EAN大会关注芬戈莫德（儿童多发性硬化症）.docx

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1、EAN大会关注芬戈莫德（儿童多发性硬化yghd症）原定于巴黎召开的欧洲神经病学年会（EAN）作为神经病学领域高水准的学术盛会，因为疫情原因转战线上，但仍未影响各大疾病进展的发布，其中儿童多发性硬化（MS）领域更是独设专场。在这一领域中，广大临床医生最为关注的就是是否有新药、新适应证获批，以及临床研究结果如何。特立氟胺的儿童III期临床研究TERlKlDS也是在这次会议上公布了揭盲结果。随着2018年被纳入罕见病目录，MS领域这几年在国内受到了非常广泛的关注，多款原研新药优先评审加速获批，可以说是神经内科领域的新兴后浪。成人MS治疗药物的研发在国外可谓是如火如荼，各大药厂均在神经免疫领域里不断探

2、索新药布局。儿童MS领域也成了近年研究的香悖悖，而目前有且仅有芬戈莫德获批用于10岁及以上的儿童复发型MS的治疗支持该结论的III期临床试验PARADIGMS研究的结果于2018年发表在重磅医学高分杂志新英格兰杂志。趁此契机，让我们来看下两大疾病修正治疗（DMT）药物在儿童MS患者中的IIl期临床试验在研究设计和结果方面存在怎样的差异？我们用以下表格做了简单的总结。表Iterikids与paradigms的研究设计与结果比较TERIKIDS研究1PARADlGMS研究2研究分组特立福VSSWlJ芬戈莫德VS干扰素主要研究终点复发率：特立氟胺组较安慰剂组的临床复发风睑降低34%,但未达显著性差异

3、年复发率：芬戈莫德组较干扰素组的年复发率降低82%,具有显著性差异次要研错点MRD励性：特立氟胺较安慰剂，Gd+T1病灶数显著减少75%,新增或扩大的T2就域显著减少55%MRl活动性： 芬戈莫德较干扰素，Gd+T1病灶数显著减少66%,新增或扩大的T2病灶数显著减少53%残疾进展： 芬戈莫德较干扰素，6个月残疾进展风险降低80.2%脑容早损失： 芬戈莫德较干扰素，脑容量变化的年化率减少32%安全性结果与安慰剂相比，特立氟胺组的不良反应发生率增加主要不良事件：鼻咽炎、头发稀疏、上呼吸道感染、感觉异常、腹痛、血肌薮磷酸激酶升高芬戈莫德与干扰素相比，不良事件的发生朝氐主要不良事件是头痛和上呼吸道跺

4、，整体安全性与成人一致不难发现，两个研究均以复发率作为主要终点但结果不同，此外对照组和疗效评估维度也存在差异。这些异同点引发了大家对MS管理的思考：复发率结果是否影响初始治疗选择？除复发率外，选择DMT药物又该从哪些方面综合考量？让我们结合MS的特点，尤其是儿童群体的特点来一一剖析。复发率对药物选择的影响：初期高效DMT方案or逐步换用高效DMT方案？目前，国内外指南均以临床复发作为评价DMT疗效的主要指标3-5。有研究显不，儿童患者复发次数约为成人患者的2-3倍6,并且在疾病进程的前6年,这种高复发率似乎一直持续7o由于每一次复发残留的感觉缺陷或认知障碍将不断累积，预示着将来的残疾风险更高8

5、。因此控制复发对于儿童MS患者尤为重要。与指南推荐一致,terikids研究和paradigms研究均以减少复发作为主要研究终点，但两个研究的对照组存在差异，芬戈莫德控制复发显著优于第一代DMT药物干扰素2（图1）,是更高效的DMT；特立氟胺则是与安慰剂相比无显著性差异1（图2）。孰优孰劣似乎已有答案，当然也期待未来在儿童领域有头对头的研究对两者进行比较。O 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112时间 （周）图IPARADIGMS研究中芬戈莫德与干扰素的无复发率()屋34抑强数二图2TERIKIDS研究中特立氟胺与安慰剂的复发率毋庸置疑，控制复发效

