IL-17与痤疮相关性的研究进展2023.docx

IL-17与座疮相关性的研究进展2023白细胞介素17新突破。座疮是一种发生于毛囊皮脂腺单位的慢性炎性皮肤病。近年来座疮的发病率不断上升，发病年龄范围也越来越广。目前认为其发病与雄激素水平、皮脂分泌过量、毛囊角化过度、座疮丙酸杆菌(CUtibaCteriUmacnes,C.acnes)定植等因素有关。大量研究发现白细胞介素17(interleu-kin-17,IL-17)参与座疮发病过程。IL-17等Thl7通路相关细胞因子在早期座疮病变中显著表达。一、IL-17概述IL-17是TM7细胞产生的标志性细胞因子，最早发现于1993年。IL-17细胞因子家族包含6种结构相似的细胞因子，即IL-17A-F,且除了Th17细胞外，肥大细胞、NK细胞和中性粒细胞等多种免疫细胞也可以分泌IL-17o目前认为IL-17在抵抗细菌和真菌入侵，以及自身免疫性疾病、肥胖和肿瘤的发病中发挥着重要作用。1、IL-17结构:IL-17家族的第一位成员IL-17A最初被命名为CT-LA8,它与一种嗜T细胞疱疹病毒开放阅读框具有同源性，其3'非翻译区(3UTR)中存在一个富含腺昔-尿昔的不稳定序列，并能诱导靶细胞分泌细胞因子。通过对同源基因的筛选，进而发现了IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(又称IL-25)和IL-17Fo这些细胞因子中富含半胱氨酸结褶皱结构，类似于神经生长因子(nervegrowthfactor;NGF)和血小板衍生生长因子(PIateIet-derivedgrowthfactor,PDGF)oIL-17的来源：研究发现朗格汉斯细胞可以处理释放到滤泡中的免疫原性C.acnes蛋白,然后通过Toll样受体2(toll-likereceptors2,TLR2)将这些抗原呈递给局部淋巴结的CD4+T细胞。C.acnes抑制Thl细胞分化,刺激CD4÷T细胞分化成Th17细胞，分泌大量的IL-17oIL-17可以作用于角质形成细胞、内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞等。这些细胞分泌IL-6/1、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、前列腺素E2(prostaglandinE2zPGE2)E2等促炎因子，所有上述细胞因子在IL-23的协同下进一步激活CD4÷T细胞，使其向Thl7细胞的方向分化。肥大细胞在皮肤和粘膜中特别丰富，它们可以产生大量的细胞因子且对环境中的变化较为敏感。活化的Th17细胞通过细胞间接触使得肥大细胞激活IL-17的转录。Eliasse等研究了15例座疮患者,发现肥大细胞作为先锋，在座疮的免疫反应中最先出现，数量在座疮粉刺阶段就可以达到峰值,由此可以确定座疮早期的IL-17是由肥大细胞生产的。中性粒细胞、T细胞、CD8+T细胞和NK细胞也可产生IL-17。研究表明在炎症晚期，IL-15可以诱导中性粒细胞产生大量的IL-17l而在早期先天免疫反应中，T细胞可在IL-23的诱导下快速产生IL-17CD8÷T细胞产生IL-17的过程则是由TGF-轿口IL-6调节。二、IL-17与座疮的相关性1、IL-17在座疮患者表皮中的表达：Farag等发现寻常座疮患者在表皮细胞、真皮乳头部淋巴细胞和病灶周围淋巴细胞中IL-17A的表达均显著增加，IL-17与TNF-xIL-1一起可诱导多种基质金属蛋白酶的产生，因此这些蛋白酶在座疮患者表皮中也有所升高。对座疮患者皮损的研究中发现Jh17细胞产物（IL-17A、IL-22、IL-6）均有较高表达，不仅如此，IL-17诱导的促炎细胞和趋化因子，如CSF2和CCL20的水平在座疮病变中也有明显升高，这些证据都提示在座疮病变过程中激活了Th17/IL-17通路。