(神经综述)自身免疫性脑炎继发癫痫风险的相关研究进展.docx

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1、(神经综述)自身免疫性脑炎继发癫痫风险的相关研究进展自身免疫性脑炎(Autoimmuneencephalitis,AE)是一类针对特定神经元抗原引起的体液或细胞免疫反应所致的脑炎，根据抗体分布分为神经元表面抗体和神经元细胞内抗体，既往研究表明神经元表面抗体具有直接的致病作用，而细胞内抗体则通过CD4+/CD8+T细胞介导的毒性作用致病。根据致病机制不同，尽管各种脑炎部分临床症状重叠，但预后不同。在AE急性期，癫痫发作是一种非常普遍的症状，部分患者发展为癫痫持续状态(Statusepilepticus,SE),是脑炎急性神经功能紊乱的表现。癫痫是一种慢性神经系统疾病，定义为至少一次非诱发性癫痫发

2、作和具有持续的致痫倾向。AE继发癫痫可能是由于脑炎急性期后持续炎症过程所致，也可能由急性期免疫炎症过程消退后神经元网络发生不可逆转变引起。目前关于AE发展为癫痫的风险知之甚少，因此本文就不同类型抗体介导AE继发癫痫作一综述。Ol自身免疫性癫痫定义DeIeZenneC在119年前提出自身免疫因素可能导致癫痫形成的假说，在20世纪60-70年代，Mihailovic等通过将特异性抗体注入猫和猴的脑室和脑中产生过度兴奋和癫痫样症状，进一步证实该假说。近20年来，越来越多的研究表明中枢神经系统炎症和免疫机制参与癫痫形成，包括糖皮质激素对一些难治性癫痫有效；自身免疫性疾病患者较普通人群具有更高的癫痫风险

3、；免疫相关基因与部分类型癫痫相关等。2014年，国际抗癫痫联盟(ILAE)制定了新的癫痫定义，要求“至少两次间隔24h的非诱发性(或反射性)发作；一次非诱发性(或反射性)发作，并在未来10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当(至少60%)。2017年，ILAE对癫痫的新分类引入了“癫痫免疫病因学”的概念，自身免疫性癫痫定义为“直接由自身免疫性疾病引起且癫痫发作是核心症状二因此，Geis等提出AE非急性期至少随访1年后仍出现癫痫发作或需要长期抗癫痫治疗才可考虑为自身免疫性癫痫，在急性期或者随访期间出现的癫痫发作应该考虑为自身免疫性癫痫发作。癫痫发作在抗体介导的脑炎急性炎症激发阶段

4、非常频繁(33%-100%),取决于抗原类型，但大多数患者脑炎好转后无癫痫发作。02炎症、免疫机制与癫痫动物模型中，激活癫痫或癫痫持续状态靶点可迅速引发癫痫发作和传播区域内炎症介质的快速募集。癫痫发作、炎症、神经元抗体均可引起突触功能障碍和过度兴奋，其中炎症可通过多种转录或非转录途径引起癫痫发作及癫痫发生，而抗体介导的脑炎，例如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR)、抗Q-氨基-3-羟基5甲基-4-异恶噗丙酸受体(Q-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor,

5、AMPAR)富亮氨酸胶质瘤欠活1蛋白(LeUeine-richgliomainactivated-1,LGI-I)或抗Y-氨基丁酸受体B(-aminobutyricacidreceptorB,GABABR)脑炎则通过与受体特异性结合引起突触功能障碍及兴奋性增高从而导致癫痫发作，其中炎症机制在抗体介导脑炎的参与程度尚不清楚。抗神经元表面抗体相关性脑炎中，抗体与表位结合并可能诱导同源抗原的结构和功能的改变，而在神经元细胞内抗体相关性脑炎中，抗体不能与抗原表位结合，主要是通过细胞毒性T细胞机制致病。以抗NMDAR脑炎和抗HU抗体脑炎为例，二者分别代表神经元表面抗原相关性脑炎和神经元细胞内抗原相关性脑

6、炎。在啮齿动物脑组织透化增加的免疫荧光研究中，NMDAR抗体免疫标记呈类神经纤维样模式，而Hu抗体细胞免疫标记呈离散模式。在培养的神经元中发现,NMDAR抗体可以与神经元表面靶抗原结合，而抗Hu抗体不能与细胞内抗原结合。抗NMDAR脑炎患者尸检结果发现脑组织存在中度浆细胞为主的炎症浸润，IgG沉积物和小胶质细胞增殖，而没有T细胞介导的神经元丢失。相反，在抗Hu抗体相关性脑炎中发现了广泛的神经元丢失和炎症浸润，T细胞可能通过穿孔素和颗粒酶机制直接作用于神经元导致其变性。03抗神经元表面抗体与癫痫抗NMDAR脑炎是年轻患者中最常见的自身免疫性脑炎。在抗NMDAR脑炎中，相较于女性和12岁以下患者，

