巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的作用及其研究进展2024.docx

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1、巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的作用及其研究进展2024摘要巨噬细胞是固有免疫系统的主要组成部分，由血液中单核细胞分化而来，帮助宿主抵御炎症和肿瘤。大部分的肿瘤可将巨噬细胞驯化为肿瘤相关巨噬细胞(TAM),促进肿瘤的生长、侵袭和转移,并对化疗和免疫检查点抑制剂产生耐药性。然而，巨噬细胞经适当的激活时也可以通过增强对肿瘤细胞的吞噬作用和细胞毒性来发挥抗肿瘤作用。止匕外JAM与肿瘤治疗包括免疫治疗的不良预后和耐药相关，这表明巨噬细胞是肿瘤治疗中联合治疗的诱人靶点。在此，我们将对巨噬细胞在肿瘤发生、转移和免疫治疗中的作用进行综述。基于以巨噬细胞为中心包括消耗和重塑TAM的治疗策略来描述肿瘤免疫治疗的潜在靶

2、点。肿瘤是全球共同面临的主要疾病,其发病率逐年上升，预计在2035年将达到2840万。并且由于其病死率高，治愈率低，对社会的经济造成巨大的负担,因此肿瘤的预防和治疗是目前亟须解决的问题1o传统的肿瘤治疗方法主要是手术、放疗和化疗，但是治疗结果不尽如人意。随着树突状细胞疫苗、过继性免疫细胞治疗、小分子靶向药物治疗及抗肿瘤单克隆抗体尤其是靶向免疫检查点治疗等肿瘤免疫治疗方面的研究，肿瘤免疫治疗作为继传统疗法外的第4种治疗模式在肿瘤的综合治疗中作用巨大2L肿瘤免疫治疗目前获批进入临床的主要包括程序性死亡受体1(PD-1)抗体和CAR-T细胞疗法，二者在某些晚期恶性肿瘤的治疗上取得了惊人的疗效。但是P

3、D-1抑制剂仅对部分癌症患者起效3;而CAR-T不仅很难进入实体瘤，而且还很容易被肿瘤组织耗竭，因此治疗后复发风险高等问题也限制了基于T细胞的免疫疗法的应用4o肿瘤微环境是影响肿瘤进展、转移和治疗结果的关键因素，了解肿瘤微环境中的免疫浸润是提高应答率和开发新的癌症免疫治疗策略的基石。巨噬细胞是肿瘤微环境中除肿瘤细胞外数目最多的免疫细胞，基于其吞噬作用可在早期消灭肿瘤细胞,但是在肿瘤微环境的驯化下，逐渐极化为具有M2表型的肿瘤相关巨噬细胞,通过抑制免疫、诱导新生血管形成和支持癌症干细胞,促进肿瘤生长、侵袭以及转移性传播5,6,7o综上，了解巨噬细胞在肿瘤微环境中的浸润并对此提出可能的抗肿瘤治疗方

4、案意义重大，这也意味着针对巨噬细胞也是一个很有希望的肿瘤免疫治疗方案8o一、巨噬细胞的来源、极化和功能巨噬细胞来源于骨髓中的造血干细胞，以单核细胞形式进入血液，在体内不同环境的刺激下迁移到组织中，分化成为不同类型的成熟巨噬细胞。根据表型和功能，巨噬细胞可分为两种类型：经典活化巨噬细胞（Ml型巨噬细胞）和选择性地活化巨噬细胞（M2型巨噬细胞在脂多糖（LPS）和干扰素-Y（IFN-Y）的刺激下分化为M1巨噬细胞，而在白细胞介素-4（IL-4XIL-10、IL-13的诱导下分化为M2巨噬细胞9OMl巨噬细胞高表达CD86,表现出强大的杀微生物特性并且通过产生一系列细胞毒素比如一氧化氮（NO）和活性氧

