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KRAS各突变位点抑制剂研究进展2023RAS家族中的NRASxHRAS和KRAS突变是与癌症相关的常见基因突变。其中，KRAS是最常见的致癌基因，约80%的胰腺癌患者、40%的结直肠癌患者、30%的肺癌患者存在KRAS基因突变。RASmutationfrequencyKRAS NRAS HRAS8o7o6oso4o3o2olo*- A3unb上Oewph8US CronOma PltUiGry adenoma PIeUc mesothd一Oma CCRCCAd-ena- ConkSLi Bra5¾ma Breas- QC一noma HCCPharynX QCinOfn. ChOndrOSarCOma PrOSUSteQC30m CMLStOmaCh CAnoma Tbymk Srdnoma Germ Cel- tumor MoUth CardnOma OVdrY Qdnoma Men3A0ma WlVa SrdnOrna CQrVi* QCinOma zdder CaR-OOma LarynXefdnoma ThyroSSrdnofni Safry Bnd CK3oma PsCCEndOmetrk>Qeinoma Me=Snant melanoma LUSCEADAMLCMMLG=budder CrC-HOma B=IarV duct Sro.n3a S-ACCOIon adenocardnoma rectum adenoCecInoma PDACKRAS G12 KRASG13 KRASQ61KRASother81.1«Hg.2RASmutationalfrequencyandhotspotsInhumancancer.AThemutationalfrequencyofKRAS,NRAS1andHRASinvariouscancers.BThepfoporbonofRASmutationho(sp<xs.G12.G13,andQ61occupy96-9%ofallmutationsinKRASandNRAStsoforms.ThedataatetakenfromtheCatalogueofSomaticMutaiicnsinCancef(COSMICv94).PDAC.ParKreatiCductaladenocarcinoma；LUAD1lungadenocarcinoma;CMML.chronkmyekxxyticleukemia；AML.acutemyetotdleukemia；LUSGlungsquamouscellcarcinoma；CML.chronicmyelogenousleukemia；HCGhepatocdlularcarcinoma；CCRCC.dearcdlrenalCelkaranOrna图1:RAS突变在不同瘤种中的比例；图源：参考文献6KRAS突变包括诸多不同的位点突变，其中最常见的是G12C.G12D和G12R突变。除此之外，还有G12A、G12S、G12V等。KRAS基因突变与吸烟史相关，与KRAS野生型相比，突变携带者往往预后不佳。由于特定的空间结构特点，KRAS一直被认为是最难成药的突变基因。2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准Lumakras(sotorasib,AMG510)上市，用于治疗肿瘤携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。随后2022年12月，美国FDA宣布加速批准Mirati公司KRASG12C抑制剂KraZati(adagrasib)上市，用于治疗携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。目前，关于KRASG12C突变的其他靶向药物(如GDC-6036JBI-351JAB-21822等)正在进行临床试验。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他位点的药物研发尤为重要，本文简要归纳总结除G12C外其他KRAS突变位点抑制剂的药物研究进展。F9NThRAS“*359XhWymm!t*r4p(Mic«ppro«lmtotM99tp<hw*yincwr.Sun*<<XdirclKwbeendeHopedtoUf9e<EJUntp0*wveitherG,he.fwcuw.CDF-bound4te(XMS-of<rMMlon)orSthu*ctt.CTPboundtfMRAS-oninhibtcnManyclthinhibitorsmbeingCaBIUJtedmcftfMlIrUlkDwRASgfwlin9(MthWMLmmyu(rMmjnddowmtr.GmM&atorvwhichMMtfMli*UrgrHIorCombmMionthecpieMhRASinMM(ortoMnPrveantitumourre<MMne411dtowb9MeInCrinMc<ndMquvedreMUtc:*gnt%tK»th*beenCOmbinCdrthdirctUlASinhibitor%inpre<Un<cJorCVliCatttudm«reUtted.TherapeuticcmctvMCwAimmu(MlRASfwtcp%And¼11mUinf<9RNAt¼iRNA)-bMdapf3r(hthMUr9KOnCCQCVtkAS>>o11m>rr.ounde*OnQOingdewopnentILK.Ee9nrv*edi>nme:mT0KC2.mT0(omple*2；PlJK.