运动改善老年人脑健康机制的研究进展2023.docx

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1、运动改善老年人脑健康机制的研究进展2023随着年龄的增加，老年人认知功能下降，认知功能降低会导致记忆力下降，并影响大脑执行功能。衰老可能引起脑萎缩(额叶最明显，导致涉及高阶认知过程的关键区域的灰质减少)，以及神经营养因子的减少；神经递质失衡和毒性蛋白聚集物如淀粉样蛋白(AB)沉积引起的不良神经化学环境均可导致自由基增加和神经元功能受损。认知健康是老年人最关心的健康问题,是老年人保持独立自主生活的关键。改变生活方式和规律的运动锻炼可以改善身体机能并降低与年龄相关的心脑血管疾病的发病率和死亡率。研究表明，运动能够改善老年人的认知功能，规律运动锻炼可以作为预防老年人认知能力下降的干预手段。运动改善认

2、知功能的具体机制并不清楚。神经发生假说认为，运动锻炼可以上调神经营养因子，神经营养因子可以影响神经发育和神经可塑性。血管假说认为，运动锻炼可以改善血管内皮的功能，主动脉到大脑毛细血管的功能受损会影响神经元的健康，从而影响认知能力。在以往的研究中，运动干预老年人脑健康的运动剂量的研究方法和研究结果有很大的异质性，最大限度地提高老年人认知效益的运动锻炼的最佳剂量和模式并不明确。本文就运动改善老年人脑健康的机制进行综述，讨论运动干预老年人脑健康相关的生理机制及发挥最大运动效益的运动模式和运动剂量。一、运动可改善老年人脑血管功能和脑血流灌注随着年龄的增加，动脉血管的结构和功能会发生退行性变化，如血管壁

3、厚度变厚、胶原蛋白含量增加，血管钙化，糖基化终产物沉积，细胞外基质重塑等。动脉血管结构和功能的改变会影响大脑血流量，如在动物实验和人体研究中发现动脉血管硬化会引起大脑血流量减少，并导致大脑血流灌注不足；在小鼠动物实验中诱导血管钙化可以改变颈动脉的结构和功能，并导致大脑循环血流动力学的改变，且小鼠颈动脉硬化的增加与安静时脑血流量减少、血脑屏障中断、神经血管耦合和大脑血流调节受损有关；在人体研究中，大脑血流量的减少与大脑血管搏动指数增加、脑血管阻力升高有关。研究表明，脑循环血管功能的降低是认知功能下降的原因之一,如脑血流量低的人患阿尔茨海默病的风险高；此外，阿尔茨海默病患者表现为早期血管功能失调，

4、脑血管功能降低。同时,A的存在可能会加剧早期血管tau蛋白的关联，提示血管和神经退行性病理的协同作用。通过规律的运动和改变不良的生活方式可以改善动脉血管的弹性、结构和功能。运动干预的效果取决于运动方式、运动频率和运动量。研究显示，运动可以改善中老年人的动脉血管硬度，如经常运动训练的中老年人的动脉硬化程度低，且动脉硬度与心肺健康及最大摄氧量呈负相关。有证据表明，动脉硬化可以通过短期中等强度的有氧运动干预来逆转。然而，运动量需要达到一定的阈值，运动锻炼才有效果。有研究报道，每周45d至少30min的有氧运动可以防止与年龄相关的大动脉的硬化。最近的系统回顾性研究结果显示，每周3次、1h/次，运动的总

5、时间在52h以上是有效的最低运动剂量。Meta分析表明，高强度的有氧运动可以降低成年人的动脉硬化程度。但是并不是所有的运动方式对动脉硬度的影响均有相同的效果。与久坐成年人相比，经常参加有氧运动的成年人动脉硬化水平相对低，但每周34d高强度抗阻训练80%1个最大重复次数(RM)会增加成年男性和女性动脉硬化的程度。虽然潜在的机制并不清楚，但高强度抗阻训练运动过程中血压会呈现过度反应，随着时间推移可能会改变动脉血管对血压过度反应的承受能力。因此，运动量和运动方式会影响动脉血管硬度，规律的运动可能通过改善动脉血管的硬度、改善脑血管的血流动力学进而改善脑血管功能。老年人与中年时期相比脑血流量大约降低30