6、果越显著，对临床活动性控制的越好。那么，临床上选择药物时，应该初始即使用高效DMT还是逐步换用到高效DMT?基于目前的循证证据，答案应该是前者。因为多项研究证实，接受干扰素治疗两年的患者较初始使用局效DMT的患者，临床结局更差9。可见，从控制复发的维度，芬戈莫德作为高效DMT,适合作为MS患者的选择。不仅如此，芬戈莫德在其他疗效维度的优势，同样在PARADIGMS研究中得到证实。芬戈莫德获得NEDA-4的显著性改善，实现四重控制目标MS具有慢性炎症和神经退行性病变两大特点，DMT药物的疗效应结合这两方面的复合终点进行评估。研究显示，儿童MS患者的脑萎缩和认知障碍严重,29%-35%的患儿出现认

7、知功能损伤，且23%-75%的患儿认知功能不断恶化10。因此，综合复发率、MRl活动性、残疾进展和脑容量损失四个维度的综合评估,即NEDA4,尤其适应于儿童患者。从这点上而言，PARADIGMS研究的设计更为全面。通过文章开篇表格的对比可以看出，除复发率外，TERIKIDS研究的次要疗效终点仅评估了MRl活动性1,PARADIGMS研究则综合考虑了MRI活动性、残疾进展和脑容量损失，并且研究结果证实芬戈莫德较干扰素在NEDA-4方面更具优势，实现了全面控制疾病进展2,11(图3)。NEDAy之减少复发相对减少：82% P 0.001NEDAy之延缓残疾进NEDAY之降低MRl活动性NEDAV之

8、降低脑容呈损失芬戈芭德 干扰崇风险降低：80.2%(HR=0.20 , p=0.040)干扰索芬戈莫德龄也用a耳肉留-0.8相对减少：32%p=0.014图3PARADIGMS研究中芬戈莫德与干扰素对比的疗效评估结果已有专家提出，可根据NEDA制定或调整MS的DMT策略。当某项NEDA指标达到预设的阈值时，可改变治疗策略，例如切换到更高效的DMT12oPARADIGMS研究，以NEDA-4为依据，结果证实芬戈莫德较干扰素更为高效,可全面控制疾病进展。循证证据充分证实：芬戈莫德在儿童患者中整体安全性良好儿童群体使用DMT药物的安全性管理，同样从Terikids研究和PARADIGMS研究中得到了

9、启示，为后续的临床用药监测提供了参考。研究结果提示，儿童使用DMT药物需关注上呼吸道感染的情况，两种药物在儿童MS患者中的整体安全性与成人相似1,2。PARADIGMS研究中，芬戈莫德与第一代DMT药物干扰素相比，不良事件的发生率低，整体安全性得到肯定。由于缺乏相应年龄组的安全性数据，目前国内治疗MS的适应证如下。表2国内MS治疗药物的适应证比较适用证芬戈莫德成人和儿童(NIo岁)夏发型MS13特立氟股成人复发型MSM重组人干扰素-1b复发型MS患者5(缺乏儿童和青少年的临床试验，不可用于12岁以下儿童)总结善于MS患者，临床复发的控制都至关重要，无论是儿童还是成人。因此各项研究中，年复发率一

10、般均作为复发缓解型多发性硬化的首要终点，在这一层面上，芬戈莫德的优势十分明显，也在PARADIGMS研究的儿童群体中再次得到了验证。而在临床同样关注的安全问题上，芬戈莫德同样通过临床试验数据及大量真实世界的数据支持其长远药物管理的安全性，作为全球首个上市的口服DMT药物，不管是儿童还是成人患者，都是临床治疗的可靠选择。参考文献：1.2020EANOralSessionTERlKlDSStudy:TeriflunomideEfficacyandSafetyinPaediatricPatientswithRelapsingFormsofMS.2 .ChitnisT,etal.NEnglJMed.2

11、018Sep13;379(11):1017-1027.3 .Rae-GrantA,etal.Neurology.2018;90(17):777-788.4.MontalbanX,etal.MultScler.2018Feb;24(2):96-120.5 .中国免疫学会神经免疫分会，等.中国神经免疫学和神经病学杂志.2018;25(06):387-94.6 .GormanMF,etal.ArchNeurol.2009Jan;66(1):54-9.7 .Bensonetal.2014MultSclerRelatDisord.3(2):186-938 .WaldmanA,etal.Neurology

