糖尿病患者使用SGLT2抑制剂和GLP 1受体激动剂使用进展与背景.docx

心血管疾病仍是2型糖尿病患者死亡的主要原因，因此，改善2型糖尿病患者的心血管结局具有重要意义。美国心脏病学会杂志(JAeC)发表的一份ACC专家共识决策路径，对降低2型糖尿病患者心血管病风险的新型治疗策略进行了阐述。共识推荐使用SGLT2抑制剂和GLP-I受体激动剂降低2型糖尿病患者的心血管风险。钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂和胰高血糖素样肽-I(GLP-I)受体激动剂是新型降糖药。最新研究证实，SGLT2抑制剂和GLP-I受体激动剂可以直接改善2型糖尿病患者的心血管结局。对于患有或具有较高的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、心衰和/或糖尿病性肾病风险的2型糖尿病患者，在临床随访时，应与患者充分沟通使用SGLT2抑制剂和/或GLP-I受体激动剂治疗的心血管获益。合并心衰的2型糖尿病患者，尤其是合并射血分数降低的心衰患者，或者可能进展为心衰、糖尿病性肾病、ASCVD的患者，推荐使用具有明确心血管获益的SGEr2抑制剂进行治疗。已有研究证实，SGLT2抑制剂可改善患者的心血管和肾脏硬终点，其对患者血糖的影响远不及对心血管和肾脏的获益。图1.SGLT2抑制剂使用流程图。表1.SGLT2抑制剂使用剂量、适应证、注意事项及不良反应CdfUigIifIozinDapagIHlMinEmpjgIHIainRecommendedlmgPOdilyIOmgPOdiiIvK)BPOdXydosesforCVbenefit,IndkJtionsImproveglycemiccontrolinadultswithT2DasanimproveglycemiccontrolinMltSwithImprovegtycemkcontrolinadjuncttodietandexerciseVDasanadjuncttodietandexerciseadultswithT2DManX，UnCtReduceriskofMl.stroke,orCVdeathmadultswithT2DReducethenskofhospitalizationforHFIntodietandexerciseandCVdiseaseadultswithT20andestablishedCVdisew<ReduceriskofCVdeathinRductheri¼kofend*tagkidneydia.doublingoformultiplCVriskfactorsadultswithT2DandUbserumcreatinme.CVdeath.JMh<npUUzat>nforHFinReducetXrisko<CVdeathandhospital-UshedCVdiseasePJtientswithT20anddi>betkCePhroathywith2ati0nforHFinXUltSwithHFrCF.IbuminurUDoseeGFR30to59mlfnlrV1.73m,:maxdose100mgdaily«GFR45mVmirV1.73m?：useisnotrec-eGFR<45mUm4n173m2:modMkatiomeGFR<30ml/min/1.73m2：useisnotrecommendedforommendedfortycemiccontroluseisnotrecommended.glycemkcontrolGFR<30fnl/rmn/1.73m2;useKContraindiCdted.COntraindiCMi(XUHistoryofIerioushyperItmitivityretiontodrugPregnancyOfbeMStfeedingOndalysiseGFR30mLmitV1.73m2(d3p*gbfl02m>ESRD(BPHmOZEandempagliftozm)SevererenalimpairmentCmpagliAozin)CjutiomDiscontinueJtleMt3dysbeforeaplannedSUrgerytopreventPOuoPtrJtiektoidosi.IfHbAIcwU-controUdtg"Ux.Orknownhistoryoffrequenthypoglycemicrvts,weanorstopsulfonylureaorgliradeandconsiderreducingtotJldailyiHuUndoseby-20¼whenstartifgterpy.M3ycontributtointravM<uljrvolumeCOmrKtion；considerstoppingorreducingdiureticdoseifJPPdCJbIaUswithC3utkxinpatientswithporamputation,svfpriphralnurof>athy.vrepripfilvasculardiMaw.oractivedJbticfootulcersorsofttissueinfections.Posib(eincreasedriskolbonefractures(CJnagliRozin)Adversetf(tfGeniUlfungalinfectionstomonitorUrifUfyKrxtEfectiomu9lycmicduibHicketoacidosislowerlimbutcratiomandsofttissueinfectionsGLP-I受体激动剂适用于ASCVD风险极高或已确诊ASCVD的2型糖尿病患者。