《人工牛黄动物源性原料生产质量管理指南》.docx

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1、CBPIA中国生化制药工业协会标准ChinaBiochemicalPharmaceuticalIndustryAssociationStandardT/CBPIAOOOX-202X人工牛黄动物源性原料生产质量管理指南（征求意见稿）发布ISSUed：202x-xx-xx实施Implemented：202x-xx-xx中国生化制药工业协会发布IssuedbyChinaBiochemicalPharmaceuticalIndustryAssociation前言11范围32规范引用文件33术语和定义44一般要求55质量管理76组织机构和人员127生产场地及设施设备148采购控制和物料管理179生产管理

2、1910质量控制2311顾客管理和售后服务25附录A牛胆汁采集操作规范及质量标准（示例）27附录B猪（牛）脑干加工操作规范及质量标准（示例）33附录C牛（羊）胆膏加工操作规范及质量标准（示例）37附录D猪胆采集操作规范及质量标准（示例）41附录E粗猪胆汁酸加工操作规范及质量标准（示例）46附录F牛胆粉加工操作规范及质量内控标准（示例）50附录G胆固醇加工操作规范及质量内控标准（示例）55附录H猪去氧胆酸加工操作规范及质量内控标准（示例）.60附录I胆酸加工操作规范及质量内控标准（示例）64附录J胆红素加工操作规范及质量内控标准（示例）.68本指南按照GB/T1.1-2020标准化工作导则第1部

3、分：标准化文件的结构和起草规则的规定起草。本指南适用于人工牛黄动物源性原料的生产管理、质量保证及质量控制、追溯管理等活动。人工牛黄制剂有关药品上市许可持有人或人工牛黄原料药登记人对人工牛黄动物源性原料从起始物料获取、工艺中间体生产到人工牛黄原料药生产等工艺链质量控制可以参照本指南执行。值得注意的是，如涉及人工牛黄动物源性原料生产过程变更的，应当按照现行法规和变更技术指南要求执行，不得依据本指南改变已批准的注册或登记工艺。本标准由中国生化制药工业协会提出并归口管理。本指南起草单位：中国生化制药工业协会、中国生化制药工业协会、江西仁齐制药有限公司、厦门中药厂有限公司、昆明梓潼宫全新生物制药有限公司

4、、浙江国光生物制药股份有限公司、常德云港生物科技股份有限公司、南京新百药业有限公司、湖南迪博制药有限公司、安徽华智生物制药有限公司、福建省仙游县南丰生化有限公司、安徽科宝生物工程有限公司、湖北省药品监督检验研究院、华中科技大学生命科学与技术学院、辽宁省药品检验检测院、上海市食品药品检验研究院本指南主要起草人（按拼音姓氏排序）：鲍涵铸、曹帅、车莉、陈健、陈莉英、陈明洁、储磊、邓家国、胡定国、孔祥翔、况永亮、李栋芸、林夏楠、龙四清、毛秀红、梅红旺、宋卫星、魏晶、徐小玲、尤恬妮、于辉、于乐斌、赵厚发、周斌、周红光1范围本指南规定了人工牛黄牛胆粉、胆固醵、猪去氧胆酸、胆酸、胆红素等动物源性原料（以下简

5、称动物源性原料）生产过程、质量管理与控制、起始物料追溯管理的一般要求。人工牛黄原料药生产企业从起始物料采集到动物源性原料生产的工艺过程质量控制等可以参照本指南执行。但本指南并不适用于人工牛黄原料药及其制剂。如涉及人工牛黄动物性原料制品生产过程变更的，应当按照现行法规和变更技术指南要求执行，不得依据本指南改变已批准的注册或登记工艺。2规范引用文件下列文件对于本指南的应用是必不可少的。凡是标注日期的引用文件，仅标注日期的版本适用于本指南。凡是不标注日期的引用文件,其最新版本适用于本指南。 中国药典2020版 药品生产质量管理规范（2010版）及其生化药品附录 欧盟GMP附录2人用生物原料药与药品的

