宫颈高级别鳞状上皮内病变术后HR-HPV持续感染危险因素分析.docx

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以提育可读性.信颈高级别鳞状上皮内病变术后HR-HPV持续感染危险因素分析杨二琴王志莲，I基金项目：山西省自然科学研究面上项目（项目编号：71）作者单位：030001山西太原山西医科大学第二医院妇产科作者简介：杨二琴，山西医科大学硕士研究生在读，主要研究方向为妇科肿瘤”通信作者，Email：【摘要】高危型人乳头痛病毒持续感染是导致宫颈高级别病变以及宫颈癌的重.要因素，也是导致锥切术后鳞状上皮内病变持续存在或更发的主要原因。宫颈椎切术可切除病变组织，降低HSlL进展为癌的风险，是高级别病变首选的治疗方法。部分患者术后呈HPV持续感染状态，宫颈病变残留或再发甚至进展为宫颈癌的风险持续存在。本文将从年龄、HPV型别、HPV病毒裁量、术后切缘阳性、性生活史、阴道内环境等几个方面综述目前宫颈高级别病变术后HR-HPV持续感染危险因素研究进展，有望为宫颈病变术后的临床评估与管理提供参考。【关键词】高危型人乳头痛病毒；宙颈高级别鳞状上皮内病变；宫颈锥切术；持续感染；危险因素（AbstractPersistentinfectionofhigh-riskhumanpapi1Iomavirusisanimportantfactorleadingtohigh-gradecervicallesionsandcervicalcancer,aswellasthemaincauseofresidualorrecurrenceofintraepithelialSqUamoUSlesionsafterconectomy.CervicalconectomycanremovethelesionandreducetheriskofprogressiontocancerforHSIL,andisthepreferredtreatmentforhigh-gradelesions.SomepatientsshowedpersistentHPVinfectionaftersurgery,andtheriskofcervicallesionresidueorrecurrenceorevenprogressiontocervicalcancerwaspersistent.Thispaperreviewsthecurrentresearchprogressonriskfactorsofhr-HPVpersistentinfectionafterhigh-gradecervicallesionsfromtheperspectivesofage,HPVgenotype,HPVviralload,positivesurgicalmargin,sexualhistory,vaginalenvironmentandsoon,whichisexpectedtoprovidereferenceforclinicalevaluationandmanagementofpostoperativecervicallesions.Keywordshigh-riskhumanpapi11omavirus;high-gradesquamousintraepithelialIesionicervicalConizationiPersistentinfectior):Riskfactors持续性i危型人乳头痛病毒（HighriskHumanpapi1Iomavirus,HR-HPV）感染是发生宫颈高级别病变指高级别鳞状上皮内病变（high-gradesquamousintraepitheliallesion,HSID的重要病因”，也是HSlL术后持续存在或再发的主要因素。HPV是人类肿瘤发病中可以完全确认的致癌病毒，预防HPV感染就可以预防HSIL的发生与再发美国阴道镜和宫颈病理学会（TheAmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,ASCCP）建议宫颈HSIL的标准治疔方案是宫颈锥切术。手术切除病灶后可减轻局部病毒负荷达到治疗效果，而无法完全清除HPV感染”术后HPV转阴需要一定时间，并且受相关因素的影响，比如患者年龄、HPV型别、病毒载量、阴道微生态、性生活史等。因此术后对HPV的检测可作为监测疾病再发的一种选择。HSlL术后HPV持续感染目前尚无统一意见，有学者认为，连续测量的两个时间点均存在HR-HPV感染可认为是HR-HPV持续感染，即治疗前的HPV感染在治疗后仍然存在cl。目前关于这两个时间点的确切时间间隔尚无报道，有研究使用小于6个月、6、12个月或大于12个月作为连续测量两个时间点的时间间隔°HSIL患者锥切术后HR-HPV的清除机制尚未明确，HPV持续感染率通常随着随访时间延长而逐渐下降，其平均清除时间主要在术后5.6个月区。术后HPV持续感染不仅会给患者造成巨大心理负担，降低她们的生活质量，也可能导致疾病的再发甚至进展。有数据表明宫颈锥切术后2年内存在1%25$的残留或再发率。