中国细胞治疗产业发展白皮书-45正式版.docx

沙利文市场研读I 2021/11tO>I3、IIiI到Jfiy文中国细胞治疗刎发展白ChinaCellTherapyIndustiDevelopmentWhitePaper2021年11月报告提供的任何内容（包括但不限于数据,文字、图表、图像等）均系沙利文独有的高度机密性文件（在报告中另行标明出处者除外）.未经沙利文事先书面许可,任何人不得以任何方式擅自复制、再造、传搔、出版、引用、改第、汇编木报告内容,石有违反上述约定的行为发生,沙利文保留采取法律措施、鸿究相关人员费任的权利.沙利文开展的所有商业活动均使用沙利文的商号、商标,沙利文无任何前述名称之外的其他分支机构,也未授权或聘用其他任何第三方代表沙利文开展商业活动.弗若斯特沙利文咨询（中国）法律声明1.任何机构或个人右征得沙利文同意进行引用、刊发的.需在允许的范围内使用.并注明出处为“沙利文”,且不得对本报告进行任何有悖原意的引用、删节或修本报告分析师具宜吉业研容能力，保亚报告数据均来自合法合规渠道，观点产出及数据分析基于分析师对行业的客观理解,本报告不受任何笫三方授意或影响。李强年所涉及的观点尊信息但供参考，不构成任何投资建议。本报告仅在相关法律许可的情况下发放，并仅为提供信息而发放,概不构成任何广告.，在法律许可的情况下,沙利文可能会为报告中提及的企业提供或争取提供投融资或咨询等相关服务.本报告所指的公司或投覆标的的价值、价格及投渣收入可升可跌；本报告的部分信息来源于公开资料，沙利文对该等信息的准确性、完整性或可靠性拥有最终解释权。本文所载的资料、意见及推测仅反映沙利文于发布本报告当日的判断，过往报告中的描述不应作为日后的表现依据.沙利文不保证本报告所含信息保持在最新状态。在不同时期.沙利文可发出与本文所载资料、意见及推测不一致的报告和文章C同时，沙利文对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，读者应当自行关注相应的更新或修改。任何机构或个人应对其利用本报告的数据、分析、研究、部分或者全部内容所进行的一切活动负责并承担该等活动所导致的任何损失或伤害。摘要沙利文谨此发布中国细胞治疗产业发展白皮书本报告旨在分析中国细胞治疗(CellTherapy,细胞治疗)行业发展现状、行业特点、治疗领域、驱动因素及发展趋势，并聚焦中国细胞治疗行业市场竞争态势。2021年第三季度，沙利文对中国细胞治疗行业进行了竞争格局及发展驱动力分析，反映了过去和未来几年全球和中国医药研发投入、细胞疗法应用领域及行业发展趋势等.本市场报告提供的细胞治疗行业分析亦反映出中国细胞治疗行业整体的动向。报告最终对行业特点及竞争格局等的分析仅适用于本年度中国细胞治疗行业发展周期.本报告所有图、表、文字中的数据均源自弗若斯特沙利文咨询(中国)调查，数据均采用四舍五入，小数计一位。患者需求及技术创新助推细胞治疗行业增长细胞治疗已在恶性血液瘤领域取得重大成果.其它细胞治疗为实体瘤、心血管及神经系统等疾病领域患者带来希望。这些疾病领域存在许多未被满足的临床需求，而细胞治疗的独特优势有望带来长期疗效C细胞治疗相关技术包括载体技术、基因编辑技术、规模放大等的不断迭代创新也助力细胞治疗行业快速发展。口CXO发展带动细胞治疗行业增长CXe)能为小型医药公司、生物技术初创公司和虚拟医药公司提供必要的研发设施和GMP制造工厂以及相关人才,其专业的团队、丰富的生产平台和严格的质检措施为公司研发细胞治疗产品节约成本,规避风险并缩短了研发进程.推动了生物技术公司细胞治疗研发的积极性.促进细胞治疗行业发展。口多元化支付模式促进细胞治疗商业化欧美国家多元化支付模式推动了细胞治疗的商业化发展.2017年至2020年.全球CAR-T疗法市场复合年增长率达到337也预计中国多元化支付模式也将为细胞治疗商业化铺平道路,未来中国细胞治疗市场规模将保持快速增长趋势。口中国细胞治疗行业未来可期(1)科学技术的进步创新为细胞治疗产业发展蓄力；(2)政府鼓励研发，不断增加的研发开支剌激了药物及疗法创新；(3)细胞疗法单次治疗带来长期疗效，相比于传统药物有着独特优势；(4)患者众多且存在许多未被满足的临床需求，细胞治疗提供了新选择；(5)中国细胞治疗上市产品为CAR-T产品，但临床试验治疗领域广泛,未来细胞治疗将在更多疾病领域大放异彩；(6)政府在细胞治疗行业监管制度上的逐渐完善为其带来更多商机.