性和有效性的II期临床试验，截至2023年3月31日共入组21例晚期黑色素瘤患者，其中16例疗效可评价患者中7例达部分缓解，6例达疾病稳定，客观缓解率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)和疾病控制率分别为43.8%和81.3%;在不良反应方面，21例受试者中3级治疗相关不良事件发生率为14.3%,未发生4级治疗相关不良反应18。因此可见SHR-1701联合替莫嗖胺在晚期黑色素瘤患者中显示出较好的抗肿瘤活性，且具有较好的耐受性。2.3 BRAFV600突变患者的靶向治疗与免疫治疗序贯探索对于不可切除的BRAFV600突变患者，BRAF/MEK双靶向药物抑制方案（达拉非尼+曲美替尼，D+T）是一线推荐方案，但是其有效性仅限于携带BRAFV600突变的约50%的患者，治疗的耐药性和疗效的持久性是其限制因素19o对于这类患者双免疫药物联合的方案也取得了较好的临床获益，针对两者治疗顺序的选择In期DREAMseq试验（ECOG-ACRINEA6134研究）得出了最新结果20。该研究将患者随机分为一线ICIs治疗组（纳武利尤单抗÷伊匹木单抗，A组），BRAF/MEK抑制剂组（D+T,B组），疾病进展时患者则交换到对应组（A组交换至D+T者为C组，B组交换至纳武利尤单抗+伊匹木单抗者为D组）,结果发现:首先接受ICIs治疗的患者2年总生存率优于首先接受BRAF/MEK抑制剂治疗的71.8%（95%CI为62.5%79.1%）：51.5%（95%CI为41.7%60.4%）,P=0.010o该研究提示,相比BRAF/MEK抑制剂，ICIS治疗或可成为更佳一线治疗方案。2.4 普特利单抗作为皮肤/肢端黑色素瘤11级推荐国内一项多中心11期临床试验对常规治疗（化疗、靶向治疗、干扰素、白介素2等）失败的局部晚期或转移性黑色素瘤患者给予普特利单抗3mg/kg1次/3周治疗,中位随访19.32个月后119例患者ORR达20.17%（24/119,95%CI为1337%28.51%）,中位PFS时间为2.89个月(95%CI为2.044.07个月),中位OS时间为16.59个月(95%CI为13.96-26.97个月)，3级治疗相关不良事件发生率为15.1%,且无患者因治疗相关不良事件死亡；因此得出普特利单抗在之二线治疗时对局部晚期或转移性黑色素瘤患者显示出良好的疗效及耐受性21。2023年CSCO将普特利单抗作为皮肤黑色素瘤、肢端黑色素瘤晚期治疗的II级推荐。2.5 妥拉美替尼成为I级推荐NRAS基因是黑色素瘤的常见基因突变之一，其预后较差、治疗难度高,国内外也针对这种类型进行了诸多探索，目前国外已有多种MEK抑制剂上市。妥拉美替尼是我国首个自主研发的MEK抑制剂，2023年ASCO年度会议上报道了其11期临床试验结果22。该研究纳入NRAS突变的印、IV期不可手术切除的黑色素瘤患者，予口服妥拉美替尼12mg2次/d,中位随访7.9个月后ORR达34.7%,中位PFS时间为4.2个月，1年OS率为57.2%(95%CI为44.7%67.8%.),亚组分析发现：既往接受过免疫治疗的患者也可以有较好的ORR(39.1%);最常见的治疗相关不良事件是血肌酸激酶升高、腹泻、水肿、转氨酶升高等，其中38%患者出现血肌酸激酶升高，且大多数无明显症状，可通过减量控制而无需永久终止治疗，未见治疗相关死亡报道。2023年CSCO将妥拉美替尼作为转移或不可切除印、IV期肢端黑色素瘤、皮肤黑色素瘤二线I级推荐，以及不可手术切除或IV期黏膜黑色素瘤I级推荐6。2.6 tebentafusp为葡萄膜黑色素瘤患者带来希望tebentafusp是一种靶向GP1OO和CD3的T淋巴细胞受体双特异性抗体，其可以激活T淋巴细胞从而杀死GP100阳性的黑色素瘤细胞，是目前唯一批准的针对不可手术切除或转移性葡萄膜黑色素瘤成人HLA-A*02:01靶点阳性患者的系统治疗方法23。在IMCgpI00-202In期试验中，既往未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者接受tebentafusp治疗的生存时间显著长于对照组（帕博利珠单抗或达卡巴嗪或伊匹木单抗治疗）24o2023年TheNewEnglandJournalofMedicine公布了一项长达3年随访的In期临床试验结果：tebentafusp组中位OS时间为21.6个月，3年OS率为27%对照组中位OS时间和3年OS率分别为16.9个月和18%;治疗相关不良事件主要发生在治疗早期，tebentafusp组因不良事件而停止治疗的患者比例为2%,对照组为5%25o以上研究表明：tebentafusp或有希望成为指南推荐治疗。3、总结2023年度见证了黑色素瘤药物治疗的丰硕成果，辅助治疗更优方案的探索从未停止，晚期治疗的研究也一直在进行中。靶向治疗和免疫治疗仍是黑色素瘤治疗的重点方向，肿瘤疫苗等新治疗手段也在蓬勃发展。多种治疗手段的联合、优化或可成为未来研究的思路之一。相信随着进一步的研究，新的药物将得以开发并上市，以及相应国产药物的成功研发能够缓解黑色素瘤患者因治疗所带来的经济负担。参考文献1 InternationalAgencyforResearchonCancer.Globalcancerobservatory:cancerdodayEBOL.(2022-10-28)2023-12-20.https:/gco.iarc.fr/today2022.2 ARNOLDMSD,LAVERSANNEM,VIGNATJ,etal.Globalburdenofcutaneousmelanomain2020andprojectionsto2040J.JAMADermatolmf2022,158(5):495-503.3 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