GLP-I受体激动剂可降低血糖，并对血压、体重、炎症和廿油三酯等心血管危险因素产生有益的作用。图2.应用GLP-I受体激动剂管理ASCVD风险的流程。表2.GLP-I受体激动剂使用剂量、适应证、注意事项及不良反应RecommendeddosesforCVbenefitImtiate0.75mgSC2mgSCperWWkperweekMtlte0.6mgSCdly.IonKgSCdailyTtrateastoleratedto20gd>lyt>MedonPCeSCribin9information.Initwte0.25mgInitiate3mgPOperdayforthefirst30days.Titrateslowlyto14mgdailyormaximallytolerateddosebasedonprescribingInformdtlcxi.SCpecweekTitrateslowlyto111>gonceweeklyormaxi11Mllytolerateddobasedonprescribinginformation.TitrateSiOWtyto1.Smgormaximallytolerateddosebasedonprescribinginformation.TiUiteslowlyto1.8mgoruxi-rMllytolerateddosebasedonpceribinginformation.IndkMionsImproveglycemiccon-ImProgglycemicimproveglycemicImprowglycemicImproveglycemicImproveglycemictrolinJdUltSwithT20.controlinadultscontrolinadultscontrolinadultscontrolinOdUUScontrolinadultsReduceMACEfoepcowithT20.withT2D.withT20.withT2D.withT2D.piewithT20withandReduceriskofmi.ReduceriskofMl.withoutestablishedCVCVA.orCVdeMhCVA.(XCVdeathdisease.inadultsWi曲T2DinadultswithT2DandCVdisease.andCVdisease.DoscUp-titrateslowlytoDiKontinueifUp-titrateslowlyUp-titrateUowtyUp-titrateslowlyUp-titrateslowlymodAcatiomreducenauseaandpancreatitisistoreducenauseatoreducenauseatoreducenauseatoreducenauseavomiting.suspectedanddoMdvomiting.Jndvomiting.andvomiting.andvomiting.DiscontinueifPanCreanotrestartifDiscontinueIfDiscontinueJfDiscontinueifOscontlnuetftitisissuspectedandpancreatitisispancreatitisisPMaeatitgispancreatitisispancreatitisissus-donotrestartIfconftrmed.SUWedMddo5uected.Mlddowpe<tedJnddoPeCtedanddonotpancreatitisiseGFR<45mLnotresurtifno<restartiffx>trestartifresurtifpanaea-confirmed.min/1.73m2：pancreatitisispancreatitisi$pancreatitisi$titit$confirmed.Nodose>stmentUs«notconrmed.confirmedconfirmed.Nodoseadjust-necessarywithrejiorrecommended.Nodoseadjust"eGFR二30ml/Nodoveadjust-men!Bneceswryhepaticimpairment；me11t«5necessarymtn/1.73m2：meatisnecessarywithrenalorhedatainenasta9erenalwithrenalorhe-Nod0sa9ewithrenalOChe-patkimpairment.diseasearelimited.PatiCimpairment.adjustmentistcimpairment.Dul>glutidoEx<atidQW1.iragtutid«UxisofiatidQSOfnaglutideSCSmaglutid9POrequired. eGFR15to29tnUmin/1.73m2：USecautionandmonitorrenalfunction. eGFR<15mLmin/1.73m2：Usenotrecommended.ContraindicationsHisto<yofsefk>ushypersensitivityreactiontodrug Pregnancyorbreastfeeding Severerenalimpairmentorend*stgerenalfailure(exenatide.UxIsenMide) PersonalorSmiIyhistoryofmedullarythyroidc PersonalorfamilyhtoryofM£N2CautkmHypoglycemiariskincravedwithinsulin.SUlfonyUir。”.orgUnides. Maydelaygastremptying；notrecommendedspatientswithclinicallymeaningful9str0paresis.Thiseffectusuallytransientwithlonger*actigGLP-IfUs. Creshouldbetakeninpatientswhpriorgastricsurgery,includingbMiatricsurgery. DiabeticretinopathycomplicationswerereportedwithSemaglutide(iiectabte),althoughitisunclearifthisadirecteffectofthedrugorduetootherfactorssuch”rdimprovementinbk>odglucosecontrol.AdverseeffectsNMisealVOnmlng.dlarrea.headache,weakness,ordizzinesstomonitorHypoglycemiawhengivenwithinsulin,sulf<ylureas.orglinides. Weightloss InieCtiOfIsitereactions如果有临床指征，同时使用有明确心血管获益的SGLT2抑制剂和GLP-I受体激动剂是合理的，尽管这种联合治疗对心血管风险的影响尚未经研究证实。在使用SGLT2抑制剂和GLP-I受体激动剂时，临床医生可以参考降脂、降压和抗血小板治疗等相关指南，预防主要不良心血管事件。ACC强调，该文件适用于基于指南指导的糖尿病管理，旨在促进临床决策。最后，作者指出，2型糖尿病患者的主要管理目标是提高生存率和生活质量,实现这些目标需要多学科团队协作。心脏科医生应积极倡导这种基于循证医学证据的新型疗法，如果能合理使用SGLT2抑制剂和GLP-I受体激动剂，将显著降低2型糖尿病患者的心血管发病和死亡风险。研究背景全球有5亿人患有糖尿病，2016年有150万人死于糖尿病，在2型糖尿病和心血管疾病高风险人群中，一些大规模的随机对照试验研究了钠-葡萄糖协同转运体-2(SGLT-2)抑制剂和胰高血糖素样肽-1(GLP-D受体激动剂，并报道了两类药物均能降低心血管死亡率和非致命心血管并发症。然而，在所有试验中，死亡率的降低并没有被证明是一致的，这使得临床医生和患者无法确定受益的程度；美国糖尿病协会(AmeriCanDiabetesASSOCiation)于2019年发布的建议包括，在患有心血管疾病或肾病但未达到血糖控制目标的患者在糖尿病管理中使用SGLT-2抑制剂和GLP-I受体激动剂，2019年欧洲心脏病学会指南推荐在2型糖尿病和心血管疾病或心血管疾病高风险人群中使用SGLT-2抑制剂和GLP-I受体激动剂，2019年更新的美国国家健康和护理卓越研究所(NICE)指南建议采用阶梯式方法加强糖尿病药物治疗，考虑将二甲双胭作为第一种治疗方法，同时增加包括SGLT-2抑制剂在内的多个药物类别的双重和三重治疗。一些已发表的系统综述和荟萃分析总结了2型糖尿病患者的降糖治疗，包括二甲双胭和磺服类药物逐步强化治疗的网络荟萃分析最近的荟萃分析结果显示，SGLT-2抑制剂和GLP-I受体激动剂均可降低死亡率和心血管和肾脏事件。一项网络荟萃分析，包括所有可用的降糖治疗、所有重要结果、GRADE（推荐评估、发展和评价的分级）确定性评级、对心血管和肾脏疾病风险不同的患者的绝对益处和危害的估计仍然无法获得。此外，最近发表的几项大规模试验需要更新的证据综合参与人员根据BMJ快速推荐过程，由糖尿病学家、肾病学家、内科医生、初级保健医生、方法学家和患者组成的指导小组提供了审查的关键监督。