Akkermansia muciniphila在肠道消化模拟系统中的变化与意义.docx

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1、Akkermansiamuciniphila定植在人类肠道黏液层，是可特异性降解黏蛋白的革兰氏阴性严格厌氧菌。Amuciniphila作为偏好定植在肠道黏液层中的细菌，既降解黏蛋白维持自身丰度，又刺激机体黏液层增厚，维持机体健康状况。有报道发现A.muciniphila的丰度在患肠道紊乱或某类疾病的人群中较低，其定植情况是机体健康水平的标志之一。越来越多的研究证明A.muciniphila在人体肠道中具有重要的功能性，但是有部分人群肠道中A.muciniphila的丰度可能较低，甚至没有定植。因地域不同，人群居住的环境和饮食结构存在差异，可能对A.muciniphila定植率存在影响。根据以上

2、研究成果，提出对应的假设：中国人群的A.muciniphila定植率可能低于国外人群，因此需要通过一些方式去改变现状。通过收集地区健康的成年人体粪便，分析A.muciniphila的定植情况；将团队设计的符合东方人饮食习惯的人体胃肠道微生态消化做拟系统为研究基础，选择3个无A.muciniphila定植的志愿者粪便为接种物，进行IX108CFUmL丰度的A.muciniphila干预，通过宏基因组测序技术联合实时聚合酶链式反应(real-timePCR)系统研究A.muciniphila的干预所引起的肠道菌群变化。A.muciniphila定植情况分析经过real-timePCR分析，在131

3、人中有117人A.muciniphila定植阳性，定植率为89.31%,A.muciniphila定植平均丰度为5.825(Ig(CFUZmD)o菌属的real-timePCR标准曲线总菌属标准曲线的菌落计数为4.52xlO9CFUmL,扩增效率为92.039%,标准曲线拟合度R2为0.999；Bifidobacterium标准曲线的菌落计数为2.56108CFUmL,扩增效率为90.509%,标准曲线拟合度R2为0.991；Lactobacillus标准曲线的菌落计数为4.74109CFUmL,扩增效率为97.251%,标准曲线拟合度R2为0.995；Bacteroides标准曲线的菌落计数

4、为5.645108CFUmL,扩增效率为105.919%,标准曲线拟合度R2为0.997；AkkermanSia标准曲线的菌落计数为3.84xlO8CFUmL,扩增效率为94.859%,标准曲线拟合度R2为1.0,所有菌属系数均为合理范围内，具有定量意义。不同菌属real-timePCR定量结果结果显示，与接种液中的总菌属比较，所有组的总菌属在14h后丰度呈现显著性下降，说明营养物质开始出现不足。对照组的A.muciniphila未检测出，说明志愿者的粪便中不含A.muciniphila定植，即使在检测限外的丰度也不会出现大量增长；实验组(Al、A2)的A.muciniphila在14h前保持

5、初始的高丰度(7(lg(CFUZmD)以上),以及出现少量增长，说明A.muciniphila可以在肠道菌群环境中维持生长。实验组(Al、A2)的BaCterOideS属与BifidobaCteriUm属丰度均不断下降，说明A.muciniphila的加入可能增加了两者的生存压力；对照组的Bifidobacterium属的丰度出现波动性上升，说明无A.muciniphila的存在对其生长抑制性较小。在14h前，实验组的LaCtobaCilIUS属的丰度均出现上升，但对照组的丰度降低，说明A.muciniphila可能对Lactobacillus属具有促进生长的作用。发酵液16SrDNA测序分析

6、y 7 yEscherichia Shigclla Dialixter Bactcmidcs EntcrtKiHCUs PrGOfdIa 9AlloprexotellaSuMohranuhtmLachwspiraLck hntjspir(K eae NK4136 group r.ar-J LiK jwj SyiterclfaEulvnufn nufunantiuni gnp lii/iJobactcrmm .RuiuMMKuccacvac UCG 002RUmnXKPCeUWaC UCG 013ParabactcroidesSfeptuciKCUSClostndium SenSU Strict