6、%,这与年龄相关的脑萎缩和新陈代谢降低有关，规律的运动可以改善衰老引起的脑血流量的降低，运动时心排血量增加，血液重新分配，更多的血液流向肌肉；运动时，脑动脉血流量会随运动强度增加而增加，当运动强度达到60%最大摄氧量(VO2max)件等运动强度)时脑血流量增加达到平台期运动强度继续增加，脑血流量不再增加。研究表明，1216周的中等强度的有氧运动对脑血流灌注有影响，但研究结果并不一致，与安静对照组比较J2周的有氧运动干预，双侧前扣带皮层的脑血流量增加，但也有研究发现采用相同的运动剂量的运动组与认知训练组比较，大脑整体和局部的血流量并没有变化。同样，与肌肉拉伸运动组比较，12周的有氧运动也未改变海

7、马区域的脑血流量，但16周的有氧运动会改变双侧海马区域的脑血流量。因此运动干预持续时间会影响脑血流量的变化，运动剂量需达到一定的阈值才有效果。二、运动可改善老年人大脑结构1 .增加脑容量：衰老引起的脑萎缩主要发生在大脑皮层前额皮质和内侧颗叶。从50岁开始，海马每年大约萎缩1%2%,记忆力也随着下降。26周的低强度和高强度有氧运动均可增加海马神经元的密度和体积，与对照组比较，高强度越野跑和低强度体操运动均能改善脑灰质体积，主要影响额叶和扣带皮层区域。此外，与拉伸运动比较，中低强度的有氧运动可以增加大脑灰质和白质区域脑容量，其中前扣带回、右侧颗上回、右侧额中回和前部白质体积增加最明显。研究显示，运

8、动干预总时间超过6个月，脑容量才有显著变化。不同的运动干预模式效应不同。26周的舞蹈运动干预增加了额叶和颗叶皮层各区域的脑容量,而抗阻训练和灵活性训练组的受试者增加了枕叶和小脑区域的脑容量。舞蹈运动动作的持续变换和对注意力、记忆的需求比抗阻运动组和灵活运动组要高，可能是大脑不同区域容量改变的原因之一。40周的太极拳运动可以增加全脑容量，并提高短期记忆能力，虽然太极拳运动强度不高，但与低强度的有氧运动比较，太极拳运动需要更高水平的注意参与和持续的注意力。因此，有氧运动的强度和运动总时间需要达到一定的阈值，才能够引起脑容量的变化，对认知功能要求更高的运动项目，更有利于脑容量的变化。为期1年的有氧运

9、动干预，心血管健康水平提高了8%,海马体积增加了2%o有氧运动增加了左侧海马的体积，而协调平衡运动增加了右侧海马的体积。与健康教育组和拉伸对照组比较，为期2年的中等强度组合运动（步行、下肢阻力训练、平衡、拉伸）干预可改善双侧海马体积。因此，多模式组合的运动干预更有利于脑容量的变化。2 .改善功能连接：年龄相关的认知能力下降与神经网络功能激活受损有关，如与年龄相关的认知能力下降的老年人表现出额叶皮质和顶叶皮质之间的神经半球间沟通受损，以及在记忆相关任务中额叶、额叶激活中断。12周的中等强度有氧运动干预后，执行记忆语义任务时活跃的皮质区域数量减少，可能与神经网络效率的提高有关J6周的中等强度运动可

10、以增加海马与前扣带皮层的功能连接，6个月的中低强度的有氧运动干预可改善大脑不同区域的功能连接，研究显示，执行控制能力的改善可能与前扣带皮层的激活减少有关（降低了任务过程中前扣带皮层激活的需求），执行控制能力的改善可能是因为注意回路网络中各区域（额中回、额上回和顶叶上小叶）功能连接的增加。与执行控制和记忆相关区域整体功能连接的改善需要的运动剂量可能为36个月。长期的运动锻炼能改善大脑网络功能连接和执行控制能力，但不同的锻炼模式有不同的效果。为期1年的中低强度的有氧运动可以改善默认网络区域和额叶执行网络内各区域之间的功能连接。6个月拉伸/协调/平衡运动干预与大脑默认网络和额顶叶网络的功能连接增加有

