中药制剂稳定性研究技术指导原则(试行)2024.docx
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1、中药制剂稳定性研究技术指导原则(试行)一、概述稳定性研究是评价药品质量的重要内容。中药制剂稳定性研究是通过考察中药制剂的物理、化学及生物学特性在不同环境条件下(如温度、湿度、光照等)随时间变化的情况,以认识和预测中药制剂的质量变化趋势,为中药制剂生产、包装、贮藏、运输条件的确定和有效期的制定提供科学依据。中药制剂稳定性研究应贯穿于药品的全生命周期,不应当止于其研究与开发过程,上市后还应当持续关注可能影响其质量的因素。药品上市许可持有人和研究者是中药制剂稳定性研究的责任主体,应当基于品种特点,有针对性地设计稳定性的试验方案,综合评估试验结果。本技术指导原则为中药制剂稳定性研究的一般性原则,是基于
2、中药制剂特点以及现有认知水平、技术条件提出的指导性建议。鼓励采用新技术、新方法开展中药制剂稳定性研究,如采用新的研究方法,应当证明其科学合理性。本技术指导原则适用于中药制剂申请临床试验、上市许可、上市后变更等研究过程中的稳定性研究;中药制剂中间产物、天然药物稳定性研究亦可参考本技术指导原则。二、基本原则(一)试验设计应当科学合理根据研究对象特点,结合中药制剂注册申请的不同类别、不同阶段的稳定性研究目标,进行试验设计。稳定性试验样品应当具有代表性,通常采用至少中试规模批次的样品进行。应当根据品种的处方、工艺、剂型等特点选择合适的考察指标,所用分析方法应当进行方法学验证。考察温度、湿度、光照等条件
3、应当考虑到药品在贮藏、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。应当基于对中药制剂的认识、稳定性变化趋势设置合理的考察时间点。(二)稳定性研究应当反映中药制剂的整体质量中药制剂大多具有多成份复杂体系的特点,单一指标有其局限性,应当从多角度、多维度选择多个指标进行稳定性研究与评价,内容一般涵盖物理、化学、生物学等方面。并关注考察指标与有效性、安全性、质量可控性的关联。一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目。必要时,应当考察反映质量变化的其他指标。稳定性试验数据应当进行系统分析和评估,依据不同检测项目的结果及其变化趋势与程度,分析评估是否符合中药制剂质量要求。(三)稳定性研究应当
4、反映中药制剂的质量变化情况在中药制剂保存期间易于变化的指标,如挥发性、热敏性、易氧化水解等不稳定成份,可能会影响其质量、安全性和有效性的考察项目,应当重点关注。考察指标出现明显变化时,应当从制剂处方、生产工艺、包装材料和容器、贮藏条件等方面分析原因,提出改进措施,关注其与有效性、安全性、质量可控性的关联,并进行综合评估,确定贮藏条件和有效期。三、试验方法根据研究目的和条件的不同,稳定性试验可分为影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验一般用1批样品进行,加速试验和长期试验应当采用3批样品进行。加速试验和长期试验所用包装材料和容器应当与拟上市包装一致。临用现配的中药制剂,或是多剂量包装开
5、启后有一定使用期限的中药制剂等,应当根据其具体的临床使用情况,进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。(一)影响因素试验影响因素试验是在比加速试验更激烈的条件下探讨药物的稳定性、了解影响稳定性因素及所含成份的变化情况,为制剂处方设计、工艺筛选、包装材料和容器选择、贮藏条件确定等提供依据,并为加速试验和长期试验拟采用的温度和湿度等条件提供参考。影响因素试验一般包括高温、高湿、强光照射试验。影响因素试验一般用1批样品进行,如果试验结果不明确,则应当加试2个批次样品。固体样品应当置于适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿),分散放置,厚度不超过3mm(疏松样品可略厚),必要时加透明盖子保护(如挥发、
6、升华等)。液体样品应当置于化学惰性的透明容器中。对于其他形态的样品,可根据具体情况,选择适当的容器和方法进行考察。制剂除去外包装,并根据试验目的和制剂特性考虑是否除去内包装。1 .高温试验供试品置适宜的恒温设备中,设置温度一般高于加速试验温度KrC以上(如50、60),通常可设定于0、5、10、30天等取样检测。与。天比较,若供试品质量发生明显变化,则可降低温度试验,例如,温度由50或60C降低为40。2 .高湿试验供试品置适宜的恒湿设备中,于25、RH90%5%条件下放置10天,通常在0、5、10天取样检测,检测项目应当包括吸湿增重等。若吸湿增重在5%以上,则在RH75%5%条件下同法进行试
7、验;若吸湿增重在5%以下,其他考察项目符合要求,则不再进行此项试验。水性液体制剂可不进行此项试验。恒湿条件可以通过恒温恒湿箱或在密闭容器中放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求,可选择NaCl饱和溶液(155C60C,RH75%l%)或KNO3饱和溶液(25,RH92.5%)o3 .强光照射试验强光照射试验通常应当采用去除包装的样品进行试验。需要考察包装对光照的保护作用时,采用有内包装或内包装加外包装的样品进行试验。供试品置光照箱或其他适宜的光照装置内,可选择输出相似于D65/ID65发射标准的光源,或同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下,在照度为45001x5001x条件下,且光源总照度应当不
8、低于L2106Lux近紫外能量不低于200whrm2,于适宜时间取样检测。试验中应当注意控制温度,与室温保持一致,并注意观察供试品的外观变化。根据药物的性质可设计其他试验,探讨PH值、氧及其他条件(如冷冻等)对药物稳定性的影响。(二)加速试验加速试验是在高于长期贮藏温度和湿度条件下进行的稳定性试验,为制剂处方设计、质量评价、包装、运输、贮藏条件等提供试验依据,并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。加速试验一般在402、RH75%5%条件下进行试验,考察时间为6个月,检测至少包括初始、中间和末次等3个时间点(如:0、3、6月)。根据研发经验,预计加速试验可
9、能会出现明显变化,则应当在试验设计中考虑增加检测时间点。如果在252、RH60%5%条件下进行长期试验,当加速试验过程中质量发生了明显变化,则应当进行中间条件试验(302、RH65%5%)。膏药、胶剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用302、RH65%5%的条件进行试验。拟冷藏贮藏(53)的制剂的加速试验可在252、RH60%5%条件下进行,时间为6个月。如果加速试验3个月以内发生明显变化,则不必进行6个月的试验。对拟冷冻贮藏(-20C5C)的制剂,应当对一批样品在53或25C2C条件下放置适当的时间进行试验,以了解短期偏离标签贮藏条
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