12、.2016Aug30;87(9Suppl2):S74-81.9 .GiovannoniG,etal.CurrOpinNeurol.2018Jun;31(3)233-243.10 .EkmekciO.BehavNeurol.2017;2017:1463570.11 .DeivaK,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2020Jan;91(1):58-66.12 .GiovannoniG,etal.MultScler.2017Aug;23(9):1179-1187.13 .盐酸芬戈莫德胶囊说明书.14 .特立氟胺片说明书.15 .注射用重组人干扰素B-Ib说明书.附参考

13、资料：儿童MS被定义为18岁之前的MS发作，这种疾病以前被称为早期发作MS(EOMS)和青少年MS。MS是儿科人群中罕见的疾病。研究表明，儿童MS的总体患病率为每10万名儿童0.7至26.9。其他研究表明，大约18%的患者在18岁之前出现MS,不到1%的患者在10岁之前出现MS。儿童MS对女孩的影响大于男孩，212岁的儿童中男女的比例为l:2.8o一、儿童急性发作的治疗糖皮质激素是治疗急性MS发作的主要手段。它们可以迅速减少炎症，并加快急性MS发作的恢复速度。每天一次，连续五天的甲泼尼龙20-30mgkg静脉冲击治疗，是用于治疗MS急性发作的经典方案。对于症状完全恢复的患者，不再给予糖皮质激素

14、治疗。但是，对于症状未完全恢复的患者，可以口服泼尼松，剂量从每天lmgkg开始逐渐减量，每两天减少5mg,直至停药。对于在糖皮质激素减量期间出现症状复发的患者，合理的选择是用静脉注射甲强尼龙（20-30mgkg,每天一次，连续五天）进行治疗。对于对糖皮质激素无反应的暴发性发作的患者，治疗性血浆置换可能是有益的。通常每隔一天交换一次血浆体积，总共进行五到六次。对于患有持续性症状的患者，促肾上腺皮质激素注射也是另一种选择，尽管这种药物为二线或三线选择。二、疾病修正治疗（一）初始治疗对于患有复发缓解型MS的儿童，初始治疗可选择醋酸格拉替雷，干扰素B-Ia（Avonex）,干扰素B-Ia（Rebif）

15、,干扰素B-Ib（Betaseron）和聚乙二醇干扰素B-la。患者通常首选干扰素B-Ia（30g肌肉注射，Avonex）或聚乙二醇干扰素-la（125Ug皮下注射），因为注射仅需每周一次或每14天一次。通常在有合并症的青少年中避免使用干扰素B药物。为谨慎起见，醋酸格拉替雷是该类疾病儿童的首选药物。此外，建议将醋酸格拉替雷用于干扰素治疗后持续存在肝功能异常的患者。芬戈莫德是可替代注射药物的一线治疗药物，适用于在初次发作后或在最初影像学上有脑萎缩迹象的残障儿童。有充分的证据表明，芬戈莫德在降低儿童复发率和新发脑部病变的积累方面比干扰素B-Ia更有效，但不良反应的发生率更高对醋酸格拉替雷、干扰素或

16、芬戈莫德的治疗无法控制的疾病，可以选择那他珠单抗。对于不愿或不能使用那他珠单抗的患者，可改用另一种输注DMT（如奥瑞珠单抗、利妥昔单抗）或一种口服DMT（如富马酸二甲酯、特立氟胺）。这些药物可能比P干扰素和醋酸格拉替雷更有效，但不良反应的发生率更高。（二）疾病修正治疗（DMT）的药物1.B干扰素类:重组人干扰素B-Ia（Avonex）：每周一次肌肉注射30Ug；重组人干扰素B-Ia（Rebif）：每周三次皮下注射22g或44g；聚乙二醇干扰素B每14天皮下注射125g;重组人干扰素B-Ib（贝他塞隆；倍他龙）：隔天皮下注射800万IU；对于10岁以下的儿童，这些药物的剂量是用儿童的体重（kg）

17、除以50kg,再乘以成人的剂量来计算的。体重250kg的儿童应全剂量使用。2 .格拉替雷对于青少年，醋酸格拉替雷的剂量为每天20mg皮下注射或每周40次皮下注射，每周间隔3次，间隔至少48小时。对于10岁以下的儿童，剂量是用儿童的体重(kg)除以50kg,再乘以成人的剂量来计算的。体重250kg的儿童应全剂量使用。3 .芬戈莫德在体重大于40kg的10岁及以上的成人和儿童患者中，推荐剂量为每天口服一次0.5mgo在10岁及以上且体重W40kg的儿童患者中，推荐剂量为0.25mg口服，每天一次。4 .那他珠单抗药品说明书指出，那他珠单抗不适用于儿科患者。然而，一些儿科MS专家指出，当决定对MS一