(t>phMidnovlol1bruw;RTK.m<Borty«ovr*b11M图2:RAS信号通路以及相关靶点药物；图源：参考文献8一、KRASG12D抑制剂除了KRASG12C突变，KRASG12D也是一种常见的突变类型。在胰腺癌中约80%的患者存在KRAS突变，且大部分为G12D突变。因此，KRASG12D突变成为胰腺癌中十分有前景的治疗靶点。MRTX1133MRTXll33是MiratiTherapeutics研发的一款选择性非共价KRASG12D抑制剂。临床前研究结果显示：MRTX1133能选择性与KRASG12D突变体结合，在多种携带KRASG12D突变的肿瘤细胞系中均显示出特异性抑制KRAS依赖的相关信号通路，并且MRTXlI33和EGFR单抗西妥昔单抗联合用药相比于单药能够抑制肿瘤细胞PERK和pS6的表达，显著提高抗肿瘤效应。有研究显示，MRTX1133能够显著抑制KRASG12D突变的胰腺癌肿瘤生长，可能为胰腺癌患者治疗带来曙光。MRTX1133目前已经获得了FDA批准,获得新药临床试验申请批准，在2023年已经开始进入I11期临床阶段。HRS-4642HRS-4642是由恒瑞医药自主研发的高效、长效、特异性的KRASG12D抑制剂，能够特异性结合KRASGI2D,进而抑制MEK.ERK蛋白的磷酸化，发挥抗肿瘤作用。2023年ESMO大会上周彩存教授团队首次报道HRS-4642在携带KRASG12D突变的晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学的I期临床数据。既往标准治疗失败且组织学证实的晚期KRASG12D突变实体瘤患者接受HRS-4642静脉注射，剂量分别为15、50、Io0、200和30OmgQW,21天为1周期。主要终点是安全性、最大耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量(RP2D)。2023年8月4日数据截止,共纳入18例患者(肺腺癌n=10,结直肠癌n=5,阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例)。剂量递增试验结果显示，不良事件发生率与剂量无关，无计量限制性毒性(DLTs)出现；所有3级TRAEs均为实验室异常；没有发生因TRAEs致减量或停药或死亡事件，未达到MTDe13例患者至少进行了一次基线后评估，1例非小细胞肺癌患者接受200mg治疗有部分缓解。18例患者共有11例患者(61.1%)病情稳定，6例(33.3%)靶病灶缩小。TumorresponseAlltumor*(n-18)NSCLC(n10)BoR1PR.11SD.2n-CRon-PD1PR.7SD.1non-CR/non-PDDCR77.8%(14/18)勰Cl%'由吧g90CCl：|i匕cc1：50900%(9/10)625%(5/8)ISmg50mg100mg20Og300mgIIIMSCLCNSCLCINSCLCIandM.IMBtoneooflMtewtumor一«S*w图3:HRS-4642I期临床试验相关数据；图源：2023ESMO二、通用型KRAS抑制剂（pan-KRAS）pan-KRAS抑制剂主要通过与SOS蛋白结合，使SOS蛋白不能发挥催化KRAS与GTP结合的作用，阻止KRAS由非活性状态向活性状态的转变，使KRAS处于失活状态，进而发挥抗肿瘤作用。RMC-6236rmc-6236是一种新型的口服、非共价Rasmulti（on）抑制剂，它对典型RAS亚型的突变型和其它变体均具备活性、对GTP结合或分离状态都具有选择性。临床前研究表明，RMC-6236可以持续、高强度抑制多种RAS突变肿瘤的生长，特别是存在KRASG12X（X=A、D.R.S或V）突变的胰腺癌和非小细胞肺癌。I期临床试验研究纳入了经标准治疗后进展的患者，其中非小细胞肺癌以KRAS12D和12V为主；胰腺癌以KRAS12D、12V及12R为主。