7、o 1Lac IuhiKiIIits i ahb(icumRiifiHnococcaccac NK4A2I4 groupAlistpLaChnod3lrUhmCllinella Lad(Hwcu Flaonifntr ROmhOMHa OiknihiHier AIhSneHu Haenuhilus HoldemanellaOOO0.010.153.6295.93超府王国/%由样本菌属水平分析（图2）可知，实验组的BaCterOideS属均总体呈现下降的趋势，对照组的24h的Bacteroides呈现小幅上升，结果与real-timePCR的分析相匹配；24h,实验组AI和A2的Lactobac

8、illus属丰度比对照组要高，而Bifidobacterium属要低于对照组，整体趋势与real-timePCR的分析相似。 EnteroctHCUxJaetatis Streifloctusallo/viicnsuhsp.ntacLJactis和Ljohnsonii呈现增殖，趋势与real-timePCR的检测结果匹配。对照组因为无明显优势菌群的存在，可能使容易生存的菌种生长较快，如E.faecalis和S.gallolyticus,让营养来源单一的菌种逐渐衰亡，如OscillospiraceaebacteriumVE202_24oOscillospiraceaebacterium主要吸收宿

9、主聚糖存活，而发酵液中的关键营养成分为MUCin,结构中有大部分为聚糖，但因A.muciniphila的干预使黏蛋白大量消耗，因此可能使这类菌种营养物质匮乏。主坐标分析从图4可知，按照时间点分组，2、14h和24h的空间距离较大，显示样本群的差异较大；按照实验组和对照组分析，组间距离较小，相同时间点的样本聚在一起，显示其差异较小。因此在菌落总体结构上，A.muciniphila添加后对肠道微生态的结构无显著影响，说明其对肠道菌群组成没有破坏性。结论与讨论在地区人群的A.muciniphila定植率为89.31%,平均丰度为5.825(Ig(CFUmL)o肠道消化模拟不同时间点的real-tim

10、ePCR结果显示，A.muciniphila在模拟人类肠道微生物菌群环境中具备生存能力；对Bifidobacterium属和BaCteroideS属具有抑制效果，对LaCtObaCilhIS属具有促进作用。16SrDNA基因组测序结果显示：实验组L.lactis、S.gallolyticussubsp.macedonicus相对丰度均呈现增长，OscillospiraceaebacteriumVE202-24相对丰度大幅降低，Lachnospiraceaebacterium615相对丰度较为稳定；在菌落总体结构上，A.muciniphila添加后对肠道微生物菌群的结构无显著影响，说明其对肠道菌

11、群组成没有破坏性。本研究选择无A.muciniphila定植的肠道菌群作为接种液，再添加一定丰度的A.muciniphila活菌进行干预，但有报道表明1%5%为接近最健康人群的丰度。这是本研究疏漏的一个需要探究的点，未来将进行改进。本研究采用时长为24h的肠道消化模拟系统，仅能作为参考评估A.muciniphila对肠道菌群的作用。今后应设置长时间段的评估实验,其中包括35d的菌群稳定期和7d以上的长期定植评估等。本研究中，A.muciniphila添加到新的肠道微生物菌群中，可能增加了营养物质的消耗，尤其是黏蛋白的利用，使需要黏蛋白作为能源的菌群生长受到抑制。在14h后总菌数出现大幅下降，说

12、明营养物质开始缺乏，使营养要求不高的肠道菌群丰度出现额外的增长，生存竞争能力较强；16SrDNA基因组测序结果显示14h后ESCheriChiaShigeIla属出现明显增长，可能对其他菌属有限制或竞争作用，影响菌群的结构组成。但由总体菌落结构可知，Amuciniphila的添加对肠道微生物菌群的结构无显著性破坏作用，表明其可能具备活菌摄入的基本要求。对于低丰度或无A.muciniphila定植的人群，需找出对应的合理方式帮助A.muciniphila定植或者大量增-良。利用体外肠道消化系统探究A.muciniphila在肠道中初次定植更具有参考价值。本研究完成A.muciniphila在人体