11、关。在执行控制和空间记忆任务中，默认网络、额叶执行网络和额顶叶网络高度参与，这些区域之间的功能连接在年龄相关衰老中功能降低。不同的锻炼模式以及不同区域功能连接的改善会提高认知觉速度和执行功能。有氧运动组左侧额上回、双侧额内侧回、左侧前扣带皮层、左侧海马旁回、右侧颍上回激活降低（激活的减少与执行能力改善有关），协调运动组则表现为额下回、顶叶上皮层、丘脑和尾状核的激活增加。因此，长期不同的运动模式可能改善不同区域和不同功能之间的连接。三、运动可改善神经发生和突触发生动物实验结果显示，海马中有突触发生和神经发生，运动可通过诱导神经发生来改善认知功能。老龄啮齿动物（9个月）的海马神经发生率是年轻成年啮

12、齿动物（6周）的一半，24个月时神经发生率进一步下降到了17%o运动可以改善老龄大鼠海马的神经发生，与不运动的啮齿类动物比较，一个半月的自主滚轮运动可以增加19个月大的啮齿类动物神经发生率50%,且胶质细胞生成增加20%o10-28d的自主跑轮运动可以诱导与海马神经发生相关的前体细胞分裂增加。18个月的小鼠神经干细胞（NSC）在大脑的再生功能下降约70%,24个月的小鼠下降约90%o21d的自主滚轮运动可以使18个月小鼠的内源性海马外区NSC增值67%,但在24个月的小鼠中却无这种效果。运动可能通过不同的途径影响神经发生，如运动可以改善衰老动物中十一易位酶I(TETl)和十一易位酶2(TET2

13、)的降低(TET1、TET2可以改变大脑中特定胶质细胞的DNA,使它们在受伤时形成新的髓鞘)，并可调节海马神经发生。此外，运动可以逆转脂多糖的毒性作用(脂多糖是一种细菌内毒素)，在21个月的小鼠中表达时，可降低海马神经发生水平。运动减少了新的小胶质细胞，这些免疫细胞与彳氐级别的神经炎症有关，可能有助于增加新神经元的存活率。在老龄大鼠中的研究显示，海马区突触发生减少、海马区突触前受体的数量减少，运动干预后，老龄大鼠突触未发生显著变化，但运动干预后，年轻大鼠的突触发生有所改善,参加自主滚轮运动的大鼠突触素水平提高(突触素是幼龄啮齿类动物突触发生的标志)。如上所述，动物研究表明，运动可以对神经发生的

14、能力产生积极的影响。但有学者认为在老龄小鼠中发现神经发生减少的普遍性，在应用于老年人时需谨慎。尽管临床普遍发现与年龄相关的认知衰退，但成年人海马神经发生可能会持续整个生命周期，在1880岁的个体中，神经发生的水平相当。四、运动可改善老年人神经营养因子水平营养因子与老年人的认知能力有关，包括脑源性神经营养因子(BDNF)、血管内皮生长因子(VEGF)和胰岛素样生长因子-IQGF-1)。IGF-1对血管的维持和重塑非常重要。IGF-1和VEGF介导神经发生和血管生成，并影响海马区BDNF的水平。BDNF在运动改善认知功能的过程中起到关键作用，阻断BDNF后,运动对认知功能的改善无效果,证明其对认知

15、改善的意义。有氧运动能增加海马中的IGF-1和VEGF,这两种物质对运动改善认知能力非常重要。运动后海马区的IGF-I增加，阻断IGF-I受体后运动诱导的BDNF水平也降低。同样，阻断VEGF后，运动对海马神经发生改善无效果。在老龄大鼠（24个月）中，4周的跑台运动可以增加BDNF和IGF-I,并改善空间学习和记忆。然而，另一项对老龄大鼠的研究表明，BDNF水平在运动后24周恢复至基线水平。另外，8周的有氧和力量训练后，老龄大鼠的记忆改善和BDNF增加。410周的中等强度抗阻训练并未增加BDNF水平，有氧运动联合抗阻训练也未改善BDNF水平。1216周的中等强度有氧运动也未改变BDNF水平，6

16、个月的中高强度有氧运动也未改变BDNF水平，但1216周中等强度的抗阻训练联合中高强度的有氧训练，以及有氧、力量、协调组合训练可以提高BDNF水平，并改善了短期记忆水平。因此，单独进行中等强度的有氧或抗阻训练可能不足以提高BDNF的水平。与耐力/力量/柔韧练习比较，以舞蹈为基础的运动干预可以提高BDNF水平，舞蹈运动表演动作的复杂性可能是舞蹈干预组BDNF增加的原因。12个月的有氧步行运动和柔韧拉伸运动未改善BDNF的水平，但65岁及以上运动组BDNF水平下降，而65岁以下运动组BDNF水平升高。综上表明，仅有氧运动活动不足以调节BDNF的水平。1012周的中等强度有氧运动对IGF-1的水平无