7、癫痫发作在男性患者中常常作为首发症状出现。一项研究通过随访109例抗NMDAR脑炎患者发现，随访2年及以上的患者均无癫痫发作，其中，急性期无癫痫发作的患者在随访期间均未出现癫痫复发，而80%急性期伴有癫痫发作的患者在起病6个月后无癫痫发作。该研究发现短期（3个月）和长期（3个月）AEDs治疗控制癫痫发作无明显差异，因此认为抗NMDAR脑炎不需要长期AEDs治疗，同时也不支持常规使用AEDs预防急性期后癫痫复发。近期另外一项研究也支持该结论，且表明年轻的抗NMDAR脑炎患者癫痫发作往往是自限性的。儿童和幼儿是癫痫易感人群，不伴有缺氧、感染等并发症的抗NMDAR脑炎患者几乎不发展为癫痫。抗NMDA

8、R脑炎患者脑实质炎症细胞浸润轻微，神经元缺失也较少，约30%急性期出现皮质、皮质下或小脑区域的局灶性或多灶性信号异常，但核磁共振（MRl）随访未发现永久性脑实质损害。以上证据进一步支持抗NMDAR脑炎继发癫痫风险较小。尽管抗NMDAR脑炎癫痫发作控制效果较好，但不能忽视免疫治疗的重要性，大量研究表明，控制脑炎症状的是主要是免疫疗法。一项回顾性研究中，VGPC复合物抗体（Anti-VGPC-ComPleXantibodieS）阳性的患者单独使用AEDS仅23.5%的患者无发作，而免疫治疗组中61.5%的患者无发作。1.Gl-I脑炎是第二常见的自身免疫性脑炎，面臂肌张力障碍型癫痫（Faciobra

9、chialdystonicseizure,FBDs）表现为短暂性（通常l-2s）累计面部及肢体的单侧肌张力障碍样发作，频率可超过100次/d。FBDS发作被认为是出现边缘叶脑炎症状的前期阶段，且在抗LGI-I脑炎病程中，单纯FBDS阶段以FBDs发作和局灶性癫痫发作为主，而在边缘叶脑炎阶段，FBDS常合并认知障碍伴有局灶或全面性癫痫发作。有研究发现，FBDS起源于运动皮层，而其他类型癫痫发作和认知损害则起源于中央-频区，癫痫发作频率与内侧颍叶硬化程度相关。在抗LGI-I脑炎中，大多数患者认知功能改善之前癫痫发作已得到控制，经过2年的随访发现，71%未接受抗癫痫治疗和14%接受抗癫痫治疗的患者无

10、癫痫发作，其余15%患者尽管接受抗癫痫治疗，但仍长期出现癫痫发作。癫痫发作和癫痫持续状态最常见于GABAARGABABR和LGI-I介导的AE急性期。关于抗GABAAR脑炎的研究有限，未成年患者急性期常表现为全面性癫痫发作，成人以局灶性发作为主。在一项研究中，6例抗GABAAR脑炎患者，5例急性期出现癫痫持续状态，2例患者癫痫持续状态期间因败血症死亡,1例儿童患者未接受免疫治疗，尽管病情部分缓解，随访3年期间仍需长期使用左乙拉西坦预防癫痫复发。GABABR相关性脑炎最早由LanCaSter等描述，常表现为早期、显著的边缘性癫痫发作。近期一项研究发现，11例抗GABABR脑炎，1例（9.1%）在

11、出院后4个月出现癫痫复发。另外一项中，11例患者中1例（9.1%）在第6个月死于癫痫持续状态。部分急性播散性脑脊髓炎(Acutedisseminatedencephalomyelitis,ADEM)患者可伴有全面性和局灶性癫痫发作(ll%-43%),其他自身免疫性脱髓鞘综合征如临床孤立综合征(CliniCany-isolatedsyndromes,CIS)患者主要以全面性癫痫发作为主(0%-14%)关于这些患者发生癫痫风险的研究较少，在部分ADEM和CIS患者中可检测到抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(Myelinoligodendrocyteglycoprotein,MOG)的抗体。Hino-Fuk

12、uyo等随访7例ADEM患儿，其中有3例首次发病时伴有癫痫发作，1例发展为癫痫，然而癫痫与首次发病之间间隔15年，因此不清楚两者是否存在联系。最近一项研究认为，MOG阳性的ADEM未成年患者复发考更高，且更容易发展为癫痫。04抗神经元细胞内抗体与癫痫20世纪80至90年代，在少数癌症引发的疾病中发现一些针对CNS特异性抗原的免疫应答称为副肿瘤综合征，这些免疫应答是通过T细胞介导的毒性作用导疾病产生,伴有抗神经元细胞内蛋白抗体，尽管这些抗体本身不具有致病性,但它们是该疾病的有用生物学标志物，表明神经元蛋白的自身免疫反应可导致严重的脑病。常见的神经元细胞内抗原包括抗神经元胞核1型抗体(ANNA-I