目录名词解释06细胞治疗定义与原理介绍08细胞治疗发展历程09中国细胞治疗发展介绍10干细胞疗法介绍-11干细胞疗法作用机制及生产流程12免疫细胞疗法介绍13基因编辑技术在细胞治疗中广泛应用14CAR-T技术介绍15TCR-T技术介绍16CAR-NK技术介绍17TIL疗法介绍-18细胞治疗在恶性肿瘤治疗领域的应用19细胞治疗优势分析21美国细胞治疗相关主要政策22中国细胞治疗监管发展历程-23中国细胞治疗相关主要政策24美国FDA已批准的细胞治疗产品25欧洲EMA已批准的细胞治疗产品27细胞治疗临床试验28按治疗方式拆分28按临床阶段拆分29CAR-T疗法市场规模30中国细胞治疗市场驱动力分析31细胞治疗产业的驱动力分析32目录 医药市场规模分析32 研发投入分析33 CXO分析34 投融资分析35中国细胞治疗市场发展趋势分析36 国内外细胞治疗资本市场表现回顾37 国内外重要细胞治疗公司介绍38 诺华38 吉利镌38 Bluebird39 Fatetherapeutics39 药明巨诺40 复兴凯特40 科济生物41 驯鹿医疗41 合源生物42 泽辉生物-42 西比曼生物43 泉生生物43方法论44名词解释NMPA:国家药品监督管理局FDA:美国食品药品监督管理局CDE:国家药品监督管理局药品审评中心IND:InvestigationalNewDrug,新药临床研究在进行临床试晚前，需要进行的研究性新药(IND)申请NDA:新药申请(NewDrugApplication)9指药物完成佃床试脸后向NMPA提交的新药注册申请BLA：生物制Sl许可申请(BiologiesLicenseApplication)临床研究：是医学研究和卫生研究的一部分，其目的在于建立关于人类疾病机理,疾病防治和促进健康的基础理论。临床研究涉及对医患交互和诊断性临床资料、数据或患者群体资料的研究临床试验：任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究。已证实或揭示试物药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄.目的是确定试唉药物的疗效与安全性药物靶点：存在于组织细胞内，与疾病发生有因果关系或参与疾病发展，与药物相互作用.并可通过药物对其进行调节而实现治疗目的的特定生物分子。药物靶点涉及受体、靠、离子通道、免疫系统、基因等移植物抗宿主病：移植后异体供者移植物中的T淋巴细胞，以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击而导致的疾病。供者和受者HLA配型的不合位点越多，发生严重移植物抗宿主病的可能越大T细胞：来源于骨髓的多能干细胞。在人体胚胎期和初生期.骨髓中的一部分多能干细胞或前T细胞迁移到胸腺内,在胸腺激素的诱导下分化成熟，成为具有免疫活性的T细胞，主要功能是免疫调节NK细胞：自然杀伤细胞(naturalkillercell.NK)是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘾、抗病毒感染和免疫调节有关.而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生.能够识别靶细胞、杀伤介质巨噬细胞：一种位于组织内的白血球，主要功能是对细胞残片进行吞噬作用.以此激活其它免疫细胞以对病原体做出反应树突状细胞：DC细胞因其表面具有星状多形性或树枝状突起而得名，是机体功能最强的专职抗原递呈细胞，成熟的树突状细胞能有效激活初始T细胞,处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节单链抗体可变区：是由抗体重链的可变区与轻链的可变区在一段肽链的连接下构成的小分子，是具有抗体活性的最小功能结构单位。