5、（ROS）z从而激活其他免疫细胞的功能并降低微生物活性，最终使微生物感染得以清除。但M1巨噬细胞也会分泌促炎诱导型一氧化氮合酶(INoSX环氧合酶-2(C0X-2)和活性氮等发挥促炎作用10L同时，M1巨噬细胞分泌一系列细胞因子，包括肿瘤坏死因子-O(TNF-a)、生长抑制剂和抗血管生成因子，以抑制癌症进展。M1巨噬细胞不仅具有抗肿瘤免疫功能，而且通过促进IL-12介导的Thl型应答在肿瘤发展中发挥保护作用口1,12,13o而M2巨噬细胞高表达清道夫受体CD163和CD200R,释放IL-Io11,通过高效的吞噬能力和营养因子合成，使促炎细胞因子分泌减少，减弱炎症的进展，并促进组织修复、重塑和

6、免疫调节(图11肿瘤相关巨噬细胞(TAM)也发挥着类似的功能，表现出一种选择性的激活表型，在肿瘤微环境中主要表现为M2型，促进肿瘤的生长,侵袭和转移14,15,16二、肿瘤微环境中巨噬细胞促进肿瘤进展巨噬细胞参与肿瘤发展的各个阶段。早期肿瘤细胞通过释放细胞因子和外泌体吸引巨噬细胞和其他炎症细胞进入肿瘤基质，巨噬细胞在此直接引发肿瘤生长、迁移和转移17o作为肿瘤微环境的关键组成细胞，且基于强大的吞噬作用，巨噬细胞有杀死肿瘤细胞的潜力并引起肿瘤坏死，但是仍有研究表明TAM是肿瘤进展的驱动因素。在已形成的肿瘤中,TAM促进癌细胞生长增殖，干性，血管及淋巴管生成，并且抑制效应T细胞的免疫应答。还有证据

7、表明慢性炎症回路可能介导肿瘤的发生和促进遗传不稳定性18,19,20,21,221既往肺癌研究表明,TAM在肺癌发生的早期阶段为促炎抗肿瘤的表型M1型）,而在肺癌进展过程中逐渐表现为抗炎促肿瘤表型（M2型I23,24oTAM通过免疫和非免疫过程促进肿瘤生长。例如，TAM分泌大量促血管生成的因子例如血管内皮生长因子（VEGF）,促进肿瘤血管生成25,并且使肿瘤进行血源性细胞转移26o在肿瘤微环境中巨噬细胞占瘤体总细胞数目的一半且主要以M2表型为主6,27,其浸润密度与肿瘤内微血管存在一定的相关性,且与NSCLC患者的生存率呈负相关28o因此，此部分主要介绍TAM在肿瘤中的功能及其作用机制。1 .

8、M1型TAM的抗肿瘤免疫作用：TAM的主要致病活性是抑制抗癌免疫反应。这种效应依赖于TAM下调免疫刺激因子IL-12的释放，削弱IL-12触发的自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性CD4T细胞的肿瘤杀伤作用。此外，TAM产生免疫抑制因子，如IL-10s转化生长因子B（TGF-）和前列腺素E2（PGE2）,并通过趋化因子CCL22招募免疫抑制T细胞（Treg）29,30,31L另外，IL-Io下调髓性细胞分泌IL-12,间接刺激TH2细胞的分化并分泌大量的IL-4和IL-13,导致巨噬细胞向促肿瘤表型的TAM分化26o值得注意的是JL-Io最近被研究证明限制抗肿瘤治疗的疗效，主要是抑制化疗诱导的抗肿瘤

9、免疫32LTAM也能通过特定的酶活性直接抑制T细胞功能如精氨酸酶1（ARG1）,它是一种控制L-精氨酸分解代谢的水解酶。ARG1是由多种肿瘤相关信号诱导产生的，包括IL-4、IL-10、缺氧33z34,并且通过限制半必需氨基酸L-精氨酸的活性来影响T细胞功能350精氨酸同时也是诱导一氧化氮合酶（NOS2）的底物,因此需要生成具有髓细胞毒性的介质,一氧化氮(NOXNOS2产生的经典途径是通过炎症中的巨噬细胞诱导的，对病原体有细胞毒性但在肿瘤中通过产生NO来抑制T细胞的功能36,37,380TAM可能也通过在T细胞上表达抑制B7家族分子程序性细胞死亡配体1(PD-L1)和B7同源体1(B7-h1)

