2023老年弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展.docx

2023老年弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展摘要弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB-celllymphomazDLBCL)多见于老年人，但老年患者通常治疗效果不佳，化疗不良反应较多，且个体差异较大，目前尚无最佳治疗方案，总体预后较差。R-CHOP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松)为DLBCL的一线标准治疗方案，但部分老年患者难以耐受。针对老年患者，已探索出多种治疗方案，包括标准方案减量使用，标准方案联合某些新型药物，以及使用新的药物组合等，均取得了不同程度的成功。面对更多的治疗选择,根据患者年龄、一般体能状态、合并症和疾病病理特征等情况进行个体化治疗,早期选择合适的治疗方案，旨在提高患者疾病缓解率并减少复发，从而改善患者的预后。、*刖百弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB-celllymphomazDLBCL)是全球最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，约占所有病例的30%40%1oDLBCL发病率随着年龄的增长而增加诊断时的中位年龄为66岁约30%的患者年龄超过75岁2。大部分DLBeL患者采用R-CHOP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松)可以达到完全缓解，但衰老通常伴随着治疗有效率下降、药物不良反应增加、预后不良基因表达等，部分老年患者不可耐受标准化疗方案，疗效较差，因此该治疗方案尚存争论。目前，国内外已探索出多种治疗方案，本文将对老年弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展进行综述。01、老年综合评估老年综合评估(comprehensivegeriatricassessmentzCGA)代表了预后和承受癌症治疗的能力，用于指导个体化治疗3,其包含的领域有功能状态、合并症、认知、社会心理状况、营养和老年综合征评估等。国内有研究根据CGA标准将老年DLBCL分为适合组、不适合组及脆弱组，采用不同强度的R-CHOP方案,适合组缓解率及生存率均优于另外两组，适合组中标准强度与减弱强度下的总生存(OVerallsurvivalzOS)率无明显差异，但优于减弱强度的趋势明显4。因此,CGA能帮助判断老年患者是否可以选择标准方案及是否需要减量用药。一项前瞻性研究评估了老年DLBCL化疗不良反应与CGA的关系，其中日常生活活动或认知受损与34级血液学毒性有关,合并症与34级非血液学毒性有关5。因此,CGA可以预测化疗不良反应，有利于尽早地对其实施干预。实际上CGA内容复杂、耗时长，且尚无统一标准，在临床中难以普及，但当面临方案选择难题及用药强度难以把握时，CGA具有指导意义。02、一线治疗2.1 含意环类药物方案R-CHOP方案作为DLBCL的传统化疗方案，与R-CH0P21（每21天给予R-CHOP治疗1次）方案相比，R-CH0P14（每14天给予R-CHOP治疗1次）未能改善预后并毒性相似6-7,R-CH0P21方案目前仍是老年患者的主要一线治疗选择,但约40%的DLBCL患者对治疗无反应或复发，其中高龄、有合并症、体能状态下降、非生发中心B细胞样（non-germinalcenterB-celllike,non-GCB）型、双表达、二或三打击淋巴瘤等与不良预后有关。一项回顾性研究中年龄80岁DLBCL患者使用R-CHoP与R-miniCHOP（剂量降为标准剂量的50.0%33.3%）方案的3年OS率均为54%8o另一项研究中R-miniCHOP组在第1个化疗周期后出现与化疗相关的住院次数明显减少9。因此,R-miniCHOP方案是80岁以上DLBCL的合理选择。一项荟萃分析表明，R-CDOP（R-CHOP中多柔比星被聚乙二醇化脂质体多柔比星替换）方案疗效并不低于R-CHOP方案，且其所致心血管不良事件发生率低于R-CHOP方案10o对于有高血压或心脏病的老年DLBCLzLi等11此较R-CDOP与R-CdOP方案，两组中聚乙二醇化脂质体多柔比星用量分别为30-45mgm2与2030mgm2,R-CDOP组有显著的无进展生存期（progression-freesurvival,PFS）优势（P=0.043）,两组心脏毒性及其他不良事件发生率无显著差异。可见合并心血管疾病的老年DLBCL可以选择足量的R-CDOP方案。对于双表达DLBCL,一项回顾性研究发现DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊甘+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星+利妥昔单抗）方案的2年PFS率和OS率分别为74%和84%,同时伴双或三打击淋巴瘤患者的2年PFS率和OS率分别为63%和66%,伴TP53突变患者的2年PFS率和OS率分别为58%和62%,年龄60岁不影响预后，研究中1例患者死于肺炎，其他不良事件均可控12。