其具有分子质小，穿透力强，半衰期短免疫原性低等特点胞内信号结构域：是细胞膜内的蛋白结构,转够自我硫酸化,并对下游信号蛋白磷酸化,以达到对域外信号进行传递和放大的目的跨膜区：跨膜蛋白穿过细胞膜的部分，这个区域的突变能够影响分子信号传导链接：为一小段(10-30)个水溶性的氮基酸组成的无规则的蛋白链,通常用来连接规则的蛋白城CD3:分化筑3T细胞的共受体的<肽链CD28:CD28是T淋巴细胞表面表达的其刺激分子,对T细胞的活化起到重要作用NFAT:活化T细胞核因子(nuclearfactorOfaCtlVatedT-CeHS)是一个转录因子家族.已被证明在免疫反应中十分重要名词解释 41BB:属肿瘤坏死因子受体超家族成员(TNFRSF9),主要表达于活化的T细胞,是T细胞协同刺激分子，其配体为4-IBBL.二者结合可剌激T细胞(和B细胞)活化和增殖DAP12:是一种12kDa的跨腹蛋白，被认为是自然杀伤细胞中的关键信号转导受体元件 OX40L：肿痛坏死因子超家族成员(TNFSF4).表达于树突状细胞、B细胞等抗原提呈细胞表面，受体为表达于活化T细胞表面的0X40,能提供T细胞增殖和剌激信号,诱导Th2细胞产生细胞因子.促进B细胞分化成浆细胞，促进抗体产年等*IL12«白细胞介索-12(ILJ2)是具有广泛生物学活件的细胞因子.主要由激活的炎性细胞产生IL-2ReL-2受体(IL-2R)B链具有传递信号的能力,IeaB胞包括T蝴和、NKiB胞*B礴及单核-巨噬钿胞STAT3/5:信号转导及转录激活蛋白3/5,对于辅助型T细胞的分化和激活至关重要 JAK:是一个细胞内非受体酪氨酸激的家族,介导细胞因子产生的信号.对细胞分化至关重要 共剌激体：指能够和主要的刺激体蛋白协同加强信号传递的蛋白.比如淋巴细胞的激活 抗原：是指能引起抗体生成的物质,是任何可诱发免疫反应的物质 抗体：是指机体由于抗原的剌激而产生的具有保护作用的米白质.由B细胞免疫反应分泌产生 穿孔素：是一种转够聚合的糖蛋白，能够对细胞膜产生巨大的结构改变，通常导致细胞溶解与死亡 细胞因子：由免疫和非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子生白质.细胞因子一般通过结合相应受体调节细胞生长、分化和效应，调控免疫应答免疫原性：免疫原性是指能引起免疫应答的性能.即抗原能剌激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、增殖、分化.最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性附加体：是存在于胞浆内的一种染色体外遗传物质”能与染色体配接者称为附加体.不能配接者称为胞质体。这些都属于耐药基因性物质,是细菌耐药性转移的重要因素CRO：合同研究组织(ContractResearchOrganization),是在医药研发过程中受医药公司委托进行部分或全部医学试验.以获取商业性报酬的机构CDMO：合同研发生产组织(ContraCtDevelopmentandManufacturingOrganization)BOtT&IVttIYA测mil文口细胞治疗定义与原理介绍r细胞治疗介绍细胞治疗采用生物工程的方法获取具有特定功能的细胞并通过体外扩增、特殊培养等处理后,使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞等功能,从而达到治疗某种疾病的目的。目前主要的细胞治疗方式为免疫细胞治疗和干细胞治疗C免疫细胞治疗,是指在体外对某些类型的免发细胞如T细胞、NK细胞、8细胞、DC细胞等进行计对性的处理后再回输人体内.使其表现出杀伤肿痛细胞,清除病毒等功能，干细胞疗法.是指把健康的干细胞移植到患者体内,从而修复病变细胞或再建正常的细胞或组织”在临床上较常使用的干细胞种类主要有间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、胰岛干细胞、脂肪干细胞等，干细胞凭借其多向分化、免疫调节以及分泌细胞因子等功能.成为细胞治疗研究的核心领域之一。图1:细胞治疗过程示例1自体与异体细胞治疗临床细胞治疗根据细胞来源可分为自体和异体细胞治疗.自体细胞治疗是指从患者自身外周血中分离免疫细胞或干细胞等再经过体外激活、扩增后回输入患者体内,修复正常细胞或直接杀死肿痛细胞或者病毒感染细胞.