13、肠道微生态的变化评估，还需对体内进一步深入研究，因此将此类肠道微生态移殖到无菌动物模型中，再摄入A.muciniphila活菌可能更具合理性，这也是本团队后续的研究工作之一。肠道重要菌属AkkermansiaMuciniphila,它如何保护肠道健康嗜粘蛋白-阿克曼氏菌(Akkermansiamuciniphila,A.muciniphila),简称为AKK,于2004年发现，是一种从人类粪便中分离出来的椭圆形革兰氏阴性细菌。该细菌以荷兰微生物生态学家AntonDLAkkennans的名字命名，以表彰他对该领域的贡献。A.muciniphila是人类肠道共生菌，并可以依靠肠粘液层的黏蛋白生存。

14、在过去十年中，越来越多的研究证明，在糖尿病、心血管疾病、疾病性肠病、神经疾病发现A.muciniphila丰度降低。最近的干预研究还证实如茶或富含多酚水果的饮食可增加其丰度，有助于改善糖尿病和肥胖个体的代谢功能。总的来说，来自动物和人类研究的越来越多的证据表明A.muciniphila将成为下一代有临床应用前景的益生菌。尤其是它在预防和治疗糖尿病、肥胖症及癌症，这对未来的研究具有重要意义和发展。Ol什么是AkkermansiamuciniphilaA.muciniphila是一种厌氧、革兰氏阴性、无运动、没有内生抱子的卵圆形肠道细菌，其最适生长温度是37,最适生长PH为6.5,该菌的倍增时间大

15、约是1.5hoA.muciniphila属于疣微菌门，事实上，它是人类粪便样本中发现的属于这个特殊门的唯一物种。值得注意的是，A.muciniphila具有一定的耐氧性，其暴露在空气中24h,仍然有1%以上的存活率。此外，研究还发现低氧气浓度(纳摩尔)下可以显著促进A.muciniphila的生长。A.muciniphila单独或者成对存在，很少成链生长，其代谢产物为乙酸盐、丙酸盐、1,2-丙二醇等。在提供蛋白源的基础培养基中，加入N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺和葡萄糖作为能源，A.muciniphila可以生长，但是在果糖和纤维二糖等其他糖类作为能源的培养基中A.muciniphila

16、不能生长，说明该菌的生长繁殖需要蛋白质。A.muciniphila的特别有趣之处在于，与大多数其他有益细菌不同，它不完全依赖于我们的饮食来喂养。即使消化道中没有营养物质，它也会以粘膜层中的粘蛋白为食。AkkermansiaMuciniphila一般通过母体获得，通常在儿童中大量存在，并随着年龄和疾病而减少。将其恢复到最佳水平可以带来许多好处。肠道中低浓度的Akkermansiamuciniphila可能表明黏液层较薄，从而导致肠道屏障功能减弱，此外还会增加细菌毒素的易位，炎症性肠病、哮喘、肥胖症和II型糖尿病患者的Akkermansiamuciniphila浓度往往较低。我们知道整个胃肠道(G

17、l)的粘膜完整性对于维持人体健康至关重要。这其中，粘液屏障的完整性是胃肠道的第一道防线。肠道黏液层的周转包括黏液的合成、分泌和降解，这是一个需要调节和平衡的微妙过程，以确保黏液保持最佳的保护功能。粘液由多种成分组成：水(90%-95%)、电解质、脂质(1%-2%)、蛋白质等。这种粘液是一种稀的、水性和粘弹性的分泌物，这要归功于被称为粘蛋白的特定粘液蛋白，它是粘液中存在的主要结构和功能成分，浓度为1%-5%。粘蛋白是一个大的、复杂的、糖基化的蛋白质家族，其特征是一个重要的元素，即“粘蛋白结构域它由一个蛋白质核心组成，该核心由含有氨基酸残基脯氨酸(Pr。)、苏氨酸(Thr)和丝氨酸(Ser)的序列

18、组成，称为富含PTS的序列，通常串联重复，其中Ser和Thr广泛为O-糖基化并赋予“瓶刷”状构象。MUC2(黏糖蛋白2)的化学结构和肠道粘液的合成domw)TRANSMEMBRANEMUaNSPaoneP&CaniPD.Gut.2020肠道菌群在肠道中的分布梯度随其位置不同而变化；微生物密度从近端到远端肠道增加，每克肠道内容物的微生物细胞数量大约如下：十二指肠中103个空肠中104个回肠中107个结肠中1012个此外，微生物密度从上皮细胞向管腔增加，在后者中发现的细菌数量最多，与管腔相比，实际上很少有细菌物种能够很好地粘附和驻留在粘液层中。除了粘附这一重要功能外，肠道微生物群对调节肠道粘液层有