18、线药物没有足够治疗反应的儿童使用那他珠单抗治疗时，权衡利弊后可以谨慎使用。每四周静脉注射一次那他珠单抗，成人和青少年的剂量均为300mg.尚未确定对年幼儿童的用药剂量。5 .口服DMT药物：富马酸二甲酯、富马酸地洛西美(DiroXimelfUmarate)、富马酸单甲酯、特立氟胺、西尼莫德、奥尼莫德(OZanimOd)、克拉屈滨。6 .输液DMT药物：阿仑单抗(AIemtUZUmab)、奥瑞珠单抗、利妥昔单抗。这些DMT很少被系统评估用于MS儿童的治疗，但它们在儿科MS管理中的应用正在增加。有限的数据表明，富马酸二甲酯和利妥昔单抗在儿童MS中是安全有效的。三、症状管理疲劳是MS患者最常见的主诉

19、之一。缓解疲劳的药物包括金刚烷胺，莫达非尼，氟西汀和哌醋甲酯。其他可能影响MS儿童的突出问题包括抑郁症，认知障碍，肌肉痉挛，疼痛和膀胱问题，需要专科医生对症处理。四、药师建议对于好友12岁的女儿，目前诊断是MS急性发作，建议听从医生建议使用大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗即可；病情稳定后的后续治疗可以建议医生选择芬戈莫德口服进行治疗，既方便治疗也能提高长期的用药依从性。参考文献：川邱伟，徐雁.多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版)J.中国神经免疫学和神经病学杂志，2018,25(06)：387-394.l2TimothyEL.,Treatmentandprognosisofpediatric

20、multiplesclerosis多发性硬化DMT药物专题芬戈莫德2019年7月，中国国家药品监督管理局批准了美国诺华制药申报的芬戈莫德上市(商品名：捷灵亚)申请。该药目前获批用于治疗10岁的复发型多发性硬化(MS)。芬戈莫德是目前唯一一个有儿童适应证的多发性硬化疾病修正治疗药物，填补了我国之前对于儿童型多发性硬化患者无疾病修正治疗药物可用的空白。多发性硬化是一种慢性炎症性自身免疫疾病，主要的病理改变为髓鞘脱失1o髓鞘是由少突胶质细胞构成，主要用于保护中枢神经系统的神经纤维。多发性硬化患者中枢神经系统内，大量激活的免疫细胞聚集，并且通过分泌炎症因子和趋化因子，进一步引发炎症反应瀑布。在各种炎症

21、因子和炎症细胞的共同作用下，血脑屏障破坏、中枢神经系统髓鞘脱失和神经纤维损伤，最终导致运动、感觉和认知等方面的神经功能障碍。全世界约有250万多发性硬化患者，我国约有3万，2018年多发性硬化被纳入第一批罕见病目录。大多数患者为中青年起病，女性多见，而首次发病在18岁以下的患者称为儿童型多发性硬化。儿童多发性硬化患者占患病总人群的3%5%,更为罕见。并且虽然儿童型进展相对缓慢，但由于起病年龄小，达到一定程度的不可逆残疾时的年龄仍小于成人型患者。相信具有儿童型多发性硬化适应证的芬戈莫德在我国的上市将会使更多多发性硬化患者，尤其是儿童型多发性硬化患者获益。一、芬戈莫德的概述1 .芬戈莫德治疗MS的

22、机制芬戈莫德经鞘氨醇激酶代谢转化为有活性的芬戈莫德磷酸盐。芬戈莫德磷酸盐是鞘氨醇-I-磷酸受体调节剂，与鞘氨醇-I-磷酸受体1、3、4、5有较高的亲和力2-3。SlPR是G蛋白偶联受体家族成员，其可以调控淋巴细胞的归巢和外流,参与免疫细胞的迁移和炎症反应。芬戈莫德与淋巴细胞表面表达的SIPI受体结合时.，抑制淋巴细胞从淋巴结逸出，避免其进入多发性硬化患者的中枢神经系统,从而降低中枢炎症反应2-3。此外，有研究表明，芬戈莫德可以通过调节神经细胞上表达的鞘氨醇-I-磷酸受体来促进中枢神经系统内的神经保护和修复过程12-3o2 .药代动力学芬戈莫德经口服给药后1216小时达血药浓度峰值，绝对生物利用