该小组审查了方案,确定了人群,选择和排名重要的患者结果，并建议基线风险的绝对治疗效果计算。研究目的评估钠-葡萄糖共转运体-2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-I）受体激动剂在不同心血管和肾脏风险的2型糖尿病患者中的作用。数据来源MedlineEmbase和CochraneCENTRAL（截至2020年8月11日）选择研究的标准对2型糖尿病成人患者进行随机对照试验，比较SGLT-2抑制剂或GLP-I受体激动剂与安慰剂、标准治疗或其他降糖治疗，随访时间为24周或更长。研究由两名评审员独立筛选合格性、提取数据和评估偏倚风险；主要结果评估进行了随机效应网络meta分析，并使用GRADE（推荐评估、发展和评价的分级）来评估证据的确定性。结果包括极低风险（无心血管危险因素）、低风险（3个或3个以上心血管危险因素）、中风险（心血管疾病）、高风险（慢性肾脏疾病）、以及非常高的风险（心血管疾病和肾病）。由一个指导小组对系统审查进行监督；数据提取对于每个合格的研究，两名独立审稿人提取了以下内容:研究特征（发表年份、国家或国家、资助、持续时间）、人群（背景、样本量、患者人口学特征、共患疾病）、干预描述（药物类别、名称、剂量）和结果。审稿人通过讨论来解决分歧，如果有必要，还可以咨询第三个审稿人；检索方法及研究路径图由信息专家设计的文献检索在Medline,Embase,以及2016年3月至2020年8月11日无语言限制的对照试验注册表Q23185RecordsidentifiedthroughdatabasesearchingDuplicaterecordsexcludedB18318RecordsscreenedontitleandabstractRecordsexcludeddurir电screeningB2325Fulltextarticlesassessedforeligibility156LFulltextarticlesexcluded48Incorrectpatientpopulation363IncorrectstudydesignA44Incorrectinterventionorcomparator912SecondarypublicationOfincludedtrial17RetractedOrterminated162Ongoingtrialwithoutreporteddata15Datanotextractableformeta-analysis1764Randomisedcontrolledtrialsincludedinreview结果纳入研究的情况检索产生了23185项研究。经过筛选和全文文章分析确定了764项试验，包括421346例患者（如下图），比较了U种降糖药物、安慰剂或标准治疗。图显示了现有试验的治疗比较网络。试验样本量为1677160。试验的中位平均年龄为57.1岁，男性中位比例为55.6%o基线情况，试验中位平均糖化血红蛋白Alc为8.1%,BMl为30.1。入选标准包括35项试验中的冠状动脉疾病或大血管疾病，试验中1例心房颤动，9项试验出现心力衰竭，37项试验中有慢性肾脏疾病和/或蛋白尿，10项研究有心血管或肾脏疾病高风险。通常在基础降糖治疗中加入SGLT-2抑制剂或GLP-I受体激动剂治疗；评估了2型糖尿病降糖治疗的试验网络图。网络显示了分配到每个降糖组的参与者人数，每个圆圈的大小与治疗比较中随机分配的参与者人数成比例（括号中显示了特定治疗的样本量）。线宽与比较相应对处理的试验数成正比。与安慰剂相比，最常见的药物比较是DPP-4抑制剂。Q23185RecordsidentifiedthroughdatabasesearchingDuplicaterecordsexcluded18318Recordsscreenedontitleandabstract.15993,RecordsexcludedduringscreeningQ2325：FulltextarticlesassessedforeligibilityFulltextarticlesexcluded48Incorrectpatientpopulation363Incorrectstudydesign>44Incorrectinterventionorcomparator912SecondarypublicationOfincludedtrial17Retractedorterminated162Ongoingtrialwithoutreporteddata15Datanotextractableformeta-analysisft764Randomisedcontrolledtrialsincludedinreview偏倚分析评估每个试验的偏倚风险。关键的限制是对参与者、研究人员和结果评估者的低致盲水平报道。在764项试验中，有370项(40.2%)在随机序列生成中存在低偏倚风险，有529项(69.2%)在分配隐藏中存在低偏倚风险。