19、很大贡献。需要普及一个认知就是，当我们谈到构成微生物组的各种细菌物种时，有些菌似乎比其他细菌具有更显着的影响，比如肠道基石菌，核心菌，益生菌等，确保这些个体物种的最佳水平不要太低，也不要太高可以产生对健康深远的影响。这其中包括有益细菌的关键物种之一AkkermansiaMuciniphilao谷禾肠道样本大数据库显示A.muciniphila缺乏或未检出情况在人群中很常见，尤其是那些有肠道问题的人。在健康个体中其约占肠道微生物群总数的0.5%-3%o但是也有例外，在我们在最近的检测的一个56岁女士肠道内该菌的丰度占比超50%,菌群构成如下：然而，好事太多也可能是坏事。它的名字Fuciniphi

20、la”的意思是粘液爱好者，指的是它独特的能力，降解黏蛋白和粘液层。过量的AkkermanSia将过度消耗粘液蛋白而存活下来，这是大多数其他细菌所缺乏的生存优势。在这种情况下，非粘液消耗物种的数量显着减少，导致物种多样性减少，AkkermanSia增殖异常，从而可能导致肠道屏障损伤，诱发肠道炎症、LPS进入血液的增加、自身免疫性疾病有关，神经退行性疾病等。该样本检测报告也显示菌群多样性低，肠炎和几项慢病注意风险：此外,在其它研究文献中也得出Akkermansiamuciniphila丰度高的负面研究，如：在中国人中，Amuciniphila菌的丰度与2型糖尿病呈正相关。血红素在肠道中的过度增生，

21、与A.muciniphila的粘膜溶解活性有关，在特定情况中，A.muciniphila参与促进代谢综合征。团队发现Akkermansiamuciniphila可能参与了系统性红斑狼疮的发生发展，致自身免疫亢进特征。02Akkermansiamuciniphila的基因组结构通过细菌16SrRNA测序表明其属于疣微菌门(VeiTUComiCrobia),与VeiTUCOmiCrobiUmSPinoSUm有92%序列相似性，是现在唯一已知的人类肠道疣微菌门成员。其中文译名尚无统一，在文献中以阿克曼黏细菌、艾克曼黏细菌等名字出现。为了揭示A.muciniphila的功能潜力，对其基因组进行了测序和

22、注释。发现Akkermansiamuciniphila在其相对较小的基因组中编码了大量黏蛋白降解酶，黏蛋白被其降解后其下游聚糖副产物可以交叉饲养其他肠道细菌。根据DNA-DNA杂交(DigitalDNA-DNAhybridiztion,dDDH)将23个Akkermansia属的菌株分为4种，分别为：Akkermansiasp.CAGAkkermansiasp.KLEAkkermansia.MuciniphilaAkkermansia.Glycaniphila但是发现它包含许多候选粘蛋白酶编码基因，但缺乏编码典型粘液结合域的基因。种内存在多样性。在整个基因组中发现的大量噬菌体相关序列，表明病毒

23、在该物种的进化中发挥了重要作用。此外，发掘了37个胃肠道宏基因组中，确定Akkermansia序列的存在和遗传多样性。在37个中，11个包含16S核糖体RNA基因序列，与A.muciniphila的相同95%,称为Akkermansia-Iike微生物。瓦赫宁根大学微生物实验室从蟒蛇体内分离培养出于A.muciniphila基因序列具有94.4%相似度的新菌株，并且发现它们也具有相似的特性，将该微生物命名为AkkermansiaglycaniphilaoOBAkkermansiamuciniphila为什么很重要？Akkermansiamuciniphila是一种肠道中的黏蛋白降解细菌。粘蛋白