23、度为93%,分布容积为（1200260）L,其血药峰浓度不受饮食的影响4|。其清除率为（6.32.3）Lh-I,平均表观终末半衰期为69天。81%的口服剂量以非活性代谢产物的形式经尿液排出，很少部分（V2.5%）的芬戈莫德及其磷酸盐以原型随粪便排出。本品在体内主要有3条生物转化途径：经可逆的立体选择性磷酸化作用转化为活性S-芬戈莫德磷酸盐异构体；经细胞色素P4504F2酶氧化代谢后再由脂肪酸类降解反应成无活性产物；形成无药理活性的非极性N.脂酰鞘氨醇类似物5。3 .剂型与规格0.5mg胶囊。推荐剂量为0.5mg,口服1次/日，餐前或餐后服用均可。4 .禁忌症5-64.1 最近（在过去6个月内）

24、发生心肌梗死、不稳定性心绞痛、卒中、短暂性缺血发作、失代偿心衰需要住院，或I11IV级心衰。4.2 存在Mobitz氏Il型二度或三度AV阻滞或病态窦房结综合征，除非患者有心脏起搏器。4.3 基线QTc间期大于500mso4.4 目前正在使用Ia类或III类抗心律失常药物。5 .警告和注意事项5-65.1 芬戈莫德首次剂量后发生心率和/或房室传导减慢，应密切监视患者的心率及心电图情况。5.2 感染：芬戈莫德可能增加感染的风险。开始用芬戈莫德治疗前应得到全血细胞计数数据。治疗期间监视感染的体征和症状，以及在终止后共2个月。在有活动性急性或慢性感染患者中不应开展芬戈莫德治疗.5.3 黄斑水肿：可能

25、出现视力下降症状。在开始芬戈莫德治疗前和治疗后34个月应进行一项眼科学评估。在基线和患者的常规评估时监测视力。患者有糖尿病或葡萄膜炎史时，应用芬戈莫德可增加视力下降风险，应常规进行眼科评估。5.4 可能影响肺功能：芬戈莫德可降低第1秒用力呼气量（FEVl）及肺一氧化碳的弥散量，并呈剂量依赖性。用药过程中如果出现临床征象，应评估肺功能及肺一氧化碳的弥散量。5.5 肝效应：芬戈莫德可能升高肝酶水平。开始芬戈莫德治疗前应获得最近时间的肝酶结果。如果怀疑有肝损伤时，应评估肝酶水平。如果发生了显著性肝损伤，应终止芬戈莫德治疗。5.6 胎儿风险：用芬戈莫德时和停药后2个月，具有生育能力的妇女应使用有效的避

26、孕药。6 .特殊人群用药5-66.1 妊娠及哺乳期患者芬戈莫德属于妊娠用药，安全性属于C类药物。动物实验表明，其可能危害胚胎，只有在益处大于潜在风险时才可应用。此药是否通过人乳汁排泄尚未知I,需要在母乳喂养或药物治疗之前做出决定。6.2 儿童或老人用药本品对18岁以下多发性硬化患者中的安全性和有效性未知。研究中未纳入足够数量的65岁及65岁以上多发性硬化患者，65岁及65岁以上患者应慎用本品。6.3 肝功能或肾功能不全患者用药严重肝功能不全患者使用芬戈莫德后血药浓度加倍，不良反应风险更大。轻或中度肝功能不全患者无需调整剂量。严重肾功能不全患者中本品的某些代谢物血药浓度可增加至13倍。尚未完全研

27、究这些代谢物的毒性和测定它们在轻或中度肾功能不全患者中的血药浓度变化。二、芬戈莫德的临床研究芬戈莫德获批上市的主要证据来源为FREEDoMS和TRANSFORMS研究，我们分别从临床有效性和不良反应介绍这两个研究的内容。1 .FREEDOMS研究FREEDoMS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的HI期临床试验。该研究纳入1855岁的患者，依据MCdonald标准诊断为复发缓解型多发性硬化，在过去的一年/两年内，存在明确的一次以上复发，并且EDSS评分在05.5分。纳入的患者随机接受芬戈莫德0.5mg、1.25mg和安慰剂治疗，持续24个月。研究结果显示，共有1033例（81.2%）患者完成了研