10、促进T细胞的凋亡39,4002 .M2型TAM的促进肿瘤生成的功能：进展期肿瘤微环境中TAM接近于M2型，其促肿瘤生成的功能也依赖于一些促炎细胞因子的增殖作用，如TNF-xIL-6和IL-1141,可通过抗凋亡因子核因子KB(NF-B)和信号传导及转录激活因子3(STAT3)通路促进肝癌、胃癌和肺癌细胞的增殖42O在另一项针对肺肿瘤患者的研究中，显示M2型TAM通过影响血管及淋巴管生成促进肿瘤进展。M2型TAM增强VEGF-A和VEGF-C的蛋白和mRNA表达促进肿瘤间质中血管及淋巴管生成促进了NSCLC的进展。M2型TAM和VEGF-C的表达呈正相关性，是NSeLC患者预后不良的一个强有力的

11、指标,为未来基于TAM的免疫治疗策略提供了理论依据4313 .TAM影响抗癌药物的效果：文献报道，TAM可能影响抗癌治疗的疗效44L例如，最近被批准用于治疗软组织癌的DNA破坏剂曲贝替定的治疗潜力可能依赖于杀死TAM而不是肿瘤细胞的能力。即使在免疫活性小鼠中移植耐药性癌症时，使用曲贝替定治疗也可以使肿瘤生长减慢，这一现象与降低TAM密度有关450多西紫杉醇同样也是消耗免疫抑制性的TAM并介导抗肿瘤的髓样细胞的扩增460同样，一些抗癌药物对肿瘤相关髓样细胞具有直接作用47,主要基于药物对肿瘤微环境的控制及其与恶性肿瘤细胞之间的相关性。TAM与抗癌治疗之间的相互作用不仅限于化疗。低剂量Y-辐射小鼠

12、胰腺癌能够功能性地重组TAM为抗肿瘤表型48针对结肠癌的研究结果也表明，辐射通过树突状细胞(DC)激活刺激肿瘤的免疫排斥反应490值得注意的是，在胰腺癌中，通过放射的TAM活化是细胞自主的,而在结肠癌中，DC活化依赖于受照射的肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡48,490这些针对肿瘤的治疗表明,巨噬细胞是癌症治疗中联合治疗的靶点。三、靶向肿瘤微环境中巨噬细胞的治疗鉴于TAM在调节肿瘤免疫及肿瘤治疗中的重要性，目前研究的治疗策略均靶向巨噬细胞，其可大致分为两大类一消耗TAM和逆转TAM促肿瘤活曲50,51I图2),为了保证疗效临床前研究主要为联合治疗520图片图2靶向肿瘤相关巨噬细胞策略1 .TAM消耗

13、：耗竭肿瘤微环境中的巨噬细胞可以用于治疗癌症，单独或与化疗联合均可行。目前，最先进的方法主要是通过抑制巨噬细胞存活必需的集落刺激因子-1/集落刺激因子-1受体(CSF-1CSF-IR)信号传导轴来实现，CSF1-CSF1R信号传导的抑制导致大部分TAM凋亡。一方面，抑制CSF1R并与放疗或化疗联合治疗可以改善T细胞反应。在小鼠乳腺癌模型上，阻断CSF-1R能有效地消耗具有免疫抑制作用的TAM并继发刺激CD8T细胞应答从而增加紫杉醇的疗效，目前临床试验已经开始使用CSF-1R抑制剂联合化疗治疗转移性癌症53o此外，阻断CSF1-CSF1R可提高多种免疫治疗的疗效，包括CD40激动剂，PD1或细胞

14、毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）拮抗剂和过继性T细胞疗法54,55,56z57,58o前期研究表明,人CSF-IR的单克隆抗体（RG7155）通过阻断由CSF-1或IL-34（CSF-1R的另一种配体）诱导的受体二聚化,选择性地抑制CSF-1R信号，促使TAM的数目减少而CD8+T细胞浸润增加，使肿瘤体积明显缩小590消耗TAM的另一种途径是通过阻断循环中炎性单核细胞向肿瘤部位募集来切断其补充。单核细胞从骨髓中动员并募集到肿瘤部位高度依赖于CCL2-CCR2信号传导，抑制CCR2使单核细胞停留在骨髓中,导致循环细胞池耗尽，使单核细胞向肿瘤原发灶和转移灶的募集减少，TAM数量随之减少60,61