462项试验(60.5%)报告了对参与者和研究人员进行盲法，105项试验(13.7%)报告了对结果进行盲法评估。328项试验(42.9%)被裁定为低磨损偏倚风险试验，355项试验(46.5%)从选择性结果报告中被裁定为低偏向风险试验；5年的心血管风险钠-葡萄糖协同转运体-2抑制剂治疗与安慰剂治疗的预期绝对差异总结:每1000例治疗5年的心血管风险极低至极高的2型糖尿病患者：AHc4us<CardiwrascuUrNn-fatal wyocrdUIHopHal dmtsMOA forDUb<kGttiHaIItxmort>lityMOftAiitylnUrctiNoc-U(l WoM Kidney fHure MrttMM<m<MsH*<tdBo4y weightVefV low5(6 fewer to 3ewer)2 fewer(3 fewer to 1Iewet)4 Iewet (6 lwef to 1 fewet) UM15 fewer (19ewe<tt>ll e*r)©eee7 fewer (Hwerto4 tewef)7 lewe (12 fewer to Z fewer) eeeModerate25 fewer(32 fewer to 18fe*tr>e®ee12fewr (18TFl6 fewer)Blewer (21 fewer co) fewer) eeeeHigh34 wtr(43,EtO 25 re*ef) eeee16 fewer(2S f*wto8 fewer) MecW (23 mo 3 fewer) Veryhigh48 fewer (61 fewer to 35 fewer)“ fewer(¼ wet to 12 fewtf)-4Gd2! !ewef (UfewcrtoS fewer)i<ri1 fewer (IleweftoO) ee2 Iewrt(2 Iewef to 1 fewe<) S3 fewer (4to 1Few) eee99fewef (11 Iewerto 7 fewer) eeee6 fewer (9 lew to 2 wr) eee23 iewe< (28wefto17 fewer)0(1 ftweo 2 more)ee®143 more (l)9xxeto 170 more) 25 fewrr O/ wrfo9 fewtf) eeee29wrf(36 wvfto ” fewer)8 fewer (3 fewer Io 14 fewer)S8kwf« (7) fewer to44 fewer)2 more (17fewffto2l more)192k<towe< (2.23to 1 62 town) ow 6 months全因死亡率238项试验包括290662名患者报告了全因死亡率。与安慰剂相比，SGE-2抑制剂降低了所有原因的死亡率（优势比0.77（95%可信区间0.71至0.83）;极低风险患者5年内每1000人减少5例（中度确定）;低风险患者减少15例（高确定性）;中危患者减少25例（高确定性）;高危患者减少34例（高确定性）;高危患者减少48例（高确定性）;与安慰剂相比，GLP-I受体激动剂降低了所有原因的死亡率（0.88（0.83至0.94）;在五年内,极低、低、中、高和极高风险患者每IOoo人中分别减少2,8,13,17,24人（中到高确定性）;图表如下）：ComparlMaeirtreeffect(“d，Bh(t%CQ)Anbc*tMHolut9H<1ov*XKnAatidWdllute<fecU(95%COEr*esCMUtyineAm”MAOOPl*(Ml*umfMry>tf4ee2th*<MrlKkES(XT)，CMMOplac*bo07707IgQallEg?np100OS0lT<2(rMMqtHpff1000S"ipQ100O>om1Fftotr)tMmwtSG11JInNbiln*Sre9mt14Uv*duct%McamwuMvmpg.*hdefm,*s”t*doMvCuUfnUfcior%RaXa70PW1000SSklooO15r«acrp«rtOCOIHewefto19一cvjemortbtEP,*rthdube-ICJndc4:ModcrMt100O9Spetim2Srcrpc10I8fwto32Mhv)"Is<BnIlttrrEC4eEhdub<ies.Ecjm4wvmcu-Urd<MM11<rKMfeOzopU*11；ue三p<rc<X»<*Wll；r.bnri"r"dug.WtocoIMrv>00tQo三25IwwU>4)(Memorlihtepew*d*beEyRjctto26Sptr100O217rrwoe48wpef100O作K35Ze«to61fiM)一MOuseyt4rrH%iem!dab«”tMKUbMcK5UUA(dtvNseandCtVOnKQmeYdnejteUP!tvcep*4gO(UUyWOM1083Io0941VenrJ*ctto20Pff100OOlP-3<IOHia11r2fr*<pet100O<omIXQIQ3ff)MxtwduetoGldreceptorc*EetmrMPfOtubirmMci*<jmUllrVmpcq)<rwtdmMfvworno(dXMMul*rn*GttenIOWU470f1000Gg3A>HPiH100OF64PIr(lor+mgmJgOfWtfSR100OgA10IlrduOM*oraMrGPKfMgwthdabetn9vVSMUkrnsk1-todn13MrrIOCO的E6kweIo)8lt*)reckelcueCpeopUrw<hditbele)<Mcu*edar4ova<uUrd%zw1000)000U3UOpHGIF)E9*>IZfewX”OOO)000M)w<dafc*1MMdCiVdnetrVfrVi百8265prGmfw26fwperIOCOFGlPTrtc(pfff*Hfrften!toco1000l；rw*<to35few)f(<l<*0HA*VGp0Op4»v*thditetnMetteedCJfdrBaXMd>eeM<f*crbdr*evSGlT；0A«-XlQlrplovV.C-frw<p100O><*I»twe«lo40MMf)H)EbiWrLmbXi2q，4<«neonr<ufvv«irrdlM3M11M0«4fMlQMrnMGPcq9<Mtate%WfvwOfCQcwdc*uuubfr<onVUMH<09a9×HMUprl001k100Olow31Ee2Jgontf62pec1000SGgWSSpeflOOO7d<100OBCm2Uwezo12rt%IT2nbK-ENdIKCdRcm<rr*orUlJtvCoIlPwrdwithCLP-1tvetptoraso<mttrw*f*<npeoplew<ditb1nClWVeKlIbr2l*clc*,ModrMtGIF1rwelo*10?pIOCOMN2r*&*cr9,RHOOoJ2Ferx”OCO><*Hw<102fltv)M«*Wll2lft*bkrrr*-*-tBdU(C.1»!(mr>emorUiitvro*r4vwtGlP-II0(E<XHM*fnpoptewid必IC<MemwfedrdmeubfdMM<HiaGlF-IfKepfOfIgOrl2153PerIOCOSGgflM137efX>MHfeeHa"OOO伪84fewerto28tr)SJm"g"z<1“SJrc%emorutvSwP<*edwithGLP-1EE<xapxiiywt«r*npeoptew<dd4McMIadfMvdmseEy1FoPIB中"1QI1000SGltJVH>¾r)lHf>00八ei100O>om6NM100f*wt<)HLlJidug.136.mclayw<UPIr<ptofctftmMnwnSpeoplr*RMWUblahedSdlCmwu"Z<hn>nhdr>vdcaM对死亡率的影响与GLP-I受体激动剂相比SGU-2抑制剂降低全因死亡率（0.88（0.79至0.97）;对于极低、低、中、高和极高风险患者，五年内每1000人中减少分别为2、7、12、16和23人如下表：每治疗IooO例2型糖尿病患者5年的心血管风险。NnteUIHom>I<IAlloustCardiovascularIwyocardialNonfatalMmisUoefoeDi>btkStfioutGitalRiskemoralitymorUMyinfarctionstro*KidfityUitvreheartfiluceBodyweigh!k«MC»do$ishyperttyoemUinfection2fewer0Iewet1fewer5more°>feweru(4fewerto1(2Irwefto1(4fewerto2(ImOregIOtfci(2fewertoIVFtoWmore)more)more)Jweft00,fewer)7Iewer2Iewef3fewer9nw«lfewer7fewer(12lewerto2(6(e*efto4(8fewerto4(1moreto19(2fewerto2(!0fwert4fewt<)more)more)more)more)fewer)5 more (2 EffIo 19 more)158 more (64 mote to 299 more)eeeeseeeeeeeo.wk<kmef12fewer3fewerSfewe16more1Iewer18Eet(0.09lowerImOCe3(21fewerto)(11fewerlo6(15f*wwto7Qmofeto33(SfewerIo3(25Iewettoto0.8Stowet)(0to3more)few«)more)mote)more)more)llfewe<)re<6m<xvths164fewer5fewermore6wer24fewetHG(28fewerto4(I5fewe11o8(16frwefto8GfnOfeto%(21fewerto(32fcweo'幼IeWeOrwe)more)E(Xe)13more)I