24、是肠上皮黏液层的重要组成部分。粘蛋白由杯状细胞产生肠上皮，是高度糖基化的分子，还包括丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸，它们在肠组织表面形成透明的粘液层，是大量肠道微生物栖息的主要部位。Amuciniphila主要定植在胃肠道的外黏液层，以胃肠道的黏蛋白作为自身生长的碳和氮来源，其消耗黏蛋白与杯状细胞再生黏蛋白能够达到动态平衡，从而维持黏液层稳定。Amuciniphila以及其分泌物，如囊泡(EXtraCenUIarVeSiCIes,EV)通过与结肠上皮细胞ToIl受体(Toll-IikereC叩tor,TLR)结合及调节紧密连接蛋白的表达等来维持肠道稳态，从而改善高脂饮食诱导的肥胖和炎症性肠病等疾病。

25、此外，粘蛋白还覆盖在呼吸道、消化道和泌尿生殖道的细胞表面。许多癌症(胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和其他组织)都会增加粘蛋白的产生。粘蛋白也在肺部疾病中过度表达，例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(CoPD)或囊性纤维化。Akkermansiamuciniphila高度适应从粘蛋白降解中生存例如，它需要苏氨酸才能生长，并且具有多种适合利用粘蛋白寡糖中的特殊糖类的酶，如唾液酸酶和岩藻糖甘酶，甚至硫酸酯酶。表明宿主动物和AKK菌之间的共同进化进入了高级阶段，并暗示了这些疣状微生物对宿主的潜在功能意义。由于其向其他细菌物种提供粘蛋白降解产物，该物种也是肠道重要的共生菌属。Akkermansia

26、muciniphila能够使用粘蛋白作为碳、氮和能量的唯一来源。尽管宿主肠道层中的许多黏液降解微生物可能具有致病性，但A.muciniphila不一样。Akkermansiamuciniphila从粘蛋白发酵中产生乙酸盐、丙酸盐和乙醇，以调节宿主的生物学功能，包括宿主免疫反应和脂质代谢。由于A.muciniphila保留在外黏膜层并且不会渗透到内层，因此它的定植是有益的，因为细菌会促进外黏蛋白层的自然更新。04Akkermansiamuciniphila的健康特性除了基因序列多样性外，这种细菌还表现出多种生物学功能，包括：促进肠道屏障完整性；调节免疫反应；抑制炎症；交叉喂养他微生物群；降低某些

27、心脏病风险，如胰岛素抵抗、总血胆固醇和脂肪组织储存；防止体重增加。DOL(10.1111jam.l4911)促进肠道屏障肠道屏障是一个多层复杂的系统，它允许营养吸收，同时防止微生物及其产物的易位。肠道屏障的破坏导致管腔内容物进入血流,激活免疫反应并诱发炎症。粘液覆盖外肠上皮细胞层，起到物理保护作用，防止微生物和有害化合物的渗透。除了降解粘蛋白外，A.muciniphila还被发现可以刺激粘蛋白的产生。A.muciniphila在防止人类肠道致病菌增殖中的作用KaIiaVC,etal.JndianJMicrobiol.2021今年发表在GutMicrobes研究得出，虽然A.muciniphil

28、a是一种粘蛋白降解细菌，但是通过促进分泌型IEC的分化，反而增加了粘液的产生。A.muciniphila处理以Gpr4143依赖性方式增强了ISC增殖，加速肠上皮再生，促进IEC发育并维持肠道稳态。注释：哺乳动物肠上皮细胞（正C）更新较快，每3-5天补充一次。所有类型的IEC都源自肠干细胞（ISC）粘蛋白的周转率为6-12小时，内层的周转率约为1小时，据信其分泌受神经、激素和旁分泌作用的调节。在动物模型中，Ajnuciniphila补充剂使结肠粘液层的厚度增加了大约3倍，明显高于由有益细菌植物乳杆菌引起的厚度增加。此外，在体外，发现A.muciniphila通过直接与肠细胞结合来改善肠细胞单层