15、,62z63,64,65,导致肿瘤生长减慢、存活率提高63,660参与巨噬细胞募集的其他途径包括CXCL12-CXCR4和血管生成素2（ANG2）-TIE2轴。r正2+巨噬细胞（TEM）是最近被发现骨髓来源的髓系细胞，在肿瘤转移及血管生成的过程中发挥重要作用。CXCLl2主要通过募集TEM起作用，而TEM与脉管系统密切相关，对肿瘤血管生成起重要作用67J9因此,耗尽TEM可改善血管破坏68,中和ANG2可改善对血管VEGFA阻断的反应69,抑制TEM的募集可使乳腺癌转移率降低70z7102 .逆转TAM促肿瘤活性：消耗TAM后,主要缺点是丧失了它们作为肿瘤内的主要吞噬细胞和专职抗原呈递细胞的潜

16、在免疫刺激作用。因此，对TAM进行功能性重编或复极化来增强其抗肿瘤功能并限制促肿瘤特性是目前用于癌症治疗的最有吸引力的策略。例如，在乳腺癌小鼠模型中，抑制IL-Io信号传导能够显著改善化疗的功效，其中TAM代表IL-W的主要来源。TAM分泌的IL-10阻断APCs产生IL-12的能力,从而抑制由紫杉醇和卡粕引起的CD8T细胞的抗肿瘤反应32o在一项乳腺癌小鼠模型中,对TAM复极化使其在肿瘤环境下特异性表达促炎细胞因子IFN-,激活NK细胞和T细胞，使肿瘤生长明显减慢720而通过抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）对巨噬细胞进行表观遗传重编程也可以引发T细胞免疫应答。具体而言，在乳腺癌模型中,选择性

17、IIa类HDAC抑制剂诱导抗肿瘤巨噬细胞表型，促进T细胞免疫应答并增加对化疗和免疫检查点阻断的反应73o同时，激活巨噬细胞中PI3Kf言号通路可以驱动TAM免疫抑制活性，而抑制PI3KB号通路则使巨噬细胞重编程并增强T细胞反应741免疫检查点抑制剂（CPI）,包括靶向程序性细胞死亡蛋白-1及其配体（PD-1/PD-L1）的抑制剂，已成为转移性非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。治疗初期可极大抑制肿瘤生长，但后期由于耐药性出现肿瘤进展。基于目前用于非小细胞肺癌二线及以上治疗的选择有限，针对CPI的耐药成为临床研究的一个热点。CPlS耐药的关键机制之一是肿瘤微环境中免疫功能受抑制。因此重调肿瘤微环境的

18、免疫功能是对抗CPIs耐药性的重要策略。NSCLC经CPI治疗后耐药,主要通过激活Tyro3xAxkMerTK（TAM受体），其中TAM受体的异位表达可能有助于免疫抑制。基于此，TAM受体抑制剂（TAMRI）成为拯救抗肿瘤免疫反应的助力,将免疫抑制性肿瘤微环境转变为免疫刺激性S中瘤微环境。在非小细胞肺癌中,TAMRI与CPI的联合使用在克服耐药性并改善远期预后上取得一定疗效75o这些研究结果证明靶向TAM并对其进行表型及功能的重编程对肿瘤治疗的有效性及方法的可行性，通过TAM调控肿瘤微环境的免疫反应对临床应用指导意义重大。综上可知，尽管巨噬细胞在肿瘤的发展中起到负性作用，但是鉴于其是肿瘤微环境的重要组成部分，因此TAM在肿瘤治疗中的潜能极大。靶向巨噬细胞或者与放疗、化疗及免疫检查点抑制剂联合治疗，在肿瘤治疗上起到很大的促进作用。消除促肿瘤TAM并与抗肿瘤药物结合，能显著提高肿瘤杀伤作用。同时，巨噬细胞上下游的通路也可以作为治疗靶点来调控巨噬细胞的功能。尤其是利用基因工程对巨噬细胞进行基因重编程，将促肿瘤生长的TAM转化成抗肿瘤的巨噬细胞，这一治疗方式的临床应用极具前景。