从一氧化碳的生理效应看一氧化碳中毒.docx
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1、从一氧化碳的生理效应看一氧化碳中毒一氧化碳(CO)中毒可造成脑、心脏、肺等多脏器损伤,其发病率和病死率均占我国职业和非职业中毒的前列。在美国,每年有数千人发生Co中毒后就医,其中数百人死亡,由此导致的花费每年超过10亿美元。1912年DOUg1.aS等提出了CO中毒与血红蛋白(Hb)关系的经典学说,即Co中毒时S型的氧离曲线左移,Hb携氧能力下降,同时碳氧血红蛋白(COHb)结合的氧不易释放,最终造成组织缺氧。1917年HaIdane提出高浓度或高分压氧是减轻CO中毒效应的最佳拮抗剂。自此,以COHb理论为中心的缺氧机制被广泛接受,也成为氧疗的合理原因。一、Co的生理效应:气体信号分子两个事件
2、改变了CO的命运:(1)1949年,SjOStrand报道人体可通过血红素代谢分解产生内源性C0;(2)1968年,分解血红素产生CO的血红素氧合酶被分离和鉴定出来。现在我们知道,在血红素氧合酶的作用下,血红素可分解为C0、铁离子和胆绿素。大量研究证明,内源性CO可不需受体或转运体而自由穿过膜结构,介导细胞的功能改变。这一特征使Co成为继一氧化氮(NO)被发现以来的第2个气体信号分子。内源性CO通过与含有过渡金属的酶、离子通道,如可溶性鸟甘酸环化酶、离子通道、NO合酶、细胞色素氧化酶等结合而发挥生理作用。但P38、信号转导与转录激活子3等活性分子也被证实是CO发挥作用的靶点。Otterbein
3、等最早报道吸入低浓度CO可通过抗炎和抗凋亡作用改善肺损伤。此后,研究证实内源性CO与外源性低浓度CO在抗炎、抗凋亡、抑制平滑肌增殖、扩血管、抗血小板聚集等诸多方面发挥重要作用。二、Co的生理浓度与中毒水平在高等动物中,内源性产生的CO由Hb携带,形成COHb运至肺部,经呼吸排出体外。检测组织和细胞水平的CO浓度对理解CO的作用至关重要,在动物实验中有人应用,但是有创的、灵敏度不高,临床较难获得。常用的方法有气相色谱法、紫外可见光谱法、气标记法等,以及通过COHb间接反映CO的浓度。目前COHb水平仍作为人体内Co含量的最佳指标。内源性CO产生的速度在不同动物、不同组织器官中有所不同,每毫克蛋白
4、约为0.0290.280nmo1.h,外源性给予CO超过生理浓度时可产生一定的保护作用,当剂量继续增加,包括浓度和暴露时间,有可能导致中毒,但从保护作用到中毒效应的剂量分界不甚明了。多数研究认为,在一定时间范围内COHb浓度20%是不会产生明显毒性作用的,这也被认为是人体应用的“生物学阈值oCOHb在非吸烟者中的浓度一般W1%,而在吸烟者中有可能达到3%5%,但很少10%,临床可据此做出CO中毒的初步诊断。中国2012年颁布的一氧化碳中毒临床治疗指南中的相关标准指出:COHb含量10%为轻度中毒,30%为中度中毒,50%为重度中毒。三、CO中毒的机制1.COHb形成:CO与Hb的结合能力是氧气
5、的200300倍,COHb形成后致组织缺氧,但单纯缺氧难以解释中毒后的很多现象,如中毒时常见的心律失常、迟发性脑病等。医生们也注意到COHb水平与患者症状、体征以及最终预后并非完全一致。这使得人们不断探索其他可能的中毒机制。2.氧化应激:CO可通过损伤线粒体功能、增加细胞溶质血红素水平、结合血小板血红素蛋白、促进NO生成等多种作用促进活性氧的产生,导致氧化损伤。此外,中性粒细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞等都可能参与了病理学效应,并最终造成各脏器损伤。在这一机制中,CO与NO的相互作用显得尤为重要。CO既增加NO的生成又增加其释放,还能激活NO合酶生成更多的NO。No可对抗儿茶酚胺的作用,扩张血管
6、,降低血压,还能致氧化作用增强,损伤细胞和DNA,最终细胞死亡。3.Co信号系统调节紊乱:经典的CO信号调节过程包括,Co与可溶性鸟甘酸环化酶中血红素基团的铁原子结合,使其构型改变并激活该酶,增加细胞内环磷酸鸟甘的生成,然后以自分泌或旁分泌方式发挥第二信使的效应,最终产生舒张血管、抑制血小板凝集、抑制细胞增殖等作用。低浓度的CO可发挥生理作用,过量的CO将会导致上述生理功能的失调。因为CO的生理功能多样,作用靶点遍布各个脏器,继而也可能导致中毒表现纷繁复杂。4.离子通道功能异常:CO可作用于含有过渡金属的离子通道,使其构型发生改变,影响离子通过而发挥作用。例如,CO可通过抑制神经元的钾离子通道
7、,增加细胞内钾离子,使膜电位去极化靠近阈电位,兴奋性增加。此外,CO还可通过激活一种电压门控钠离子通道,增加神经元细胞内的钠离子,使膜电位去极化,亦增加其兴奋性。这可以解释在较低水平COHb时的脑功能障碍。CO还可影响许多与心率、心律、血管张力有关的离子通道。例如心肌细胞的一种电压门控钠离子通道,CO可通过激活该通道,诱导后钠离子流,导致QT间期延长。这是Co中毒非常常见的心电图表现之一,QT间期延长还会造成更严重的心律失常,甚至死亡。四、CO中毒的治疗手段1.氧疗:加快有毒物质从体内清除或降解是急性中毒救治的根本,兼顾有毒物质造成的各种损害是对症治疗的重点,Co中毒也如此。常压环境吸空气时,
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