有研究采用DA-EPOCH-R方案用于老年DLBcL,3年PFS率和OS率分别为53%和58%,但体力状况评分34分的患者预后较差口3因此，双表达伴或不伴单打击DLBCL,且无TP53突变的老年患者可以选择DA-EPOCH-R方案，但一般体能状态差的患者，应用减量的强化治疗。2.2 替代方案意环类药物有剂量依赖性心脏毒性，老年患者合并心脏病，伴心功能受损,既往接受过慈环类药物治疗，不推荐使用意环类药物。一项采用R-GCVP方案（利妥昔单抗+吉西他滨+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）的11期试验14,纳入62例左室射血分数50%或有心脏危险因素（高血压、缺血性心脏病、糖尿病）的DLBCL,年龄60岁患者占93.5%,总缓解率（overallresponserate,ORR）为61.3%,2年PFS率和OS率分别为49.8%和55.8%,3级心脏不良事件发生率为16.4%。因此，心功能不全或存在心脏危险因素的老年DLBCLzR-GCVP方案是有效并可以耐受的。对于初诊DLBcL,一项回顾性研究中，年龄60岁患者占90%以上，R-CEOP（R-CHOP中多柔比星被依托泊首替换）与R-CHOP方案的ORR分别为77%和63%l4年PFS分另（为32%和52%l4年OS分别为39%和59%,因治疗导致的死亡比例分别为27%和18%15。因此，R-CEOP方案可以是有慈环类药物禁忌证患者的一线选择，但预后不佳。一项In期试验(NCT02767674)对比R-GemOX方案(利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利粕)与R-miniCHOP方案作为年龄80岁DLBCL患者的一线治疗。03、二线治疗老年复发/难治性DLBCL患者的预后较差,中位0S(medianOS,mOS)约为6个月16。一项II期研究纳入33例6887岁复发/难治性DLBCL,剂量调整的R-GDP方案(利妥昔单抗+吉西他滨÷地塞米松+顺粕)治疗的ORR和完全缓解率(completeresponserate,CRR)分另!J为82.8%和58.6%,2年PFS率和OS率分别为46.8%和63.2%,4级中性粒细胞减少症及血小板减少症发生率分别为63.6%和57.6%17o可见剂量调整的R-GDP方案在老年DLBCL中是有效的，但其血液学毒性发生率高,应及时对其干预。一项R-GemOX方案的回顾性研究，纳入196例复发/难治性DLBCL笄龄65岁患者占83%QRR和CRR分别为38%和33%,2年PFS率和2年OS率分别为18%和32%;31%的患者发生34级不良事件主要是血液学毒性未发生3级肾毒性事件18。可见R-GemOX方案具有良好的耐受性，对有合并症的老年患者是有利的，但疗效欠佳。一项R-正方案(利妥昔单抗、异环磷酰胺、依托泊甘)的II期试验19,纳入30例年龄60岁复发/难治性DLBcL,ORR和CRR分另U为76%和55%,中位PFS(medianPFS,mPFS)和mOS分别为23个月和24个月。可见R-IE方案对老年DLBCL患者具有较好的疗效。04、新药方案4.1 来那度胺一项II期临床试验在初诊DLBCL中对比R-CHOP+来那度胺R2-CHOP)方案与R-CHOP方案，研究患者中位年龄为66岁,ORR分别为97%和92%,CRR分别为73%和68%,3年OS率分别为83%和75%,3年PFS率分别为73%和62%;常见不良反应为贫血(29%vs.20%发热性中性粒细胞减少(25%vs.14%X血小板减少(34%vs.13%)20o可见R2-CH0P方案作为一线治疗可提高缓解率及改善生存。有研究比较了R2-CH0P与R-CHOP方案作为MYC量非阳性DLBCL的一线治疗，两组患者的中位年龄分别为63岁和70岁研究发现R2-CH0P组的生存率较高21因此老年MYC重排阳性DLBCL可以选择R2-CH0P方案。另外，有研究表明在R-CHOP治疗获得缓解后使用来那度胺维持24个月显著延长6080岁患者的PFS22o4.2 抗体-药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)4.2.1 Polatuzumabvedotin(Pola)Pola是一种抗泛B细胞标志物CD79b的抗体-药物偶联物。一项In期POLARIX试验对比了pola-R-CHP(R-CHOP中长春新碱被pola替换)与R-CHOP方案治疗初诊中或高危DLBCL,两组中年龄60岁患者分别占68.2%和70.2%,ORR分别为85.5%和83.8%,CRR分别为78%和74%,2年PFS率分别为76.7%和70.2%,2年OS率分别为88.7%和88.6%,最常见34级不良反应是中性粒细胞减少(28.3%vs.30.8%),在60岁以上患者中也观察到p。Ia-R-CHP方案具有显著的PFS获益23。由此可见，与R-CHOP方案相比zpola-R-CHP方案改善了老年中或高危DLBCL的PFS率，但缓解率、OS率无明显差异，选择pola-R-CHP方案更优，但在实际选择方案时还需考虑医疗费用问题。一项11期试验对比了PoIa-BR(Pola+苯达莫司汀+利妥昔单抗)与BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗)治疗复发/难治性DLBCL,两组患者中位年龄分别为67岁和71岁，p。Ia-BR组治疗完成率更高(46.2%vs.23.1%),客观缓解率分别为45.0%和17.5%,CRR分别为40.0%和17.5%,mOS分别为12.4个月和4.7个月,pola-BR组34级不良反应发生率更高，但两组输血率相似24。