13、)/抗HU抗体、抗Ma2抗体等，常导致副肿瘤性边缘叶癫发作。由于此类疾病大多预后不良，且同时需要监测和治疗癌症，此类研究极少。在1%的健康人和80%的1型糖尿病患者中可检测到抗GAD抗体，而在自身免疫性神经系统疾病如边缘性脑炎中可检测到高滴度的GAD抗体，当患者出现神经症状时检测到滴度常常是糖尿病患者的100-1000倍。(2%-3%)成人和(6-7%)未成年癫痫患者中也可检测到GAD抗体。抗GAD脑炎相关性癫痫对抗癫痫治疗反应差，对糖皮质激素等免疫治疗只有中度反应。在一项回顾性研究中，13例抗GAD脑炎患者仅1例停止免疫抑制治疗后癫痫无发作。05其他脑炎RaSmUSSen脑炎(Rasmuss

14、ensencephalitis,RE)是一种罕见的神经系统炎症性疾病，其特征为进行性一侧大脑半球萎缩和药物难治性癫痫。主要影响儿童和青少年，平均发病年龄为6-8岁。其发病机制尚不明确，目前认为可能是MHCII类T细胞介导的细胞毒作用特异性攻击神经元和星形胶质细胞州，曾在该病中检测出谷氨酸受体3(Glutamatereceptor3,Glu-R3)-7烟碱乙酰胆碱受体抗体等，随后研究发现这些抗体仅存在于少数RE中，因此不具有特异性。神经病理研究发现RE患者大脑皮质多灶性炎症、神经元丢失和神经胶质细胞增生，特征性炎症表现包括神经周围淋巴细胞浸润，血管周围T细胞聚集和噬神经细胞现象。小胶质细胞和星形

15、胶质细胞与神经元损伤和癫痫发生有关。早期癫痫发作通常以局灶性或单侧性为主，随后演变为多灶性癫痫发作、癫痫持续状态。RE抗癫痫治疗无效，免疫抑制治疗(如大剂量甲强龙、静脉注射免疫球蛋白等)治疗效果差，约70%-80%的患者可通过功能侧大脑半球切除实现长期有效的控制癫痫发作。新发难治性癫痫持续状态(NeW-OnSetrefraCtOryStatUSePfIePtiCus,NORSE)是一种临床表现，指既往无癫痫病史或相关神经系统疾病，排除急性中毒、代谢等病因，首次发病呈难治性癫痫持续状态。约50%可找到明确病因，其中2/3为自身免疫性脑炎所致，己检测到的抗体如抗NMDAR抗体、抗GAD65抗体、抗

16、HU抗体等。NC)RSE总体预后较差，一项研究中，约80%患者发展为癫痫，且大多数为药物难治性癫痫。癫痫发作是AE急性期常见的临床表现，大多数伴有癫痫发作的AE患者对免疫和抗癫痫治疗有效，不需要长期抗癫痫治疗。在AE中引起持久性癫痫发作的倾向依赖于驱动免疫应答的机制，包括从细胞毒性T细胞介导的脑炎（细胞内抗原）中的高度易感性到神经元表面抗原介导的脑炎中度或几乎没有易感性，而在神经元表面抗原介导的脑炎中，癫痫发作的严重程度和发生癫痫的可能性根据抗原而不同。自身免疫性脑炎相关性癫痫的研究进展自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis,AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，以急性

17、或亚急性发作的癫痫、认知功能障碍及精神症状为主要临床表现，严重者可出现意识障碍、中枢性通气不足等症状。AE约占所有脑炎的20%,其发病机制可能与自身抗体诱导抗原内化或阻断抗原结合位点相关。AE诊断依靠临床症状及体征、脑脊液及血清特异性抗体检测、头颅MRL脑电图等，特异性抗体阳性为金标准。免疫治疗及肿瘤切除是AE的主要治疗手段。调查显示，AE患者中最常见的住院原因为癫痫发作，大多为首发症状，严重者甚至出现癫痫持续状态。引起癫痫的原因很多，而越来越多的证据表明自身免疫机制也参与了癫痫的发生，有学者将一系列自身抗体或免疫细胞介导的癫痫命名为自身免疫性癫痫。AE相关性癫痫是自身免疫性癫痫的一类，其与A

18、E相关抗体引起的免疫反应有关，而目前发现的针对神经细胞膜表面抗原的自身抗体就有10余种。笔者现就不同AE相关抗体类型的AE相关性癫痫的发病率、发病机制、诊断、治疗方案及预后的研究进展进行综述。一、发病率及表现形式2007年DalmaU等首次报道了抗N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎。约70%的抗NMDA受体脑炎患者会出现复杂部分性癫痫发作、全身强直-阵挛发作或癫痫持续状态，且癫痫发作年龄较其他类型抗体相关脑炎小。有研究表明难治性癫痫患者最常见的病因是抗NMDA受体脑炎。2010年LanCaSter等首次报道了抗y-氨基丁酸B型（GABAB）受体脑炎，其主要临床表现为癫痫、精神及行为异常，

19、男性多见，伴或不伴小细胞肺癌。约85%的抗GABAB受体脑炎患者可出现癫痫发作，形式主要包括全身强直-阵挛性发作、复杂部分性发作及癫痫持续状态，最常见的为全身强直-阵挛性发作，癫痫发作可能是其发病的唯一症状。2014年Petit-PedrOl等首次报道了抗氨基丁酸A型（GABAA）受体脑炎。近50%的抗GABAA受体脑炎患者会出现癫痫发作或癫痫持续状态，甚至进展为难治性癫痫，其中大多数患者需要持续静脉注射镇静药物。2010年Lai等首次报道了抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGM）抗体脑炎,其主要表现为癫痫发作、认知功能下降和低钠血症，其中约80%的患者以癫痫发作为主要的发病形式，表现为飘叶癫痫发