调节和增强机体免疫功能。而异体细胞治疗的细胞来源于健康人体.当部分患者存在自身细胞活性不足、治疗效果不佳时,异体辕康细胞可以弥补这一缺陷，但其也存在移植物抗宿主病(GVHD),治疗效果有待睑证和持久惟等问题.，BOtT6»VtIIYA期JKI文口细胞治疗发展历程基因工程技术的应用提升了细胞治疗的靶向性，推动更多新型细胞疗法涌现OSiriS公司的Ralph M. Stemman 出树突状细胞概念，启 动人类免短系统新认识FDA批准了 Dendron的前列腺癌 疫苗PrOVenge的上市申请,成为 第一支FoA批准的DC疫苗世界上第一例 造血干地胞异 体伊M移加术Steven Rosenberg 率 先提出TIL可用于治疗 黑色索璃CD19首次 被证明是Prochymal 在20202010CAR-T疗法加拿大和新 西兰上市， 成为世界首 个商业化干 细胞产品美国FDA批泡Genzyme公司 的Cancel,为世界上首个自体软 材细胞产品首次在卖爹室条 件下研发出了 CAR-T S8S.可 书效存活、复制 并消除附列腺癌 细胞，证实了 CAR-T治疗的可 行性诺华的Kym“ah获得FDA批准. 成为全球首款CAR-T产品Kite Pharma 的 Yescarta 获得TCR-T细胞疗法相关研究报道 逐渐涌现FOA批准，成为全球第二欹CAR-T产品美国BMMuno Therapeutics 的 Breyanzi 获 得FDA批准 成为全球第四 款CAR-T产品；美国BMS的 Abecma获FDA批准,成为 第五款CAR-T产品复星凯特的河基仑赛注射液 获得NMPA枇准，成为中 国首款商业化CAR-T产 品；药明巨诺的洋基奥仑鑫 注射渣荻批成为中国第二款 CAR-T产品FDA Itit Faie Theraoeuto 明夕SC 扬生现货期M< SISfi1Si FT516的 ZD申OL力仝单首 个FDA批准进行临床试贬 的IPSC衍生蝴胞疗法美国 Kite Parma 的 Tecanus 获将FDA比潴,成为全球第 三款CAR-T产品传统细胞免疫治疗的局限性推动细胞治疗与基因治疗相结合发展异基因造血干细胞移植和供体白细胞输注是临床上应用最早、目前使用最广泛的T细胞免疫治疗，但是这两种方法容易引起移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease.GVHD),是导致患者死亡的主要原因之一。因此，需要一种能特异性犯向肿瘤细胞的T细胞来平衡细胞免疫治疗的靶向活性和脱杷毒性。基因工程技术将外来基因通过病毒栽体转入到T细胞,构建一种特异性靶向肿癌相关抗原的T细胞.由此诞生了嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)治疗产品。与传统的T细胞免疫过程相比.CAR-T的独特之处在于能够识别肿瘤抗原无需主要组织相容性复合体(MHC)限制并通过共剌激分子信号增强T细胞免疫的杀伤性，从而克服由于肿疝细胞下调MHC表达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸.基础科学迅速发展和利好政策驱动更多新型细胞疗法涌现随着对肿痛免疫研究的深入和技术突破.更多细胞疗法在临床应用中涌现，除了万众廉目的明星产品CAR-T.TCR-T,CAR-NKsTIL等细胞疗法也逐渐获得更多关注，例如TCR-T通过转异性MHC分子可识别肿瘤细胞内、细胞表面及肿病细胞突变后产生的新抗原.在实体Je方面更具优势；CAR-NK相较于CAR-T几乎不会引起GVHD和细胞因子释放综合症(cytokinereleasesyndrome.CRS),具备更多肿痛杀伤途径.异体细胞来源广泛,虽然新型细胞疗法仍然面临一些挑战，战者技术成熟和政策推动创新产Sl的临床试哙开发与成果转化，未来将发挥潜在优势,一定程度上增加患者治疗选择的多样性.2021年.来自复兴凯特和药明巨诺的两款CAR-T在中国获批.临床试验不断推动创新技术及新型细胞治疗的应用.中国细胞疗法即将进入发力期.