POIa-BR方案较BR方案带来更高的疾病缓解率及生存效益,且耐受性更好。1.oncastuximabtesirine(Lonca)1.onca是一种靶向CD19的抗体-药物偶联物。一项Lonca的11期LOTlS-2研究，纳入145例经过至少二线治疗的复发/难治性DLBCL,中位年龄为66岁，ORR和CRR分别为48.3%和24.1%,无与Lonca相关的死亡,在年龄65岁患者中未观察到治疗不良反应增加25。L0TIS-2的后期随访研究观察到完全缓解的患者2年PFS率为72.5%26o因此，经历至少二线治疗失败的老年DLBCL可能通过Lonca单药治疗延长生存时间。4.3 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂一项回顾性研究发现,泽布替尼联合挽救性化疗对有CD79B和MYD88L265P突变的复发/难治性DLBCL是有效的不良反应可控27。对于non-GCB型DLBCL,一项11I期PHOENIX试验对比了伊布替尼联合R-CHOP与R-CHOP方案，伊布替尼+R-CHOP方案改善了年龄60岁患者的无事件生存(event-freesurvivalxEFS)率和OS率，但未改善年龄60岁患者的生存期，可能是联合用药致毒性增加，老年患者难以耐受28。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BrutontyrosinekinaseinhibitorzBTKi)单药治疗效果不佳，临床上可以基于免疫表型和基因检测后，选择性用于non-GCB型、有CD79B/MYD88突变DLBCL的联合用药，但老年患者应注意毒性。4.4 TafaSitamab+来那度胺Tafasitamab是一种抗CD19的人源化单克隆抗体。一项tafasitamab联合来那度胺的11期L-MIND研究29,纳入81例6276岁接受过13种治疗方案(其中至少1次使用过CD20单抗)的复发/难治性DLBCLz客观缓解率与CRR分别为60%和43%oL-MIND研究的后期随访30观察到mOS和mPFS分别为33.5个月和11.6个月。可见tafasitamab联合来那度胺方案对接受过CD20单抗治疗失败的老年DLBCL是有效的并明显延长患者的OSo4.5 利妥昔单抗+来那度胺+BTKi一项回顾性研究中17例老年non-GCB型DLBCL接受利妥昔单抗十来那度胺+BTKi(SMART)方案治疗，结果显示ORR和CRR分别为87.5%和62.5%,1年PFS率为81%,常见34级不良反应为中性粒细胞减少25.8%31o一项II期研究纳入30例年龄75岁初诊DLBCL,60%的患者完成了6周期伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗治疗CRR和ORR分别为56.7%和66.7%,2年的PFS和2年OS分别为53.3%和66.7%32o因此利妥昔单抗+来那度胺+BTKi方案可以作为老年non-GCB型DLBCL的有效一线治疗选择。4.6 双特异性抗体Mosunetuzumab(Mosun)是全人源IgGl型靶向CD20和CD3的双特异性抗体。一项临床研究(NCT03677154粕后期随访结果提示Mosun单药治疗54例65100岁初治DLBCLQRR和CRR分别为56%和43%,1年PFS为39%26%的患者发生细胞因子释放综合值cytokinereleasesyndrome,CRS)均为低级别。对于复发/难治性DLBCL,一项GO40516研究(NCT03671018)探索了Mosun+Pola(M-Pola)方案，研究中年龄65岁患者组与年龄65岁患者组的ORR分别为72%和54%,CRR分别为56%和38%,34级不良事件发生率分别为39%和58%,所有CRS均为低级别(17%vs.21%)330可见,Mosun在老年DLBCL中是具有明显治疗价值的。4.7 嵌合抗原受体T细胞Axi-cel(axicabtageneCiloleucel)是一种自体抗CD19嵌合抗原受体T细胞(chimericantigenreceptorTcell7CAR-T)疗法。有研究对ZUMA-7试验中年龄65岁复发/难治性DLBCL进行亚组分析，其中51例接受axi-cel和58例接受标准二线治疗，中位EFS分别为21.5个月和2.5个月，客观有效率分别为88%和52%,CRR分另(J为75%和33%,3级不良事件发生率分别为94%和82%,axi-cel组34级CRS发生率为8%,未发生5级CRS34o可见，CAR-T可以作为老年复发/难治性DLBCL患者的二线治疗选择。05、结语与展望综上所述，R-CHOP方案治疗DLBCL具有显著疗效，但是老年患者总体预后较差。目前，已有诸多研究探索出新的治疗方案，其中一些方案有较好的疗效和可耐受的不良反应。基于此，临床医生面对的治疗选择也更多，可以利用CGA工具结合患者疾病病理特征进行个体化治疗，在疗效与安全性之间找到平衡，选择合适的一线及挽救治疗方案以减少患者复发率并延长生存期。另外，制定最佳的治疗方案和具体的用药剂量还有待进一步研究，未来的临床试验设计可侧重于将新型药物与R-CHOP方案联合使用。引用本文：翁婉轩，高陆任明强.老年弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展J.中国肿瘤临床,2023,50(21):1119-1123.doi:10.12354j.ssn.1000-8179.2023.20230921