20、作、全身强直阵挛发作、猝倒发作等多种发作形式。面-臂肌张力障碍是抗LGI-I抗体脑炎患者的首发及特征性的临床表现,主要表现为上肢远端突发短暂性痉挛性收缩,有时可涉及一侧面部及下肢,可发展为双侧，持续时间小于3s,发作频率高，每天十几至几十次不等。然而,这种发作究竟归于癫痫发作还是肌张力障碍，目前尚存在争议。2009年Lai等首次报道了抗氨基3-羟基-5甲基4.异恶喋丙酸（AMPA）受体脑炎。其主要临床表现为精神症状、低钠血症、癫痫发作及其他神经功能缺损症状等。目前由于此种AE的病例报道较少，其癫痫的发病率及其发作类型尚不明确。二、发病机制AE相关性癫痫的发病机制主要为各种病因刺激机体产生固有免

21、疫反应和适应性免疫反应，使T细胞和B细胞激活、炎症介质释放，产生自身免疫性抗体,作用于特定的神经细胞抗原，介导了癫痫的发生及发展。（一）抗NMDA受体脑炎NMDA受体是一种配体门控离子通道，由GluNl和GluN2或GluN3亚基组成，其主要功能为突触可塑性及学习记忆。谷氨酸与GluN2亚单位结合，廿氨酸与GluNl或GluN3亚单位结合。谷氨酸为兴奋性神经递质，与受体结合后可使突触Ca2+通透性改变，表现出兴奋毒性或神经保护作用。NMDA受体主要存在于边缘系统（海马、海马旁回及杏仁核），当机体出现抗NMDA受体抗体或亚基基因突变时均会引起癫痫发作。抗NMDA受体抗体可使突触NMDA受体经过蛋

22、白酶体依赖性途径减少，降低突触可塑性。此外，患者海马区淋巴细胞聚集及炎症反应可能也是导致抗NMDA受体脑炎的癫痫发作的机制。（二）抗GABAA/B受体脑炎GABA是一种抑制性神经递质，其受体分为GABA受体A型、GABA受体B型，前者减少时可出现癫痫发作。（1）GABA受体A型主要是调节快速抑制性突触传递的配体门控离子通道，是由8种基因编码的19个亚基组成的五聚体,在突触位点的GABA受体A型由a、。、Y亚基组成,而在抗GABA受体A型脑炎患者脑脊液中可检测到针对突触位点的al、或两者产生抗体，引起突触位点处的GABA受体A型减少，进而致癫痫发作。al亚基的基因突变也可以引起癫痫发作，且在癫痫

23、发作过程中，也可能由于与GABA受体A型相互作用起抑制作用的桥蛋白减少，从而加重癫痫发作，而减少突触中GABA受体A型后不仅直接出现癫痫持续状态，甚至导致受体进一步减少，形成恶性循环。（2）GABA受体B型是由Bl和B2亚基组成的代谢型G蛋白偶联受体，主要存在于海马、丘脑、小脑。研究表明抗GABA受体B型脑炎患者的自身抗体主要是与Bl亚基结合，导致抑制性递质减少，从而引起癫痫发作，并且抗原、抗体结合后会导致受体进一步减少从而引起癫痫持续状态。（三）抗LGI-I抗体脑炎1.Gl-I是一种高度表达于中枢神经系统（海马及颗叶皮质）的神经元分泌蛋白，在中枢神经系统的突触传递中起到重要作用。LGI-I通

24、过作用于突触前膜A型钾离子通道亚单位使该通道失活，抗体与LGI-I结合阻碍了LGI-I蛋白的功能，从而使钾离子通道激活并快速关闭，而钙离子通道仍处于开放状态，大量钙离子内流，从而导致突触前膜去极化、突触传递增多，引起局部癫痫样发作。（四）抗AMPA受体脑炎AMPA受体是一种离子型谷氨酸受体，在大脑中广泛存在，尤其在海马区域表达更多。其是由GluAkGhlA2、GluA3GhIA4亚基组成的四聚体，主要对Na+、K+有通透性，对Ca2+也有一定的通透性。Peng等关于抗AMPA受体脑炎发病机制的研究显示，抗AMPA受体抗体通过快速内化AMPA受体使得神经细胞表面的AMPA受体减少，同时抑制性突触

25、的作用代偿性减弱、神经元动作电位显著改变而导致神经元内在兴奋性增高。除此之外，Adotevi等研究显示，小清蛋白阳性（PV+）的中间神经元（抑制性中间神经元）的AMPA受体减少，可引起大脑对兴奋性神经元正反馈的抑制作用减弱，从而导致癫痫发作。三、病因诊断AE相关性癫痫的诊断主要依赖于脑脊液及血清抗体的检测。调查显示，新发癫痫患者中神经细胞相关抗体的阳性率为2.8%-21.5%o对于不明原因癫痫患者，应尽早筛查AE相关抗体，在疾病早期给予免疫治疗，可有效降低难治性癫痫的发病率。然而，有文献报道抗体阴性的AE约占14%。AntOine等指出特异性抗体阴性的癫痫发作患者，其脑脊液免疫组化染色检测提示