6、生产 ICHQ5E生物技术产品生物制品在工艺变更时的可比性评估 ICHQ5A（R1）：人或动物细胞来源生物产品病毒安全评估 ICHQ7原料药GMP指南 GB/T50457医药工业洁净厂房设计标准 GB19479畜禽屠宰良好操作规范生猪 GB18393牛羊屠宰产品品质检验规程 GB12694畜禽屠宰加工卫生规范 GB/T20551畜禽屠宰HACCP应用规范 国务院令第742号生猪屠宰管理条例 GBTLl2020标准化工作导则国药监注2002238号文关于进一步加强牛源性及其相关药品监督管理的公告3术语和定义下列术语和定义适用于本指南。3.1 起始物料startingmaterials起始物料是指

7、用于生产牛胆粉、胆固醇、猪去氧胆酸、胆酸、胆红素的动物源性物质。本指南所指的起始物料主要包括器官和组织、体液等原材料,例如：猪（或牛、羊）胆、猪（或牛、羊）脑。3.2 工艺中间体processintermediates本指南是指加工动物源性原料的步骤中产生的物质。例如：成为牛胆粉、胆固醇、猪去氧胆酸、胆酸、胆红素之前需进一步精制或纯化的物质，包括起始物料经拣选、粉碎、混合、离心、干燥等前处理品，例如猪（或牛、羊）胆汁、胆膏以及脑干燥物等；也包括但不限于牛（羊）胆汁酸、猪胆汁酸、胆红素粗品、胆固醇粗品以及猪去氧胆酸粗品等。3.3 人工牛黄动物源性原料本指南是指按照人工牛黄原料药工艺处方制备所用的

8、单一成分，包括牛胆粉、胆固醇、猪去氧胆酸、胆酸和胆红素等物料总称。3.4 过程控制processcontlol在本指南中指动物源性原料生产过程中为监测、必要时调节工艺和/或保证工艺中间体符合预定的可接受标准或规范而进行的检查和检验。3.5 批batch(orlot)指经一个或若干加工过程生产的，具有预期均一质量和特性的一定数量的工艺中间体或动物源性原料。在连续生产的情况下，批可指生产的一个具体部分，由一个固定的量或一个固定的时间间隔内所生产的量来确定。4一般要求4.1 由于人工牛黄动物源性原料供应链的复杂性及其动物来源的高风险性，人工牛黄的动物源性原料生产企业(以下简称企业)应当建立基于起始物

9、料源头控制、生产过程控制和动物源性原料生产等全生命周期质量控制要求；基于风险管理建立动物源性原料生产和质量控制体系并使其文件化，以保证其原料制品的安全性、有效性、质量可控性及来源可追溯。4.2 为有效降低动物来源起始物料带来的风险，企业一般应与起始物料供应商建立直接供货关系，并与起始物料供应链参与企业签订质量协议或作为商业合同一部分，明确规定各自的质量管理职责，定期进行质量审核。质量审核的内容包括但不限于：动物种属、年龄、饲养、健康状况、宰杀与取材部位、包装及规范性、储存运输过程控制条件、动物检验检疫及外源因子控制等。4.3 企业应当自觉接受MAH或下游人工牛黄原料药生产企业的质量审核。MAH

10、或下游人工牛黄原料药生产企业应当根据药品法律法规的规定，对人工牛黄动物源性原料生产企业质量管理体系进行定期审核。4.4 并非所有人工牛黄动物源性原料生产步骤或生产场地都必须完全遵守药品GMP规范。应当按照ICHQ7原料药GMP原则，结合工艺情况，逐步增强GMP实施程度。例如：起始物料采集不必严格遵守GMP规范，但企业应当采取适当的GMP措施确保动物源性起始物料以及工艺中间体生产和质量得到有效控制。但MAH、下游人工牛黄原料药生产企业以及人工牛黄动物源性原料终产品应采取适当的GMP措施，确保人工牛黄动物源性原料有关起始物料、工艺中间体尽管来源于不同供应商，但仍满足相同的标准。同时，也确保工艺中间

11、体、人工牛黄动物源性原料等工艺链控制能力与后续人工牛黄原料药或制剂质量风险控制能力相匹配，且具有可追溯性；起始物料、工艺中间体供应商可有适当的灵活性以确保人工牛黄动物源性原料能够持续供应。4.5 由于动物来源起始物料间存在的较大差异，生产工艺必须经过验证并强化过程质控。在工艺验证的基础上，确定质量属性及其关键工艺参数，以保证人工牛黄动物源性原料质量的稳定性和批间一致性。4.6 人工牛黄动物源性原料生产企业应综合考量起始物料来源、生产过程、产品特性、人工牛黄原料药及制剂质量控制和使用途径等因素，制定起始原材料、工艺中间体及人工牛黄动物源性原料的质量标准和检测方法，合理设置检查项和限度标准。4.7