29、完整性。A.muciniphila如何促进粘液厚度尚不清楚。原因之一可能是A.muciniphila通过从降解的粘蛋白中制造短链脂肪酸来刺激粘液周转率，这是合成和分泌粘蛋白的宿主上皮的优选能源。事实上，A.muciniphila补充剂增加了小鼠产生粘蛋白的杯状细胞的数量。抑制炎症有证据表明A.muciniphila可以调节炎症。在加速衰老的小鼠模型中补充这种细菌可以减轻炎症。其他研究也显示了A.muciniphila在不同小鼠模型中的抗炎特性，包括无菌模型、肝损伤模型和肥胖模型。A.muciniphila可以减少由牙龈口卜咻单胞菌引起的瘦或肥胖小鼠的炎症。此外，A.muciniphila分泌的

30、囊泡能够降低TLR4（TOn-IikereCePtor4,TLR4）的表达，从而调节NF-KB通路，减少促炎因子IL-6、IL-8的分泌。调节免疫A.muciniphila在小鼠体内平衡期间，在诱导肠道驻留T细胞方面发挥着宿主相关的作用。在一项针对围产期HIV感染儿童和青少年的横断面研究中报告说，A.muciniphila丰度与升高的IL-6和可溶性CD14相关。A.muciniphila降解黏蛋白，释放可以被周围非黏液降解细菌利用的短链脂肪酸（SCFAS）、寡糖等代谢物。SCFAS能抑制组蛋白脱乙酰基酶，从而调节NF-KB通路，减少炎症因子的表达。丁酸可以促进Treg细胞的外周活化，增加结肠

31、中Treg细胞亚群的数量，抑制促炎免疫细胞CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞活性。免疫相关的皮肤病牛皮癣银屑病（俗称牛皮癣）是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病。研究表明银屑病和肠道炎症之间存在关联。一项研究评估了来自巴西的21名银屑病患者与24名健康对照者的肠道微生物群组成和多样性。与对照组相比，银屑病患者的Akkermansiamuciniphila数量有所减少。交叉喂养除了A.muciniphila外，粘液层中还常见其他微生物。产生丁酸盐的细菌不具有降解粘液的能力，而是利用被粘蛋白降解的物种（如A.muciniphila）降解的碳和氮，这些微生物包括细菌如FaeCaIibaCteriUm

32、PraUSnitZii,罗斯氏菌等其产生抗炎短链脂肪酸（SCFA）o产生的乙酸能够促进粪厌氧棒状菌（Anaerostipescaccae）,霍氏真杆菌（EubacteriumhalIii）o报道共培养A.muciniphila与非粘液降解丁酸盐产生细菌EprausnitziiAxaccae和Eubacteriumhallii导致同养生长和丁酸盐的产生。因此，A.muciniphila不仅自身在保护肠道上皮方面发挥重要作用，而且还支持抗炎肠道微生物群。A.muciniphila和其他细菌之间的相互作用WLactobaciUusA.caccaeglycosylhydrolasesgenesLacu

33、e?-AkkermansiamuciniphilaBifidohacteriiunCdi ImUCin productionIalrUiMl C1HtllriUl cct(lfX*lpseudovitaminBI2c3=)zE.hallii1.iveSalninncllavaccineHagiT,etal.,ApplMicrobiolBiotechnol.2021有些细菌不能降解粘蛋白，因此非粘蛋白降解细菌受益于粘蛋白降解细菌。A.muciniphila产生来自粘液和短链脂肪酸的糖，如乙酸盐和丙酸盐。非粘液降解细菌，如Anaerostipescaccae5Eubacteriumhalliian

34、dFaecalibacteriumprausnitzii,利用A.muciniphila从粘液中降解的糖进行生长。A.muciniphila的粘蛋白降解支持了Anaerostipescaccae的生长和丁酸生产。Anaerostipescaccae诱导AKK中粘蛋白降解基因而表达增加，核糖体基因的表达减少。防止体重增加普遍发现A.muciniphila在瘦个体中更为丰富。在超重个体中，细菌的丰度较低。在小鼠中，与肥胖小鼠的丰度相比，瘦动物粪便中A.muciniphila丰度增加之间的相关性表明了这种意义，并且观察到在数周内每天向高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠喂食AkkermanSia显然可以逆转这种