AbdUlaZiZ等人.证实，术后HR-HPV感染的女性的残留或再发率明显高于未感染的女性，这表明术后持续的HRMPY感染是病变预后的重要预测因子，因此IIR-HPV是术后长期随访的关注重点之一，识别持续性HR-HPV感染的危险因素对于治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变至关重要，最终，这将降低宫颈癌的发病率。卜、HPV型别I批注A3J：文章格式不规蒐，本网站有范文下载HPV属于乳头状瘤病毒科，其中16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和66被定义为高风险类型，与宫颈癌及其癌前病变密切相关，其诊断宫颈病变的敏感性、阴性预测值甚至可高达100%”大多数IIPV感染在18个月内可自然清除(65Q°。HPVT6和HPV-18被认为是最常见的富颈癌相关HR-HPV基因型，在全世界约70%的自颈鳞状上皮内病变中都由HPV-16和HPVT8引起，超过半的宫颈鳞状上皮内病变患者感染了HPVI6”“。在中国的不同地区，最常见的HPV基因型不同，韩晓晓等”研究数据显示，宫颈HPV感染的患者中10.4%呈现为单一IIPV型别感染，3.逐呈多种HPY型别混合感染。高危型HPV患病率达10.1%,六种最常见的HR-HPV基因型为HPV-52(2.6%)、HPV-16(1.9%)、HPV-53(1.8%)、HPV-58(1.4%),HPV-51(0.9%)和HPV-56(0.9%)罗勤礼等研究数据显示，HPV52、HPV58和HPVl6是最常见的感染亚型。由此可见，人乳头痛病毒基因型的分布因地区而异。总的来说，IIPVl6亚型在ClN2+和CIN3+患者中的感染率最高(37.1%和49.0%),其他类型依次为HPv52、HPV58、HPV33、HPV31和HPVl8(“;同时，不同HPV型别所致发病率也有所差异。研究数据显示，HPVI6阳性人群的CIN3+发生率最高，为33.5%,其次为HPV31、HPv58、HPVI8、HPV33和HPV52型皿0宫颈HSIL术后的HPV持续感染仍可能引起复发甚至进展为癌。有研究显示宫颈椎切术后HPv持续感染状态的患者占18.75%：阳。对于术后不同型别HR-HPV转阴时间的差异，各研究的报道不一。PerkinS研究显示，33.7%患者在治疗后仍表现为HPV阳性。当两次随访均为HR-HPV阳性时，进展为CIN3或癌症的绝对风险估计为47.4%1,51o有数据显示，HR-HPV对于CIN2的检出率达88.0%,对于CIN3可高达93.1%(。由此可见，术后定期更查HPV是监测熨发的重要指标。二、年龄绝大多数女性感染HPV后可凭机体白身免疫力在2年内清除!。有研究指出，老年妇女患宫颈鳞状上皮内病变的概率高于年轻妇女,术后HPV持续感染的概率也高于年轻妇女。这是因为随着年龄的增长，尤其是绝经后妇女免疫力下降，雌激素水平下降，造成对HR-HPV易感性增高而清除率降低，HR-HPV的持续感染使绝经后妇女阴道微生态失衡以及T淋巴细胞功能降低，导致宫颈鳞状上皮内病变程度增加，HPV清除率明显降低，处于持续HPV感染状态风险极高因此年老以及绝经患者是HSlL术后HPV持续感染的高危人群。既往研究报道，绝经状态和年龄均与椎切后残留病变有关阈，在Xiaoli等加研究数据中，绝经后和绝经前患者椎切术后的宫颈高级别鳞状上皮内病变更发率分别为3.85和2.34%,绝经后患者宫颈管萎缩、手术难度高可能是其潜在原因。研究发现，年龄与HPV消除关系密切，具体表现为年龄越大，HPV清除率越低。OUI等("对398例HSIL患者进行回顾性队列研究，数据显示HR-HPY持续存在患者诊断时的平均年龄为41.96土12.63岁，而非HiMiPV持续存在患者的平均年龄为38.37+10.57岁(P<0,005)o因此年长及绝经患者需颈萎缩明显，行锥切术可能导致手术范围不足、术后随访困难等问题，术后宫颈鳞状上皮内病变残留或再发可能性大，需密切随访。三、术前HPV病毒载量病毒裁量反应的是患者术前感染状态。研究发现，不同水平HPV病毒载量对于宫颈癌筛行有显著差异，随着病毒载量水平的增加，对宫颈病变程度的诊断阳性率也可明显提高。有研究数据显示，63.8%的HR-HPV感染可检测到高病毒载量。随着HRRPV载量升高，宫颈病变级别升高，表明HR-HPV载量与CIN病变程度有关，HR-HPV载量增加可能增加自颈病变程度M,与既往研究报道致，这结果提示临床应加强HR-HPv载量水平检测，尤其是高载量HR-HPV者，临床上应加以重视。而对于锥切术后残留或再发与病毒载量的关系目前仍无明确结论，在OUH等的研究中，高病毒载量的患者比低病毒载量的患者更容易出现术后残留或再发，残留或再发者病毒拷贝数多在IO?(+)以上，术前HPV载量升高是病变残留或复发的显著预测因素。HPV载量载止值在诸多研究中不同，目前对于病毒裁量超越多少时定义为夏发没有明确指标，仍需进一步研究。四、切缘状态切缘状态可能是术后HR-HPV持续感染、宫颈病变残留或再发的高危因素：。