前景广国：中国细胞治疗发展介绍中国细胞治疗发展时间较短，尚处于早期阶段，随着技术成熟和政策体系的完善，细胞治疗产业前景广阔，将助力我国生物医药产业进入新时代口中国细胞治疗发展主要事件自2003年来我国不断推出细胞治疗相关政策法规,逐步构建全面的监管体系,2010年后细胞治疗开始受到各大药企及研发机构的育睐.2016年魏则西事件一度导致一些细胞治疗管线研发进展滞后，但后续政府不断规范技术指导原则并加强对细胞治疗行业发展的支持,细胞治疗发展迅速.临床试哙数大健增加。2021年,复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液相继获批.中国迎来两款商业化CAR-T产品,生物技术公司争相布局细胞治疗产业,干细胞治疗、TCR-T等临床研发也不断取得进展,细胞治疗即将迎来广阔前景.20032016NMPA发布细胞 治疗产品研究与评 价指南（试行） , 规范化推动我国细 胞免疫治疗的发展香U耦准TCR - T产品进入检 床试聆,复星 凯特和药明巨 诺的CAR-T 申 报1（2020度尼凯特的阿基 仑赛注射液加药 明巨诺的瑞基奥 仑赛注射液获 NMPA批泡上 市2021图3:中国细胞治疗与其它药物研发与发展冏期比蛟初芽期新里药物和疗法企业规模小.市场竞 争者少,市场潜力巨 关细胞治疗迅速发展期成熟期衰退期行业形成并迅速发展L4 买方市场发生；观犊经济出现市场饱和；需研发跄段传姣药物ts的治疗药物发现阶段临床前研究阶段曲床4脸阶段 吧点签别 死点礴认 筛选先导化合物 优化先导化合物 细胞活性与功能研究 适应淀正点询证生物分析药理药效学研究药代动力学研究毒理学研究动物模型或替代性模型构st概念验证（POC）风险评估梏床试桧（IMl期） 临床试脍现场管理 数据管河与生物线廿 化学.9iftWS9J （CMC）服务粒体选择和构建来源沙利文分析口干细胞疗法介绍干细胞是一种可以自我更新分化的细胞，在神经系统、心血管、自身免疫以及代谢类等疾病领域的研究和临床使用中较为广泛，为传统药物治疗无效的患者提供了选择口干细胞介绍干细胞是一种可以自我更新以及分化的细胞,按分化潸能可以分为全能干细胞、多能干细胞以及单能干细胞。基于干细胞的技术广泛应用于临床研究和试验.长期以来造血干细胞移植一直是恶性血液肿瘤患者的主要治疗手段之一。临床研究和使用的干细胞种类包括骨的间充质干细胞、脐带间充质干细胞、胰岛细胞、成纤维细胞。除此之外,于2006年发现的诱导性多能干细胞被证明可以用于修复小就体内视网膜和血管,为其在细胞替代疗法市场中开辟了独特的赛道。图4：干细胞分类和简介如神经干绢胞、肌肉干细胞和脐血干给胞»1：干细胞疗法与体细胞疗法比较干缴胞疗法体细购疗法细胞来源成体干细胞、胚胎、诱导多能干细胞患者本体、健康的捐赠者主要技术细胞分化诱导、基因转移基因转移、基因编辑治疗原理细胞再生和得代细胞修复或摧毁应用领域恶性血液疱、神经系统、软组织病、代谢消化病恶性肿油、遗传病、慢性病、传染病主要优点人体组织可再生靶向治疗、单次可治愈主要风险生物伦理、细胞过度增殖、供体配型难基因编辑脱正、基IS转移和编辑效率低、长期安全性不详口干细胞疗法作用机制及生产流程干细胞疗法通过多种作用机制可解决传统治疗方式未满足需求，其生产流程受多种因素影响，规模放大及制剂稳定成为技术要点干细胞疗法作用机制及优势干细胞疗法作用机制主要为干细胞可以迁移到损伤部位.通过分化为功能细胞以修复受损组织.并且可通过免疫调节微环境促进组织的修复。研究表明.旁分还因子、线粒体转移和细胞外森泡分泌在介导干细胞的作用中也具有重要作用，干细胞技术的应用可以治疗各种疾病，如神经系统'循环系统'骨解疾病、心脑血管疾病及自身免疫系统疾病等。与详多传统疗法相比.干细胞移植对于某些症状效果明显.且一次性植入效果持久.是组织修复和再生的唯一方法.为传统疗法认为的不治之症带来新的治疗选择。图5:干细胞疗法机制免疫疗法口 干细胞制剂生产流程分化疗法通过调控或产生细胞因子.修复受损的04组织细胞，抑制受损如胞增殖的免疫反 应.从根本上消除疾病的发病区证旁分涕疗法通过分泌出各种蛋白质、的和因子减少 炎症并促进细胞增电,发挥免发消节、 血营生成、抗细胞凋亡等作用促进疗法通过细胞间的直接作用.能够调节其免 疫抑制作用并促进细胞活力。