35、诱导的肥胖以及改善上皮完整性和相关效应。也有一些数据表明，A.muciniphila干预可能成为人类受试者肥胖改善方案的基础。但是强调只有活的AkkermanSia菌才能在小鼠中产生这种效果，但是发现高温预处理杀菌的细胞甚至纯化的AkkermanSia蛋白，与活细胞治疗的效果相比,AkkermanSia的热杀死细胞似乎对高脂肪饮食肥胖小鼠具有相同甚至增强的有益效果。此外，A.muciniphila通过分解粘蛋白产生醋酸盐这样的SCFAs,对我们的体重产生积极影响。因为乙酸盐可以阻止我们感到饥饿，从而防止体重增加。A.muciniphila治疗不会显著改变饮食诱导的肥胖小鼠的肠道微生物组成，但它

36、可以逆转HFD诱导的代谢紊乱，包括脂肪质量增加、代谢内毒素血症、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗，这表明它可能用于预防或治疗肥胖和相关的代谢紊乱。人类肠道微生物群中丰富的A.muciniphila可预防疾病NormalHumanBeingObese/ Diabetic/ Cancer/ Retarded growthLOW Ceil DerlSltVHigh CeH DenSity10,1Akkermansia populationKaliaVC,etal.,IndianJMicrobiol.2021改善代谢A.muciniphila补充剂能够恢复肥胖和2型糖尿病小鼠的粘液厚度，其中高脂肪饮食治疗破坏

37、了肠道粘液；该治疗还导致血清脂多糖(LPS)显着减少，这是一种代谢性内毒素血症，并改善了代谢状况。对肥胖小鼠施用AkkermanSia还通过减少循环中的炎性脂多糖和减轻胰岛素抵抗而导致观察到的“代谢性内毒素血症”减少作为小鼠肥胖的心脏代谢并发症，如动脉硬化。至少来自小鼠模型的结论Akkennansia效应得到了许多不同研究的支持。A.muciniphila及其衍生产物对宿主代谢的影响(MetabolicLegend* Mucus thicknessZO-I A Ocdudin # ClMdin 3R Akkermansia muciniphilaHuman safety checked,w A

38、kkermansia 、AmUjIloo Tight junction* zo “ OCdudin ClMdin 3Obesity / Diabetes Alcohol Intestinal inflammationHepatic steatosis Hepatic inflammation Insulin resistance Inflammation Type 2 diabetesCaniPD,etal.,FrontMicrobiol.2017非酒精性脂肪性肝与野生型小鼠相比，在NAFLD小鼠中观察到A.muciniphila丰度显著降低,而导致A.muciniphila丰度增加的干预措施

39、改善了代谢参数。使用益生元(如低聚果糖)可以恢复A.muciniphila的丰度，并改善相关疾病。酒精性肝病酒精性肝病(ALD)由脂肪变性、纤维化和肝硬化发展为急性酒精性脂肪性肝炎，死亡率高，但治疗方法非常有限。结果发现，内毒素血症水平升高的酒精性肝病患者肝损伤程度增加。乙醇消耗引起的肠道紧密连接的破坏导致炎症信号通过病原体相关的分子模式，如脂多糖。研究ALD患者队列时,发现与健康受试者相比,ALD患者粪便A.muciniphila数量减少。给乙醇喂养的小鼠口服粘液粘菌A.muciniphila可恢复该细菌的消耗,减少肠漏，增加ClaUdin-3和OCClUdin的紧密连接表达。因此，炎症和肝

40、损伤促进细胞因子白介素IP(IL-l)和肿瘤坏死因子(TNF-)明显减少，导致MPo+中性粒细胞浸润，改善肝损伤。改善血糖和胰岛素抵抗A.muciniphila在糖耐量正常的人群中比糖尿病前期或Il型糖尿病人群中的数量更多。事实上，这些细菌已被证明可以增强称为二甲双胭的抗糖尿病药物的作用。在喂食高脂肪饮食的小鼠中，二甲双服治疗增加了A.muciniphila的数量并改善了它们的血糖水平。同样，喂食高脂肪饮食的小鼠口服A.muciniphila但不服用二甲双月瓜，对葡萄糖的耐受性也有所提高。因此，这种细菌通过改变肠道微生物群，可能有助于在未来找到控制2型糖尿病的新方法。癌症免疫治疗Akkerma