宫颈病变组织的分布具有多中心生长及跳跃性等生物学特性，患者宫颈CIN分布范围会对术中手术范围及术后预后等情况产生一定程度的影响，进而影响宫颈锥切术后病变残留或再发。切缘阳性指的是大于或等于HSIL病变距切除的子宫颈标本的切缘Slmm,切缘包括颈管侧（内）及子宫颈阴道部（外）切缘”，切缘状态被用于评价宫颈病变是否彻底清除，宫颈锥切术后切缘阳性被认为是HR-HPV持续感染的独立危险因素。相关meta分析研究指出切缘阳性的发生率为2.8%至59.5%IlAnderSSOn等.研究数据显示，椎切术后有64%的再发患者切缘阳性或者不明确。一般情况下，宫颈锥切术术前患者ClN病变面积范围越广，术后病理切缘阳性，随访过程中出现HPV持续阳性、CIN残留以及病变复发的可能性则会相对较高。LARA-PENARANDA等卬】发现椎切术后6个月时宫颈内切缘阳性是HPV持续感染（P=O.004）和宫颈病变持续（P=0.003）的唯一独立危险因素。但多数研究中，切缘阳性与切缘阴性的患者术后HR-HPV持续感染差异无统计学意义，例如Kilic等由研究发现切缘阳性并不能预测术后HR-HPV持续感染。对于术后切缘阳性患者，尤其是有生育要求者，二次锥切可能导致生育能力下降、早产或胎膜早破因此，术后切缘阳性患者需谨慎选择治疗方式，避免过度治疗和漏诊。至于切缘阳性与术后HR-HPV持续感染、宫颈病变残留或再发密切的相关性，仍需进一步研究。此外，ClN累及腺体、多灶性受累边缘在定程度上也可能会对宫颈锥切术后ClN残留及再发产生一定程度的影响有研究显示有腺体受累和无腺体受累的患者在病变进展方面没有统计学意义的差异（P>0.05）,这表明它可能不能作为预测指标。对于累腺、多灶受累是否造成术后HPV持续感染,仍需进一步研究以明确其是否可为相关患者的后续治疗及随访提供必要的参考性依据。五、阴道微环境慢性炎症可引起很多组织发生癌变，处于阴道内环境的宫颈也不例外。阴道是由内分泌调节、阴道菌群和局部免疫组成的微环境,阴道菌群在维护女性生殖道的健康发挥重要作用，阴道微生态的失衡有致病的可能性的。目前有研究表明以乳杆菌减少为主的阴道微生态失衡,PH升高可引起宫颈HPV相关的感染从而导致宫颈癌前病变的发生、发展沏。研究发现，乳酸杆菌产生的过氧化氢、乳酸和细菌素通过抑制病原体进一步定植，在阴道菌群平衡和共生中发挥重要作用，阴道长期的慢性炎症影响乳酸杆菌含量及功能，微生态的防御功能下降，阴道感染的几率增加，成为HPV持续感染的机会，如阴道微生态紊乱得不到及时有效控制，会促进疾病的发展、恶化网，因此，在保证阴道菌群正常的情况下，减少BV病毒、混合型感染的发生，能降低HPV持续感染的概率，对已经发生感染的患者也可增加消除持续感染的概率，缩短持续感染的时间陶佳等助研究发现HPV持续状态的患者正常菌群多样性、正常菌群构成比和密集度构成比较对照组低。伴随着HPV转阴，正常菌群多样性、正常菌群构成比及密集度构成比上升，预示着正常阴道菌群构成为微生态稳定的必要条件，若的群失调则会阻碍密颈病变的恢复。因此锥切术后改善阴道微环境、促进阴道内微生态平衡，可能有助于清除HPV,改善部分患者术后HR-IIPV持续感染状态。六、其它因素吸烟和被动吸烟可引起守颈黏膜上皮内高浓度尼古丁及N-亚硝胺聚集。增加病毒DNA整合到宫颈上皮细胞DNA中的危险性。同时，可以抑制宫颈局部的免疫反应有利于HR-HPV持续性感染存在，诱发宫颈病变发展。多数研究显示有吸烟史的女性宫颈病变的风险显著高于从不吸烟的女性的，但也有研究表明吸烟与锥切术后HR-HPv持续感染无关：咒因此还需进一步研究是否存在相关性。HPV是最常见的性传播的感染之一，初次性交年龄、性伴侣的数量、男性性伴侣的性行为与HPV感染有直接关系。有性生活的女性，大约80%的性活跃个体一生中至少感染过一次HPVh°性生活年龄过早则HPV感染率越高，这可能是因为不成熟的宫颈细胞时HPV的抵抗力弱叫同时性伴侣数量的增加也会提高HPV感染的风险。同时，避孕方式也与富颈病变关系密切。有学者研究发现，长期使用激素避孕药与富颈癌之间存在关联TeSfaIidetBeyene等的研究数据则显示避孕措施的使用与宫颈病变无关，因此需要更多的研究来证明其中的关系。另外，椎切深度、产次等与术后HR-HPV持续速染的关系目前尚无统一定论，仍需关注。综上所述，宫颈锥切术是治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变的有效方法。HR-HPV在术后随访中随着时间的推移逐渐呈阴性，部分患者术后HR-HPV持续阳性，宫颈病变再发的风险明显增高。锥切术后HRHPV持续感染的高危因素众多，HPV1618型感染、年老或绝经、阴道微环境失衡、HPV多重感染的的患者需重点关注，术后HR-HPV持续感染或宫颈鳞状上皮内病变残留或再发及时处理，锥切深度、术后性生活情况、HPV多重感染、切缘阳性、吸烟与术后HR-HPV持续感染的关系仍无定论，这类患者术后也应长期管理，定期随访，降低宫颈病变再发风险。参考文献1. 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