还可以通 过度道纳米管(TNT)将线粒体转移到受损 细胞通过干细胞自身的分化功能分化出各种 细胞浴系代替受损组织干细胞制剂的生产主要包括蛆织枭集、干细胞分离、纯化、扩增.冻存和复苏等步骤.其中每个步骤受多种因素的影响例如干细胞供者的傩选、培养条件的优化、细胞储存条件以及干细胞制剂成品的质控制等.图6:干细胞制剂生产流程工干细胞采集；干细胞制备流程号假/脐带/外周血采集分离纯化培养与扩增鉴定与潴K冷冻储存复融低温运*技术要点供体及细胞来源检定伦理问题和知情同意 生产成本高:厂房建设和这管成本高,制备机构需符合GMP要求,哈测仪器昂衣,干细胞培养周期长 生产用原材料控制：培养基应有足够的纯度并符合质量标准缺乏药用级的培养基 放大生产及批间稳定尚不成熟：供者间个体差异大.细胞培养滞以统一控制指标生产过程依赖于熟练的组胞生产人员以及数个开放式操作步界细胞冻存与运输控制：国家尚未出台监管原则，没有干细胞产品获批上市.马妾厂家严格控制质量.以保证干细胞制剂稔定住及有效期来源沙利文分析BOIT&IVltIYA训而IV口免疫细胞疗法介绍免疫细胞疗法通过基因工程改造或活化增殖免疫细胞，增强特异性杀死肿瘤细胞能力，其中CAR-T疗法的成功应用开启了免疫细胞疗法的时代口免疫细胞治疗介绍免瘦细胞疗法对特定免疫细胞类群进行分离、基因修饰'激活并扩增回输患者体内,可治疗多种疾病包括肿相.自身免疫性疾病和感染性疾病等.是一种极具前景的治疗方法，T细胞、NK细胞、调节性T细胞（Tre细胞）或树突状细胞可被修饰定向攻击肿痴或增强局部免疫应答，图7：常用于免疫细胞治疗的细Ie类型：自然杀伤（NK）细胞调节性T纲胸（T憧aT她胞&Jhe胞介导的免SL遇 过基因工程改造T组胞：知 CART和TCRT）并扩增活化. 可使其犯句特定种总纽族,介辱 消除加如胞NK城胸是先天免疫旗块中明 要淋巴爆袍通过引入CAR并我 节其盘活和为制宪体从而有效 埴摘泥井杀死冲!维曲以达到治TTNe蛆胞通过调”维胞免我应答 来控制免豉系统.CAR日绰空胞 型活时可绕过HLA阳制.通过共受 体信号的淞活可增加其特弁性辆奥状战枪斌树突状邺S是找原兄递细胞.可 通过体外培琳并调秒K抗原识别 功能.使其能辫在进入人体后主 向无向袖出袍可用于并开发 前受性Dc和胆色瘦而表2:免疫细照治疗分类及作用机制疗法分类嫡胞来源作用机制CAR-T外周血单核胡施（PBMc）自体或异体Itfl胞JR向嵌合抗原受体（CAR）的TAA经基因工程段造并引入T细胞.三J:A肿琥胡袍上的抗度产生特异性娟胞毒性MHC侬制北JI接对TCR-P外周血单核细袍（PBMC）自体或异体T空胞通过TCR-和B-糖素白抗族结合域的生物工我对T细胞受体进行基因改造，对HLA呈递的A肿JSSf抗僚具有更高特异性.史向杀死肿博姐和CAR-NKCAR.MacropbagesIAKNK新鲜切除的肿双标本或共移淋巴结中分离的淋巴细胞自体或异体NK细胞自体或异体巨噬维胞淋巴胡胞淋巴细胞NK细胞系白体或异体桃突状胡胞AH然发生的肿琥浸润淋巴胡艳CnL）被收集起来在体外被激活和扩增,并重新注入到淋巴耗竭的愚者体内椎毁肿痛ACAR-NKii过基因编辑在NK迎更内加入嵌合机原殳体.从而有效地楠捉并杀死,阚*级施以到治疗效果>CARMs通过基因编辑在巨噬细胞内加入液合抗原受体,导致目标肿痣细也被吞噬和消化淋巴娟胞与高剂淋巴因子的男育可使母胞荻得溶解肿痕翎他的能力.具有广击抗辟病作用添加干扰索-YoFNV）、机CD3刺激及商剂量11-2可培养出更只细能有性的细胞因子帝导的杀伤（GK）如胞不受MHC限制,具有广iS抗所疝作用NK细胞的活化、过继格移或NK组匏的基因改造可以增球裤翕细胞杀伤效果将离体OC细胞期容于肿整抗SL倍化其装得母化因子受体.T细胞共剜漱受体、MHCl美和Il类的上调以及分泌细胸因子的能力.重蕊注射到患者体内时胡导宿主抗肿1«反应基因编辑技术在细胞治疗中广泛应用基因编辑技术在细胞治疗中的应用显著增强靶向能力，其经历了三代发展，从重组核酸酶介导的技术向以RNA引导的基因编辑技术发展,靶向修饰效率不断提高图8:ZFN、TALEN及CRISPRCas9基因嫡软技术锌指核酸的(ZFN)基因嫡辑技术Zincfingernucleases.