41、nsiamuciniphila也可以积极影响宿主对癌症免疫疗法的反应。研究发现，抗生素的消耗与对免疫治疗PD-I阻断剂的反应较差有关。进一步研究确定较低水平的Akkermansiamuciniphila确实对反应率有直接影响，给抗生素治疗的小鼠口服细菌补充剂，发现它恢复了它们对免疫疗法的反应。根据这项研究，有人建议维持健康的肠道菌群，主要包括Akkermansiamuciniphila,对于提高癌症免疫治疗有效性很重要。此外，Akkermansiamuciniphila通过刺激DCs产生IL-12并促进CCR9+CXCR3+CD4+的积累来增强ICB功效上皮肿瘤和淋巴结中的T细胞。根据美国癌症

42、研究中心新研究显示Akkermansiamuciniphila提升免疫检查点抑制剂的效果，还能产生大量调节T细胞反应的肌甘。食用高纤维食物可以有效地调节肿瘤微环境中的单核巨噬细胞的组成，而食用得越多，Akkermansiamuciniphila的肠道菌数量就会更多。该菌还能产生大量环二腺昔酸，即使是无菌小鼠，仅仅植入Akkermansiamuciniphila,它们也能有更强的抗癌反应。未来，或许一种通过食物和环二腺昔酸联合的促进抗癌疗法就在眼前。神经退行性疾病肌菱缩性侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)是一种复杂的神经退行性疾病，患者通常会出现运动神经

43、元的过早死亡，导致诊断后的平均生存时间不足5年。然而，针对肌萎缩性侧索硬化症的药物所做的巨大努力却收效甚微。急性ALS小鼠模型经抗生素治疗后显示，微生物群失调在渐冻症的进展和恶化中起着重要作用。通过挑选11株与ALS相关的微生物菌株,包括A.muciniphila和单接种到经抗生素治疗的ALS小鼠中，只有A.muciniphila与运动神经元改善相关。其他疾病，例如，帕金森病与对照组的肠道微生物组组成显著不同，Akkermansia丰度增加。05影响Akkermansiamuciniphila定植的因素年龄年龄和地理环境等因素影响人体A.muciniphila的数量。从婴幼儿时期开始A.muc

44、iniphila在人类胃肠道定植，并在一年后迅速接近成年人的水平。随着年龄增长A.muciniphila在人体内的数量逐渐降低。不同的是，另一研究发现大于60岁人群A.muciniphila的数量升高。此外，另外研究发现在百岁长寿老人中A.muciniphila数量显喜增加,提示A.muciniphila水平的升高可能有助于延缓机体的衰老。对两种类型的早衰综合征小鼠模型，外用该菌A.muciniphila可显著提高小鼠的健康寿命。地理位置另外，不同地理位置A.muciniphila在人群中定植也存在差别。如通过细菌16SrRNA分析发现，智利健康受试者粪便中的微生物菌群和巴布亚新几内亚受试者有

45、明显不同；但与美国和阿根廷受试者接近；A.muciniphila在智利受试者的丰富度最高。中国南方的男性和女性定植率没有差异，但是中国南方人群的A.muciniphila定植率低于欧洲人群。暨南大学理工学院在地区人群的A.muciniphila定植率为89.31%,平均丰度为5.8251g（CFUZmL）o肠道消化模拟不同时间点的RTPCR结果显示，A.muciniphila在模拟人类肠道微生物菌群环境中具备生存能力；对Bifidobacterium属和Bacteroides属具有抑制效果,对Lactobacillus属具有促进作用。2021年在NatUre发表的文章中，研究人员将古肠道样本数据和一组来自于已测序的工业化及非工业化生活方式下现代人群的粪便样本数据进行对比。比起非工业化样本和古粪便，包括Akkermansiamuciniphila（可降解人体粘液）在内的BIoSSUM类群在工业化样本中更丰富。工业化生活下微生物群落中的粘液降解菌和基因更普遍，这可能是由西方饮食导致的。药物药物是影响肠道A.muciniphila丰度的重要因素之一。首先，抗菌药物作用后可以直接影响肠道A.muciniphila的数量。在小鼠出生后早期用万古霉素进行干预可以有效预防1型糖尿病，显著降低小鼠血糖值