2、IL-17与座疮严重程度的相关性：座疮严重程度与IL-17的表达呈正相关。Abd-EI-maged等发现座疮患者的IL-17水平显著高于正常人，且皮损匀浆中IL-17水平随着座疮严重程度的增加而增加；实验证实座疮患者皮损中抗IL-17抗体阳性,且其水平同样与座疮的严重程度呈正相关。因此，抑制IL-17的表达可能会阻止座疮进一步发展，从而改善座疮患者的预后。3、IL-17或成为座疮的生物标志物：研究表明C.acnes能刺激干扰素-c(interferOn-GIFN-C)的产生，并刺激炎症细胞分泌更多的IL-17研究显示，接受者操作特征曲线分析中，敏感性和特异性最好的患者的血清IL-17截断值9.51pgml和12.59pgml在早期预测和检测严重类型座疮方面具有显著意义。因此，当血清IL-17水平高于截断值时，或可用于座疮的早期诊断。4、IL-17在瘢痕形成中的作用：较多研究表明IL-17具有促纤维化作用，IL-17增加了皮肤成纤维细胞中的促纤维化细胞因子，如TGF-和结缔组织生长因子。瘢痕疙瘩中IL-17/IL-22诱导的产物S100A7和hBD2明显增加，证明了IL-17在瘢痕疙瘩中发挥作用。IL-17可诱导表皮生长因子受体(epider-maIgroWthfactorreceptor,EGFR)介导的Act1-TRAF4-ERK5级联反应可在伤口愈合和肿瘤发生过程中的皮肤干细胞中检测出来JL-17也可通过MCP依赖性机制诱导巨噬细胞浸润加重纤维化。三、IL-17与座疮相关炎症通路1、NF-kB通路：NF-kB是一种转录因子，最初被认为是B细胞分化和功能的调节剂，但后来发现各种细胞中普遍存在NF-kB通路。NF-kB通路可以调节促炎分子产生，是慢性炎症反应的重要因素。研究发现金缕梅可以通过对NF-kB驱动的转录的调节来改变角质形成细胞中IL-6和IL-8等相关炎症因子的释放，表明NF-kB通路在座疮的局部炎症反应中起到重要作用。C.acnes的增殖可以通过激活NF-kB通路导致表皮细胞促炎细胞因子释放,如IL-1IL-18,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)和肿瘤坏死因子(timornecrosisfactoralpha,TNF-)等。而NF-kB的激活由两种不同的途径调节其中经典的NF-kB途径由IkB激酶(ikbkinaseKK)调节，一些炎症因子如IL-17可以激活IKKB来启动NF-kB通路。NF-kB通路成员已被证明可以促进Thl7细胞分化，有研究表明，NF-kB活化异常的小鼠体内Th17细胞数量明显增加，Th7细胞数量增多的同时JL-17的产出也随之增多，使得座疮的炎症反应进一步加重。2、MAPK通路:C.acnes结合角质形成细胞、皮脂腺细胞和树突细胞上的TLR受体,激活转录因子和磷酸激酶如MAPK的信号级联反应通过诱导角质形成细胞产生IL-8,从而加重座疮中的炎症反应。IL-17也可以在细胞夕Hg号调节激酶(extracellularregulatedproteinkinnaseszERK)xp38和JUN-MS末端激酶(C-JUnn-terminalkinase,JNK)等位点激活MAPK通路。在IL-17A刺激下，肿瘤坏死因子受体相关因子4(TNFreceptorassociatedfactorJRAF4)将EG-FR连接至JIL-17受体复合物上,然后通过与ACtl的相互作用,通过非受体酪氨酸激酶(SarComagene,Src)募集进行EGFR反式激活,从而激活ERK5o在IL-17刺激下，IKK介导p105磷酸化，释放TPL2激酶激活p38和JNK,缺乏p38-MAPK抑制剂双特异性磷酸酶1(dualspecificityPhoS-PhataSeS1,DUSPI)的小鼠表现出更强的的依赖性。