(ZFNs,皆指核酸fi)技术是第一代基因组编辑技术.是由天然DNA转录因子衍生而来,其功能实现基于特异性识别DNA的锌指蛋白(ZFP)和FOkl内切除的核酸酶结构域组成.每个性指蛋白可识别3个碱基序列，研究者可通过锌指蛋白的排列组合进行不同吧向指定编辑.通常使用的锌指蛋白的选手段是理苗体展示.以达到高通筛选的目的.从2001年开始,ZFN开始被陆续用于不同物种的基因编辕,但是由于技术研发成本较高、专利速断严更.造成了技术平台发展缓慢，直接导致应用和普及的滞后：特别是在第二、第三代基因绢辑技术裱开发出来之后.锌指田白的研究和临床使用频率大为减少.1Transcriptionactivatorlikeeffectornucleases(TALENs,转录激活因子效应物)是与ZFNS结构类似但更加灵活和高效的第二代靶向嫔辑技术.核心贵白由AVrBS3蛋白衍生而来：与ZFNS不同的是,该技术使用两个氨基酸组合来识别单个碱基序列，从而大大减少了ZFN5容易脱靶的问题。得益于其低脱靶率.TALEN技术常被细胞治疗平台用于体外细胞班基的编辑，特别是在嵌合抗原受体T细胞治疗平台开发中。可是依然高昂的研发祷用限制了该技术的大规模CRISPRCas9基因编辑技术应用.验。CRlSPRZCas技术是基于原核生物抵御外来病毒及质粒DNA的一种适应性免疫系统开发而来的第三代基因编辑技术。通过人工设计的SgRNA(gu>deRNA)来识别目的基因蛆序列并引导CaS蛋白酶进行有效切料DNA双链.最终达到对基因组DNA进行修饰的目的，其中Cas9蛋白和CPfl蛋白是最为常用的蛋白酶：作为当今最为广泛使用的基因编辑技术.CRISPWCaS平台有着ZFNS和TALENS无法匹敌的低价格、高灵活性、多靶向等优弟.这些优挎促使了从从科研到临床的快速转化。当今，CRISPR/Cas技术广泛应用于体外分子诊断、基因标记、单班基编辑等领域，以CriSPrTherapeUtiCS和EditasMedicme为代表的一大批新型医药公司正在传染病.罕见病及肿疵等领域进行大量基于此技术的临床试口CAR-T技术介绍CAR-T技术通过基因编辑在T细胞内加入嵌合抗原受体.从而形成CAR-T细胞，能够有效地捕捉并杀死肿瘤细胞以达到治疗效果CAR-T结构简介胞外域胞内城图9:嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)结构嵌合抗原受体主要由细胞外单链抗体、跨膜区和胞内信号结构域组成，嵌合抗原受体T细胞通过体表嵌合抗原受体来？E向辅捉癌细胞体表的抗原.结合成功后.CAR-T细胞释放细胞因子,通过穿孔素等对癌细胞进行靶向摧毁.匚CAR-T技术迭代简介CAR-T疗法自开创以来.已经历过五代技术更迭,第二代在第一代的基础上增加了一个共剌激体,增强了CAR-T细胞的存活时间和治疗效果.是许多临床期CAR-T产品的模板：第三代产品在第二代基础上增加了第二个共刺激体.再次增强了CAR-T细胞的增殖和治疗效果.第四代和第五代产品都是通过直接或间接增加对于下游基因的表达或激活以达到增强治疗效果。图10:CAR-T技术迭代来源沙利文分析图11: T细胞受体工程化T细胞(TCR-T)结构肿窘细胞TCR-T疗法过程简介图12 : TCR-T疗法过程口TCR-T技术介绍TCR-T技术通过对T细胞受体进行基因改造，使其对HLA呈递的肿瘤新抗原具有更高特异性，靶向杀死肿瘤细胞口TCR-T结构简介口在TCR-T疗法中.基因改造添加的受体只能与MHC蛋白连接。功能MHe是一系列负责组码抗原的基因,可以皴免疫系统识别，MHC通过抗原递呈.与T细胞结合.一旦发现被病毒感染的细胞或肿癌细胞.杀伤性T细胞会介导细胞程序性坏死，及时清除体内威胁,工程化TCR疗法为活化的T细胞配备了针对其互补肿病抗原的特定受体.极大地增强了治疗效果。TCR-T疗法的过程与CAR-T疗法类似，CD8+T细胞被分离、激活，并通过带有目标基因的病有载体转导、扩增并31新注入患者体内。表达特定受体的转导CD8+T细胞允许识别肿瘤特异性表面标志物以启动针对肿癌细胞的免疫反应。口CAR-NK技术介绍CAR-NK技术通过基因编辑在NK细胞内加入嵌合抗原受体.