NSCLC-PDAC-N 46N65Age. median (ran9e). years Female, n (%) ECOG PS, n (%)Smoking status, n (%) CurrentPastNeverNumber o< prior anti-cancer thrap4sl median (range)65(31-3)64 (3(He)25(54)31 (48)11(24)20(31)35 (76)45 (69)2(4)2(3)28 (61)14 (22)16 (35)49 (75)2(1-)3(1-7)S«4ct typo of prior anti-cancr therapyrreglmens. n (%) Ceckpotfi< inhMor6 Platinum-basd cmo(rapy FOLFIRiNOX GemcMaboe nab-aclltaxelMnckxtes patents IMth NSClC or POAC treated at 80 mg or Two PaMfrtS enrolled r the SPenSj(XVoPUmiZaOCn coo<l r44(96)46(100)-45 (69) 49(75) aboveecetvd pl8Unu>2Md CiwnocrwfaoY and Uraetod Vwraov <chclcDnt mNMor no< rqurd>图4:研究纳入患者基本情况；图源：2023ESMORMC-6236单药治疗非小细胞肺癌，客观缓解率（ORR）为38%,疾病控制率（DCR）为85%o中位响应时间1.4个月，中位治疗时间为3.1个月，最长的PFS已经接近一年。Evaluable for Efficacy (N = 40)a100500-50100UOM2se2lOC=OM2 s eu2uu % EBTumorResponse(PerREClST1.1)CRPRSDPDNEBestoverallresponse,n(%)1(3)14(35)19(48)5(13)1(3)ORR,n(%)15(38)Conrmed,n12DCR(CRWSD)n(%)34UnconfirmedPRperRECIST1.1.*Pa<etsworeceivedfirstdoseofRMC-6236atleast8weekspriork>dataextractdatebOnesubjectwithdrewfromstudywithoutpostt>aselinscansSdavvdvadvovaoovvovosddvddvdvvodvdvvovvRASGUMutat>S518611195S111S1312112451813B22?11271217122713WeekOfMoclReeMscan图5:NSCLC患者疗效；图源：2023ESMORMC-6236单药治疗胰腺癌，ORR为20%,DCR为87%o中位响应时间1.4个月，中位治疗时间为3.3个月，最长的PFS已经接近一年。Evaluable for Efficacy (N 46)aUOIBJ "Opelu-ses UguEo求 -63mTumorResponse(PorREeISTI.1)Bestoverallresponse,n()PR9(20)SD31(67)PD3(7)NEh3(7)ORR.n(%9(20)Confirmed,n5DCR(CR.PR.SO).n(%)40财'UnconfirmedPRPefREClST1.1.PatientswhoreceivedfirstdoseofRMC-6236atleast8weeksprxtodati×trctW.fcTwopatwntsddpriorIofirstpost-baselinescan.1patenthadscanafter11daysoftreatw<andsubsequentlydiedduetoPO.DrdrsrddrdrvoorrodrddodvovoovdvvvoodrvrordvdKRASGI2Ms>g124111112A5515156185i222S116121«16111211?Uv1917121S30IS2718ASWee*OfMostRecentSeen图6:胰腺癌患者疗效；图源：2023ESMOYL-17231YL-17231是一种结合KRASswitchII口袋的泛KRAS突变口服小分子抑制剂。临床前研究显示，YL-17231对多种KRAS突变类型具有更强的抑制作用，广泛适用于携带KRASG12CxG12D、G12VsG13DxG12R、G12A等突变及KRAS野生型扩增的肿瘤，以及对KRASG12C抑制剂产生耐药性的肿瘤。JAB-23425JAB-23425作为广谱KRAS抑制剂，可同时抑制KRAS的活性及非活性状态，并对HRAS.NRAS具有选择性；它还能显著抑制包括G12D、G12V、G13D在内的多种KRAS突变肿瘤，以及KRAS野生型扩增肿瘤。JAB-23400JAB-23400是一款口服multiKRAS抑制剂，在体内体外都有很高的抗肿瘤活性，能够覆盖G12D、G12V、G13D、G12A、G12R、Q61H等多种亚型，并且不会抑制HRAS和NRAS,已经完成了候选药物分子的研究，2023年已提交试验性新药申请。三、其他KRAS突变位点抑制剂VS-6766VS-6766是一款能够同时抑制RAF和MEK活性的小分子抑制剂，在临床前试验中，能够抑制多种RAS和RAF突变体介导的信号。