26、存在针对神经元相关蛋白的免疫反应，猜测可能存在未知的神经元抗体。最近一项关于自身免疫抗体在癫痫患者中的流行率研究指出：根据以下9项标准，若总评分为分可考虑为AE所致癫痫发作。（1）新发癫痫，并且在1-6周内有精神症状出现，或者新发癫痫活动状态（既往有癫痫史）（1分）；（2）神经精神病性改变或烦躁、有攻击性、情绪不稳（1分）；（3）自主神经功能紊乱，如体位性低血压、持续性心动过速等（1分）；（4）无潜在肿瘤而出现病毒感染前驱症状（发热、流涕、咳嗽）（2分）；（5）有潜在的肿瘤（2分）；（6）面肌运动障碍或面-臂肌运动障碍（2分）；（7）对2种以上药物耐受的难治性癫痫（2分）；（8）脑脊液检查表明

27、存在炎症反应（2分）；（9）头颅MRI显示T2/FLAIR相上颍叶信号异常改变（2分）。该项研究也表明目前仍有未知的神经元自身免疫抗体存在。四、治疗及预后AE相关性癫痫的治疗主要包括针对AE的治疗及控制癫痫发作的治疗，即免疫治疗及抗癫痫治疗。免疫治疗的一线治疗包括静脉注射免疫球蛋白、高剂量皮质类固醇激素、血浆置换，或上述的组合。在一线治疗效果不佳的情况下，可以考虑一些影响B细胞群的药物，如利妥昔单抗、环磷酰胺和硫噗喋吟。除此之外，低剂量的白介素（IL）-2、硼替佐米也可用于治疗难治性AE,但目前使用量较少，尚缺乏用药经验，对AE相关性癫痫的疗效也不详。目前国际上尚无比较AE各种免疫治疗方案疗效

28、的随机对照研究，免疫治疗策略可能会随着时间的推移和经验的积累而改变。免疫治疗对于AE相关性癫痫的治疗意义重大。Lee等观察了AE相关性癫痫患者经免疫治疗6个月后的癫痫发作频率，发现半数以上患者经一线免疫治疗后癫痫发作有明显缓解，对其余仍出现癫痫发作的患者给予利妥昔单抗二线治疗后，半数以上患者癫痫发作缓解，其中尤其是对一线治疗稍有反应的患者的缓解程度更明显。AE相关性癫痫患者多合并2种以上类型的癫痫发作形式，且对常规抗癫痫药物（antiepilepticdrugs,AEDs）不敏感。有证据表明长时间的癫痫发作可以使GABA受体内化，使GABA抑制性作用减弱，进而使苯二氮卓类AEDS的疗效降低。此

29、外，癫痫持续状态还能刺激炎症反应、引起蛋白合成减少等病理生理改变，不利于癫痫症状的控制。通过静推地西泮、肌注咪达噗仑、肌注苯巴比妥钠、泵入丙泊酚或咪达噗仑等药物可以快速终止AE相关性癫痫持续状态。对于AE相关性癫痫，在免疫治疗的同时应合并使用AEDs。目前使用最多的AEDS主要包括第一代抗癫痫药（丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠等）、第二代抗癫痫药（左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁、托哦酯等）及第三代抗癫痫药（布瓦西坦、毗仑帕奈、司替戊醇等），这些药物通过膜稳定作用、减少兴奋性神经递质的释放、提高GABA介导的抑制性、拮抗兴奋性递质受体等机制发挥药理作用。然而，目前缺乏对于AE相关性癫痫患者院外口服

30、AEDs的药物选择类型、停药时间及停药指征的研究，使得AE相关性癫痫患者院外AEDS的使用并不规范，甚至导致癫痫发作频率持高不下，严重影响了患者的生活质量，加重了家庭负担。因此，未来我们应该着手于此方面的研究，以利于AE相关性癫痫患者出院后明确服药方案，更好地控制癫痫发作。对于一些AE相关的难治性癫痫，当免疫治疗联合AEDs治疗的效果不佳时，手术切除也可作为一种治疗选择。但与其他原因引起的癫痫相比，手术治疗对于AE相关性癫痫的效果似乎并不理想。另外，所有合并肿瘤的AE患者均应尽早行肿瘤切除，这对控制AE相关性癫痫的发作具有重要意义。五、展望在成人新发性癫痫中，约有20%的是由AE所致。几乎所有

31、类型的AE均可引起癫痫发作，但关于哪种相关抗体类型脑炎更容易导致癫痫发作甚至癫痫持续状态，目前报道较少，有待进一步明确。另外，目前关于不同类型AE导致的癫痫发作在药物选取上有无区别、院外AEDS治疗方案及停药指征的研究很少，关于AE相关性癫痫院外AEDS治疗的病例报道也较少，因此，未来对于上述问题应进一步深入研究，以更好地控制AE相关性癫痫的发作。自身免疫性癫痫研究进展癫痫是神经系统常见的致残性疾病，目前的抗癫痫药物(antiepilepticdrugs,AEDS)均是针对癫痫发作症状的控制，迄今仍有20%40%的癫痫患者对AEDs不敏感，成为耐药性癫痫(drug-resistantepile

32、psy,DRE)o癫痫病因复杂多样，越来越多的研究支持部分癫痫，尤其是DRE可能是一种自身免疫性癫痫(autoimmuneepilepsy,AE)oAE是一组在病因学上由或部分由自身抗体参与，或通过细胞毒性T淋巴细胞所致免疫反应，攻击大脑皮质神经组织所致的发作性脑病，是一种可控、可治、可防性的疾病，早期的免疫调节治疗可能有效。既往文献也采用炎症性癫痫(inflammatoryepilepsy)神经元特异性抗体阳性癫痫(neuralspecificantibodypositiveepilepsy)免疫介导的癫痫(immunitymediatedepilepsy)自身抗体介导的癫痫(autoant

33、ibodymediatedepilepsy)等表述此概念。在国际抗癫痫联盟(ILAE)新版癫痫分类中将其界定为有证据显示为自身免疫所致中枢神经系统炎症所致的癫痫(epilepsywithevidenceofauto-immunemediatedcentralnervussysteminflammation),并于2013年在其官方杂志Epilepsia上发文采用此概念，介绍AE的诊断与治疗。广义上，AE包括所有自身抗体及免疫反应所致的癫痫，内科疾病如桥本脑病、狼疮脑病、白塞脑病、抗心磷脂抗体综合征等所致的癫痫，以及部分与免疫相关的特殊癫痫脑病，如婴儿痉挛症、抗谷氨酸受体抗体相关的RaSmUSS

34、en脑炎等；狭义上，AE仅指在发病机制上全部或主要由针对神经元胞膜、突触或者胞质成分的抗原抗体反应所致的癫痫，又称为神经元抗体特异性AE。不同抗体引发AE的临床症状、严重程度、对免疫抑制剂的反应及预后均有差异。目前国际上对AE的界定通常指后者，我们亦重点讨论狭义上的AEc一、发病机制AE的产生与抗神经元抗体有关，目前尚不清楚此类抗体触发的确切机制。研究发现一些AE病例与免疫应答目标的潜在肿瘤或者前驱病毒(疱疹病毒为主)感染有关，这些肿瘤或者病毒作为可模拟神经元结构蛋白的潜在抗原，刺激机体免疫应答，产生相应抗体，穿过血脑屏障，识别脑内蛋白，从而引起脑部功能障碍。部分靶蛋白在细胞内(细胞内抗原)，

35、另一部分则在细胞表面(细胞表面受体、离子通道等)。针对细胞内抗原的抗体，是由T细胞免疫反应所致，与肿瘤相关,产生的抗体称为细胞内抗体，以抗神经元核抗体1型即抗Hu抗体(antihumanneuronalnuclearantibody,ANNA1,Hu)、抗谷氨酸脱粉酶抗体65(glutamicaciddecarb。XyIaSe65,GAD65)等为代表，见于经典的副肿瘤性边缘系统脑炎，这些抗体仅具有诊断价值，具体致病病因目前仍不清楚。靶蛋白在细胞表面的抗体则通常与B细胞应答相关，多为病毒感染后免疫获得，如疱疹病毒性脑炎后获得性抗体，以抗N甲基一D一天冬氨酸受体(NmethylDaspartat

36、ereceptorantibodies,NMDAR)抗体、抗电压门控钾离子通道(VOItagegatedpotassiumchannel,VGKC)抗体为代表，其中抗VGKC抗体包括抗LGIl抗体与抗Caspr2受体两种形式，与潜在的肿瘤相关性较低，此类抗体同时具有AE及其病因的诊断价值。两类抗体相关AE的临床表现及治疗反应均不尽相同。二、临床特征一项对2518034例癫痫患者的流行病学调查结果显示,20%的癫痫患者至少与一种自身免疫性疾病共病；然而AE的发病率仍属未知，小样本流行病学调查研究显示，约42%(1842)的DRE为AE患者；根据现有数据推测，在普通癫痫人群中，10%20%为AE患

37、者。AE以女性多见，可累及从幼儿至老年人的所有人群，但青春期一育龄期高发，且发病年龄越早，症状越重，病程越长，预后越差。(一)AE的共同临床特征1. AE发病前常有病毒感染：感染可能会破坏血脑屏障，使得中枢神经系统(CNS)免疫异常激活，从而产生相应的自身抗体，因此部分表现为“复发性”病毒性脑炎的特点。传统观念认为病毒性脑炎”复发”或病情加重可能与病毒的再次侵袭有关，而目前的研究发现此类患者脑脊液中无法检测到病毒DNAo此外，部分”复发“患者即使经过合理规范的抗病毒治疗后仍然无效。目前多个研究发现单纯疱疹病毒性脑炎患者在发病初期，脑脊液中仅可检测到病毒DNA,而没有抗NMDAR等自身抗体，但发