28、究。芬戈莫德0.5mg组，芬戈莫德1.25mg组和安慰剂组年复发率分别为18%、16%和40%,说明芬戈莫德可以显著降低复发缓解型患者的年复发率。0.5mg和1.25mg剂量的芬戈莫德在24个月期间显著降低了残疾进展的风险（风险比分别为0.70和0.68）。3个月证实的累积残疾进展概率在芬戈莫德0.5mg组、芬戈莫德1.25mg组和安慰剂组分别为17.7%、16.6%和24.1%。头颅磁共振成像相关指标包括T2加权像上新的或扩大的病灶数目、札增强的病灶和脑容量的损失。在上述指标的评估中，显示两种剂量的芬戈莫德组均优于安慰剂组。不良反应方面，该研究结果显示，三个研究组的患者存在相似的不良事件。8

29、2%的接受芬戈莫德0.5mg治疗的患者发生了轻到中度不良事件，77%的接受芬戈莫德1.25mg治疗的患者发生了轻到中度不良事件，而接受安慰剂治疗的患者中有77%的患者出现了严重不良事件。使用芬戈莫德时，导致停止用药的不良事件更为常见，包括开始用药时的心动过缓、房室传导阻滞、黄斑水肿、肝酶水平升高和轻度高血压等。2 .TRANSFORMS研究TRANSFORMS研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组的IIl期临床研究，其比较了芬戈莫德和肌肉注射干扰素-la的临床疗效和安全性。该研究纳入1855岁的患者,依据Mcdonald标准诊断为复发缓解型多发性硬化，在过去的一年内，存在明确的一次以上

30、复发,或前两年存在明确的两次以上复发，并且EDSS评分在05.5分。纳入的患者随机接受芬戈莫德0.5mg、芬戈莫德1.25mg和肌肉注射干扰素P-Ia(每周1次)治疗，持续12个月。研究结果显示，共有1153例(89%)患者完成了这项研究。与干扰素-la组相比，接受两种剂量的芬戈莫德治疗组的患者的年化复发率均显著降低，差异均有统计学意义。头颅磁共振成像结果同样显示芬戈莫德可有效减少新发或扩大病灶。但在残疾进展方面，各研究组之间没有显著差异。不良反应方面，接受l25mg剂量的芬戈莫德组中，发生了两种致命的感染。接受芬戈莫德治疗的患者的其他不良事件包括非致命性疱疹病毒感染、心动过缓、房室传导阻滞、

31、高血压、黄斑水肿、皮肤癌和肝酶水平升高。三、小结目前我国多发性硬化患者缓解期的治疗率和应用疾病修正治疗药物的百分比远远不及欧美发达国家水平，此种现象和多种因素相关。例如药物价格昂贵，医生认为不需要治疗，患者不愿意打针等。但随着更多的口服药物进入中国市场，罕见病药物逐渐纳入医保，医生规范化治疗多发性硬化水平的提高，越来越多的患者将从中获益，获得更好的预后。目前我国上市的多发性硬化缓解期疾病修正治疗药物主要有4种，包括干扰素p-lb、特立氟胺、芬戈莫德和西尼莫德。目前芬戈莫德获批用于治疗NlO岁的复发型多发性硬化患者，也是目前唯一一个有儿童适应证的多发性硬化疾病修正治疗药物。这将促使芬戈莫德成为中

32、国神经内科医生治疗此类多发性硬化的新的有力武器。参考文献：11DobsonR,GiovannoniG.Multiplesclerosis-areview.EurJNeurol.2019;26(1):27-40.l2HuwilerA,Zangemeister-WittkeU.Thesphingosine1-phosphatereceptormodulatorfingolimodasatherapeuticagent:Recentfindingsandnewperspectives.PharmacolTher.2018;185:34-49.引HeaIyLM,AntelJRSphingosine-1-PhosphateReceptorsintheCentralNervousandImmuneSystems.CurrDrugTargets.2016;17(16):1841-l850.4K叩POSL,RadueEW,OConnorP,etal.Aplacebo-controlledtrialoforalfingolimodinrelapsingmultiplesclerosis.NEnglJMed.2010;362(5):387-401.5陈志强，曹运莉，王音，等.新型口服抗复发性多发性硬化药物芬戈莫德口.中国药学杂志,2011(15):85-866网站