VS-6766与FAK抑制剂Defactinib的间歇给药方案已显示出对KRASG12V和KRASG12C突变非小细胞肺癌患者的临床活性。体外及体内研究还发现XS-6766联合KRASG12C抑制剂Sotorasib或Adagrasib可以增强其抗肿瘤活性，延缓耐药。这些结果支持VS-6766联合KRASG12C抑制剂进一步在KRASG12C抑制剂初治和KRASG12C治疗进展的KRASG12C突变非小细胞肺癌患者中进行的临床研究。RMC-8839RMC-8839是由RevolutionMedicines开发的一种口服的、突变体选择性的、第一个直接针对KRASGl3C的抑制剂。主要针对目前没有任何RAS靶向药物服务的肺癌和部分结直肠癌患者。在体内癌症模型中已经表现出强大的抗肿瘤活性，目前提交试验性新药申请。mRNA-5671mRNA-5671是一种针对KRASGl2C,G12D,G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗。mRNA-5671能够在体内制造抗原,以启动T细胞寻找和破坏表达四种关键KRAS突变侬G12C、G12D、G12V和G13C）的细胞。在一项I期试验中，Moderna和默沙东正在携带KRAS突变或转移性的非小细胞肺癌、结直肠癌或胰腺癌患者中测试mRNA-5671单药治疗和mRNA-5671+帕博利珠单抗联合治疗的潜力。总结当前，KRAS抑制剂研发主要还集中在KRASG12C突变。随着多家制药公司的研发，KRAS其他靶点抑制剂以及pan-KRAS抑制剂等将会吸引更多人的关注。经过数十年的探索，KRAS突变从不能成药到新药遍地开花,希望在不久的将来这些新药能够得到临床试验的验证，应用到临床中，造福于广大患者。参考文献1GuoChristina,Chenard-PoirierMaxime,RodaDesamparados,etal.IntermittentschedulesoftheoralRAF-MEKinhibitorCH5126766VS-6766inpatientswithRAS/RAF-mutantsolidtumoursandmultiplemyeloma:asingle-centre,open-label,phase1dose-escalationandbasketdose-expansionstudy.LancetOncol,2020,21:1478-1488.2cCapellettoEnrica,BironzoPaolo,DenisLouis,etal.KRASSingleagentVS-6766orVS-6766plusdefactinibin-mutantnon-small-celllungcancer:theRAMP-202phaseIItrial.FutureOncol,2022f18:1907-1915.3 HallinJ,BowcutV,CalinisanA,etal.Anti-tumorefficacyofapotentandselectivenon-covalentKRASG12Dinhibitor.NatMed.2022,28(10):2171-2182.4 WeiDaoyan,WangLiang,ZuoXiangsheng,etal.Asmallmoleculewithbigimpact:MRTX1133targetstheKRASG12Dmutationinpancreaticcancer.ClinCancerRes,2023,undefined:undefined.5 PriorIanA,HoodFionaEiHartleyJamesL.TheFrequencyofRasMutationsinCancer.CancerRes,2020,80:2969-2974.6 ChenKun,ZhangYaleifQianLing,etal.EmergingstrategiestotargetRASsignalinginhumancancertherapy.JHematolOncol,2021,14:116.7 PreliminaryClinicalActivityofRMC-6236laFirst-in-Class,RAS-SeIective,Tri-ComplexRasMULTI(ON)InhibitorinPatientswithKRAS-MutantPancreaticDuctalAdenocarcinoma(PDAC)andNon-SmallCellLungCancer(NSCLC).ESMO2023.8 PunekarSalmanR,VelchetiVamsidhar,NeelBenjaminG,etal.ThecurrentstateoftheartandfuturetrendsinRAS-targetedcancertherapies.NatRevClinOncol,2022,19:637-655.