38、病后期又可检测到抗NMDAR等自身抗体，之后才出现“复发”的症状。也有报道称水痘一带状疱疹病毒和EB病毒感染后，可继发抗NMDAR产生。因此，前驱病毒感染，尤其是CNS感染可能是介导癫痫相关自身抗体或免疫反应的触发因素。2. AE是成人新发癫痫特别是颗叶癫痫的常见病因：既往通过对成人发病的癫痫(30岁)患者进行研究发现,40%的常规检查未能够明确其病因，且多数对现有的AEDS耐药；近20年来，陆续在此类人群中发现相关抗神经元抗体，并进一步证实其与癫痫发作的相关性，早期免疫治疗对该类患者有效。因此，对于成人新发的癫痫，特别是颗叶癫痫患者进行病因评估时.，应考虑AE可能。3. 癫痫持续状态(Sta

39、tUSePiIePtiCus,SE)是AE常见的首发症状：以SE甚至新发难治性SE(new-onsetrefractorystatusepilepticus,NORSE)非惊厥性局灶性SE起病是AE的另一共同特征。目前国际上将由自身免疫反应介导的SE称为自身免疫性癫痫持续状态(autoimmunestatusepilepticus)oNORSE是近年来较新的临床术语，是指既往无癫痫病史的健康成年人初次癫痫发作就表现为SE,尽管给予恰当的治疗，仍持续24h以上的一种SE,以青年女性居多。一些回顾性研究结果表明，抗体介导的自身免疫性脑组织炎症反应是导致NoRSE的最常见病因，但仍然有一半患者病因不

40、明。2015年，GaSPard等研究发现，在130例NORSE患者中，67例(52%)仍然病因不明；已明确的最常见的病因是自身免疫性(19%)和副肿瘤综合征(18%),高滴度的血清及脑脊液抗神经元抗体与新发癫痫发作或RSE的临床症状严重程度相关。4. AE发作形式多样：与一般癫痫患者发作的刻板性不同，AE多种发作类型并存，发作形式多变。一项研究显示，在32例AE患者中，84%有单纯部分性发作，81%出现复杂部分性发作，53%出现继发全面性发作，38%的癫痫发作形式多样并随着病程而不断变化。5. AE常对AEDS耐药：AE对现有AEDs存在抵抗，且易发生药物过敏，甚至出现严重皮疹，而免疫调节治疗

41、有效。目前尚不明确在DRE患者中，AE占多大比例，但有研究显示,超过67%的经过多种AEDs治疗且疗效欠佳的癫痫患者，在经过免疫治疗后取得了较好的疗效。6. 其他：AE患者本人或其1级亲属中，常患有自身免疫性疾病(如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎等)或者肿瘤。除癫痫发作外，AE患者常伴有认知减退、精神障碍、运动障碍、自主神经功能紊乱、视神经/脊髓病变、肌无力、脑干一小脑变性等综合征，其中每种自身抗体均有其较为突出的临床特征。(二)神经元表面抗体阳性AE1 .抗NMDAR阳性AE：癫痫发作频繁，以RSE多见，病程中易出现运动障碍，多表现为眼、口周以及手的不自主运动，自主神经功能紊乱等，合并中枢性

42、低通气、呼吸衰竭，症状较重，需要气管插管、呼吸机辅助呼吸，病程较长。10%45%的患者可合并卵巢畸胎瘤，血清雌激素水平显著升高，脑脊液抗体滴度往往高于血清抗体滴度，以青年女性多见。2 .抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(IeUCine-richgliomaIiactivated1,LGlI)抗体阳性AE：其特征表现为面部一上肢的不自主运动样癫痫发作(faciobrachialdystonicseizures),表现为短暂的、阵挛样的固定模式的发作，往往累及一侧上肢及同侧面部,每日可发作数十次,这种运动障碍定位在皮质还是锥体外系目前尚有争议。此外，常出现快速进展性痴呆、快速眼动睡眠行为障碍，60%的患

43、者合并顽固性低钠血症和阵发性心动过缓，且多先于AE2个月出现，严重程度足以让患者使用心脏起搏器治疗；少见合并肿瘤(低于10%),主要为胸腺瘤。对免疫调节治疗及对症治疗有效，预后较好。3 .抗a氨基一3一羟基一5一甲基一4一异嗨哇丙酸受体(aamino3一hydroxy_5methyl4isoxazolepropionatereceptor,AMPA)受体阳性AE：主要表现为边缘叶癫痫,精神症状显著尤其伴有攻击行为(甚至可以此唯一临床表现)，约70%的患者可以合并肿瘤，常见肿瘤包括胸腺瘤、肺癌和乳腺癌；MRI常显示双侧颗叶病变，但部分以孤立性精神障碍为表现的患者MRI及脑脊液均可为阴性。此外，抗