3、JAK/STAT通路：JAK/STAT通路是由配体-受体复合物、JAK和STAT组成。JAK家族由非受体酪氨酸蛋白激酶组成，有4个成员：JAKl、JAK2、JAK3和TYK2JAK/STAT信号通路在许多炎症反应的调节中都起着至关重要的作用，对JAK/TAT通路的抑制可以治疗多种炎症性皮肤病。有研究发现，炎症性座疮病变中JAKl和JAK3显著上调表明JAK通路参与了座疮的发病机制。JAK/STAT通路参与IL-23Th17信号传导zJAK1-STAT3信号可通过上调RORt来调节Th17细胞分化和IL-17细胞因子的产生。JAK1/JAK3抑制剂已被证明可抑制IL-23Th17通路,并在炎症性皮肤疾病的治疗中得到证实。同时IL-17也是JAK/STAT通路重要的激活剂，JAK1被炎症性细胞因子激活后,可以促进机体造血功能、信号传导,转录激活蛋白(Signaltransducerandactivatoroftranscription,p-STAT)作为转录因子也可以上调促炎细胞因子基因活性。四、IL-17对座疮治疗的意义既往座疮治疗方法主要针对与座疮有关的4个主要因素,即雄激素水平升高、皮脂分泌过量、毛囊角化过度、Uacnes定植。目前座疮靶向治疗以局部使用类维生素A为主，它可以纠正毛囊漏斗部细胞角化过度。近年研究进展使座疮的治疗有了新的方向JL-17/23和TNF-O等一些特定靶点与座疮的治愈有着密切关系。目前有阿达木单抗用于治疗座疮病例。有报道1例对常规治疗有耐药的26岁男性患者，每隔1周接受40mg阿达木单抗治疗,临床改善显著。IL-IH抗剂也已在化脓性汗腺炎的治疗中使用。IL-17是招募和吸引中性粒细胞浸润的关键细胞因子，可以诱导靶向角质形成细胞、内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞促炎介质的产生。一些药物如二羟基维生素D3、类维生素A、维生素A等，可以抑制Th17细胞介导的炎症反应，可能在治疗座疮方面有作用。靶向抑制IL-17的药物也可为治疗严重座疮和相关疾病提供新的途径。靶向IL-邛、IL-17、IL-23和TNF-Q的生物制剂可以为治疗座疮提供新的方法。IL-17不仅在座疮的炎症反应时期起到致炎作用，更能在座疮瘢痕时期起到促纤维化的作用。将IL-17拮抗剂应用于座疮的治疗，有望可以从两个不同的时期去治疗座疮。五、结语座疮是临床最常见的炎症性皮肤疾病之一，但目前发病机制尚不完全明确。座疮患者表皮的IL-17水平明显升高，证实座疮病变过程中可能激活了IL-17Th17通路，且IL-17的表达与座疮的严重程度呈正相关，IL-17水平的变化有助于座疮的早期诊断。IL-17在座疮的不同时期有着不同的细胞来源，使得IL-17在座疮发病中一直处于相对较高水平。IL-17参与到不同的炎症通路中如NF-kB通路、MAPK通路及JAK/STAT通路，从而影响座疮病变中的炎症程度。针对IL-17的生物制剂或许可以为治疗严重座疮及相关疾病提供新的途径。与此同时，生物制剂的应用有望极大程度地解决目前座疮丙酸杆菌耐药性这种全球性问题。参考文献：1 .段忆雪,温炬,泰思等.IL-17与座疮相关性的研究进展几皮肤性病诊疗学杂志,2023/2(30):534-538.2 .YUH,LINL,ZHANGZ,etal.TargetingNF-kBpath-wayforthetherapyofdiseases:mechanismandclinicalstudyJ.SignalTransductTargetTher,2020,5(1):209.3 .其他参考文献略。