从而形成CAR-NK细胞，能够有效地捕捉并杀死肿瘤细胞以达到治疗效果口嵌合抗原受体(CAR)结构简介图13 ：嵌合抗原受体NK钿胞(CAR-NK)结构n CAR-NK细胞的诳合抗原受体结构(CAR) 通常也由三部分组成.即胞外抗原结合 区(一般为sc")、跨膜结构域以及胞 内激活结构域“这与CAR-T细胞疗法中 使用的CAR结构十分类似.匚CAR-NK技术迭代简介CAR-NK疗法目前已开发至第四代,第一代CAR分子包含一个合成的细胞外受体.用于识别目标抗原、一个跨膜域和一个细胞内信号域。第二代和第三代CAR构建体具有一个或多个细胞内共剌激结构域.用于增强信号传导。第四代构造.称为装甲CAR.包含分子有效载有,赋予CAR工程细胞额外的特锥和功能；图14:CAR-NK技术迭代第一代 CAR-NK第二代 CAR-NK第三代CAR-NK第四代CAR-NK来源：沙利文分析口L疗法介绍TIL疗法主要依赖于肿瘤内部或附近的淋巴细胞已经具有识别和杀伤肿瘤细胞的能力，通过体外分离扩增并回输至病人体内，可以扩大免疫应答，加强肿瘤杀伤作用口Tli疗法简介及优势TIL疗法指从患者身上分离的肿您组织中纯化T细胞.采用克隆培养方法.体外大量扩增肿瘤杀伤性T细胞.再通过将这些被扩增的T细胞输入患者体内.达到杀伤肿瘤细胞的目的。图15：Tu疗法优势简介T细胞受体多样化强肿意见向能力TlL由具有多个T细胞受体(TCR)克隆的T细胞蛆成,能够识别一系列肿痛抗原,因此与其他过继性细胞疗法(如CAR-T)相比，在处理肿篇异质性方面可能具有忧努一书研究表明TlL在包含高突变负荷的实体痛如黑色素痛中的临床表现优于CAR-T疗法,TlL通常主要由效应记忆T(Tem)细胞组成,它们在表面表达趋化因子受体,例如CCR5和CXCR3。连同它们的肿痛特异性TCRTIL在姥移到患者体内后,可以很容易地归巢到抗原性不同的肺瘤组织,在TIL治疗中很少有脱靶毒件.由于TII是人体本身存在的T细胞.没有免疫原性,因此其靶向毒性小.副作用小：而CAR-T中的工程化肿翘次向单微可变片段或TCR-T产品中的亲和力增强的TCR如果与正常组织上的抗原发生交叉反应,则可能导致毒性.口Tll疗法流程TIL疗法过程主要包括：通过手术取出肿病,并识别和分离肿癌蛆织中的免疫细胞；(2)通过加入IL-2等细胞因子制激T细胞增殖，体外迅速扩增这些免疫细胞；(3)对增殖后的T细胞进行筛选留下对肿癌细胞有免疫反应的克隆型；(4)将扩增的细胞重新输回病人体内.使其识别并清除体内剩余肿病细胞,图16:TlL疗法流程简介口TIL通过一下三个步骤识别并清除肿瘤细胞：T)TIL中的T细胞在TCR和CD28提供的双剌流信号下转变为效应T细胞，直接杀伤肿疝细胞或分泌干扰素等因子杀伤肿瘤细胞。2)T细胞通过其表面的FaS与肿瘤细胞表面的FaSI结合,通过细胞内信号转导通导把细胞凋亡。3)在Ca2+存在下,正细胞表面可形成多聚穿孔索“孔道通过渗透压改变或与领粒陶协同作用，引发靶细胞溶解或凋亡。口细胞治疗在恶性肿瘤领域的应用细胞治疗在恶性肿瘤治疗领域的应用主要为嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法，CAR-T疗法在血液肿瘤的治疗中取得了较大成效，市场潜力巨大血液瘤简介血液病主要包括非霍奇金氏淋巴病(NHL)和多发性件髓病(MM),2020年全球分别新增约54万和18万患者,死亡人数分别为26万和12万。非霍奇金氏淋巴病包括多种淋巴痛.其中最为普遍的是弥漫大B细胞淋巴瘤和谑泡型淋巴病.我国非霜奇金氏淋巴癌和多发性骨物病2020年新增患者分别约9万和2万.且呈快速增长的趋势，通常年龄大、免疫缺KL病毒感染是主要危险因素,口血液瘤的诊疗和未被满足的临床需求血液病的诊断通常是骨髓检查和影像检查。大部分患者会选择化疗、靶向药、免疫药物治疗.条件合适的患者会选择骨髓移植。当前疗法的主要缺陷体现在总反应率低、复发率高.副作用大、治疗周期长.价格昂贵。由于关键药物的缺失、辅助疗法的不足、早期谬断率的低下，我国血液癌5年存活率较低，非霍奇金氏淋巴癌和多发性母熊瓶的5年存活率分别约为37*和25%,远低于美国同期适应症存活率。CAR-T的成功应用为晚期患者带来了新的有效治疗手段.彰显出细胞疗法疗效优势和巨大市场潸力。图