44、AMPA受体阳性AE与其他抗体共同出现的概率较高,如抗ANA、抗甲状腺激素受体抗体、抗GAD65抗体以及其他抗神经元抗体。4 .抗氨基丁酸(-aminobutyricacid,GABA)受体抗体阳性AE：抗GABA受体包括GABAa和GABAb两种形式，此类抗体阳性的AE主要表现为边缘叶癫痫，癫痫发作频繁，其中GABAa抗体阳性患者以顽固性癫痫、难治性癫痫持续状态为主，还可出现意识模糊、斜视性眼肌痉挛、舞蹈症、共济失调等，约50%可合并肿瘤，常见为肺癌和神经内分泌肿瘤。5 .t(contactinassociatedproteinlike2,CaSPr2)受体阳性AE：除癫痫外，主要表现为Mo

45、rVan综合征(表现为抽搐、疼痛、多汗、体重下降、周期性幻觉及严重睡眠缺失)和神经性肌强直，被称为抗Caspr2抗体阳性临床三联征。目前临床对这种发作性肌强直与癫痫有时还难以鉴别，此类患者可合并肿瘤，主要为胸腺瘤。(三)神经细胞内抗体阳性AE与细胞膜抗体AE相比，此类癫痫患者的临床症状更重，往往需入住重症监护病房，并常伴有其他神经系统症状，如发作性睡病、眼球运动障碍和帕金森综合征，同样存在精神障碍以及认知功能障碍。1 .抗副肿瘤蛋白PNMA2(antirecombinantparaneoplasticantigenMA2antibody,Ma2)抗体、抗坍塌反应调节蛋白5(anti-colla

46、psinresponsemediatorprotein5antibody,CV2CRMP5)抗体阳性AE：抗Ma2、抗CV2/CRMP5抗体阳性AE患者的临床症状类似，突出表现为边缘系统癫痫症状，可孤立出现，或者合并脑干脑炎、视神经炎、视网膜炎、肌病、进行性小脑变性和下丘脑功能障碍等。脑电图存在多灶性发作间期放电，影像学上常有海马萎缩，提示神经元损伤严重。患者病程进展快，对免疫调节治疗反应较差，预后不良。约95%以上的抗Ma2抗体阳性AE患者伴有潜在恶性肿瘤，以睾丸精原细胞瘤为主，血清雄激素水平显著升高；约90%以上抗CV2/CRMP5抗体阳性AE患者伴有潜在恶性肿瘤，以小细胞肺癌或胸腺瘤为主

47、；二者对免疫调节治疗反应均较差。2 .抗HU(ANNA1)抗浦肯野细胞抗体/抗Yo(humanpurkinjecellautoantibody,PCAlYo)抗体阳性AE：抗HU(ANNA1)、抗Yo(PCA1)抗体阳性AE有着类似的临床表现，均以边缘系统癫痫为主，但很少孤立出现，通常合并广泛神经系统损害，如小脑变性、周围神经病、神经根炎、神经肌病、自主神经功能紊乱等，同样95%以上合并肿瘤，但以小细胞肺癌为主。3 .抗GAD65抗体阳性、抗两性蛋白(amphiphysin)抗体阳性AE：约25%的抗GAD65抗体阳性AE患者伴发肿瘤，多为胸腺瘤或小细胞肺癌，抗两性蛋白抗体阳性AE同样可见于上

48、述肿瘤，概率超过90%,两者均累及神经较为广泛，可以出现脑脊髓炎、僵人综合征、偏侧舞蹈病、脑干脑炎、小脑性共济失调等。此外，抗GAD65抗体阳性AE可合并1型糖尿病，我们曾对糖尿病性癫痫进行研究，发现糖尿病性癫痫同样与此抗体相关。二者常规脑脊液检查一般正常，MRl常有对称性颗叶内侧损伤。三、辅助检查AE患者早期常有CNS炎症的证据，如脑脊液蛋白升高、白细胞增多、寡克隆区带/脑脊液IgG指数阳性。脑电图可显示为广泛或局灶性持续性慢波、间歇性额区活动，持续2s以上的额区节律(14Hz)、Delta（八）刷(见于约1/3NMDAR抗体阳性AE),但仅具有临床提示意义，均无特异性。抗神经元抗体的检测，

49、应该将血清与脑脊液同时送检，并注意送检的时机，起病初期或者恢复期检测结果可能为阴性，即抗体滴度变化与临床症状的严重程度呈正相关，必要时需多次检测。影像学方面，仅有部分AE患者可出现头颅MRl的异常表现，主要累及边缘系统，也有报道皮质、小脑、脑干受累，常见表现有内侧频叶或脑实质T2高信号。推荐对AE患者长期进行肿瘤检测，功能成像一正电子发射计算机断层显像(FDGPET)首选，急性期患者或硬件条件不具备时，建议行胸部、腹部、盆腔增强CT扫描，对于未发现肿瘤而胞内抗体阳性的AE患者，院外每36个月做1次全身肿瘤检测，至少持续35年；对于细胞膜抗体阳性的AE患者不需要如此严格进行检测。此外，应注意血清肿瘤标志物、全身相关肿瘤及其他自身免疫性疾病的筛查。四、诊断与鉴别诊断(一)诊断AE的诊断主要取决于患者血清和脑脊液