17、影响，但有氧联合抗阻运动可以提高IGF-I的水平,单独的中等强度抗阻训练也可以提高IGF-I的水平。有氧联合抗阻训练或单独抗阻训练可以提高60岁及以上老年人的IGF-1水平，但运动干预对80岁及以上老年人和50岁老年人IGF-1的水平无影响。这些研究显示联合训练或单独抗阻训练会增加IGF-I的水平，但可能存在一个最佳的干预年龄范围(大约在60岁)。24周的中高强度有氧运动并未改变IGF-I的水平，但改善了认知功能、执行功能(任务切换和视觉空间处理速度)。高强度的抗阻训练可增加IGF-I的水平，24周的抗阻训练(而非有氧运动)与记忆力和注意力的改善有关。52周的中高强度有氧运动干预未改变IGF-

18、I的水平，高负荷的抗阻训练可以提高IGF-I的水平。这些研究表明，短期、中期、长期的中高强度抗阻训练可以增加老年人IGF-I的水平，但有氧运动没有这种效果。五、运动可调控老年人MicroRNAs和肌肉因子水平与正常对照组比较，高强度间歇游泳训练可以改变大鼠大脑MiCroRNAS(miRNAs)的浓度鉴定的34种miRNA中有18种表达下调、16种表达上调。这些显著表达的miRNA与脑功能存在关联，如miR-200家族可以调节脑神经发生、神经元的分化增殖和神经发育中的可塑性，miR-200b和miR-200c对神经有保护作用。运动控制的miRNAs的预测靶点大多是与脑/神经功能相关的基因，如BD

19、NF、IGF-1、神经生长因子(NGF)、原癌基因(c-fos)。运动可以通过调节海马区的miR-21和miR-34a表达来减轻创伤性脑损伤和衰老对认知功能的影响。与安静对照组比较，运动组大鼠大脑皮层和海马中多种miRNA表达有差异，但目前尚不清楚运动诱导的miRNAs对大脑功能的调控。肌肉收缩可以释放BDNF,这与肌肉自身的自分泌有关。BDNF可能作为脊髓运动神经元的逆行信号，肌肉来源的BDNF也会对大脑产生影响，有报道称BDNF可以穿过血脑屏障。运动过程中，肌肉会向血浆释放高水平的组织蛋白酶-b(CTSB),CTSB会穿过血脑屏障，促进海马区BDNF的表达、神经发生及促进空间记忆能力的改善

20、。有报道称CTSB敲除后，运动对海马神经发生和空间记忆的影响消失。在人类中，CTSB水平的变化与海马依赖的记忆功能有关。与久坐不动的对照组比较，长期训练的中年男性安静时血清中BDNF和CTSB的水平显著降低，运动后即刻的BDNF和CTSB分子水平增加，但在安静时与安静对照组比较又显著降低，原因可能是在训练有素的个体中，由于身体更好的适应能力，这些分子水平表现为下降。莺尾素也是一种肌肉因子，其表达依赖于过氧化物酶体增殖受体将甫助激活因子O(PGC-Ia),并受运动的调控，莺尾素释放至体循环后会导致白色脂肪褐变，莺尾素可以穿过血脑屏障，在小鼠海马中，循环水平莺尾素水平的增加与BDNF水平的增加有关

21、。因此，运动引起的与认知有关的miRNAs和肌肉因子的变化,可能对老年人的认知功能产生有益的影响。六、总结规律的运动对老年人的脑健康产生有益的影响，规律运动可能通过多个层次发挥作用。运动可通过改善脑血管功能、增加脑容量和功能连接、以及提高相关营养因子水平等改善老年人的认知健康。即使是短时间的有氧运动也会增加安静时脑血流量和脑血流速度，长时间的有氧运动可以改善心血管功能，增加海马体积、改善大脑不同区域的连接功能，提高额叶和颗叶区域认知信息处理效率。有氧运动结合中等强度抗阻训练的方法有助于改善大脑结构。抗阻运动可以有效增加IGF-I水平，而技巧类运动可以增加BDNF水平。不同的运动模式通过不同的机制发挥作用，为了对大脑健康产生最大益处建议老年人运动时采用不同项目的组合式体育锻炼。