12、 企业应充分考虑动物种属对人工牛黄原料药及制剂质量的影响，种属来源相对固定，避免混用。如变更来源应当进行相关外源因子评估、质量对比研究和验证。对牛、羊脑应当特殊考量TSE、布鲁氏病等人畜共患病。4.8 MAH或下游人工牛黄原料药可根据签订的质量协议要求，鼓励对人工牛黄动物源性原料生产场地实施登记管理，以保证对相应工艺链涉及的关键生产步骤或生产场地进行必要的质量控制。5质量管理5.1 企业建立质量管理体系时，应当配备足够的人员及满足人工牛黄动物源性原料质量控制要求的厂房、设施和设备，涵盖工艺中间体和动物源性原料生产过程(包括起始物料采集、加工)的所有生产场地，并保证出厂放行产品的可追溯性。5.2

13、 企业应制定人工牛黄动物源性原料工艺规程和标准操作规程，确定其生产工艺链关键质量属性(CQA)和关键工艺参数(CPP),并根据实际经验在不同工艺中间体阶段进行适当控制，以保证能稳定生产出符合后续工艺质量控制要求的产品。5.3 企业应当设立独立的质量管理部门，或指定质量管理人员负责质量管理建立体系，履行质量保证和质量控制的职责，组织企业人员参与所有与质量有关的活动。5.4 企业建立质量管理体系时，应当配备足够的人员及满足人工牛黄动物源性原料质量控制要求的厂房、设施和设备，涵盖工艺中间体和动物源性原料生产过程(包括起始物料采集、加工)的所有生产场地，并保证出厂放行产品的可追溯性。5.5 企业应制定

14、人工牛黄动物源性原料工艺规程和标准操作规程，确定其生产工艺链关键质量属性(CQA)和关键工艺参数(CPP),并根据实际经验在不同工艺中间体阶段进行适当控制，以保证能稳定生产出符合后续工艺质量控制要求的产品。5.6 起始物料、工艺中间体检验应在适当的生产阶段完成。当检验周期较长时，可先进行后续工艺生产，待检验合格后方可放行。起始物料的放行应包括完整的原材料或工艺中间体追溯记录，纳入检验检疫管理的动物原材料均应来自经检疫合格的健康动物，来源应相对稳定，应明确动物的种属及器官组织。5.7 为保证质量管理体系的实施，鼓励采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保产品工艺链持续符合质量要

15、求。5.8 质量风险管理企业质量风险管理应当作为质量管理体系一部分。有效的质量风险管理(QRM)应当通过质量管理体系、药品GMP规范和本指南要求和ICHQ9指导原则提供的风险管理工具等，系统识别和控制潜在的风险。例如：多来源胆汁、胆膏或脑的收集应当重点考虑动物来源及其健康的控制，包括其携带病毒的可能性与防范措施；动物来源的原料生产工艺控制取决于不同加工处理阶段的风险，并保证工艺链不同阶段工艺信息可追溯。鼓励企业制定、建立风险管理手册或程序，基于科学知识和生产工艺经验等对工艺过程控制、偏差、变更等进行风险评估，并采取必要的风险控制措施对原料生产过程涉及的关键生产步骤或生产场地进行监控。5.9 质

16、量保证质量保证是企业质量管理体系一部分，包含本指南和药品GMP有关要素。例如：本指南有关原料的工艺设计、研究、生产过程控制和质量检测系统等。质量保证体系应当充分文件化并可指导工艺链涉及的生产场地和岗位，以确保生产过程可控和产品质量稳定。5.9.1 产品质量回顾分析企业应当每年进行一次人工牛黄动物源性原料质量回顾分析并文件化，通过质量趋势分析数据确认产品现有工艺的稳定性和质量标准的适用性。产品质量回顾分析可以对以下内容进行风险回顾：（1）起始物料的质量回顾分析；（2）关键工艺控制回顾分析；（3）质量控制和质量监测结果回顾分析；（4）影响关键质量属性的所有变更回顾分析；（5）设备确认的回顾分析；（

17、6）质量协议和委托合同的回顾分析；（7）所有显著偏差、非一致性，以及执行的预防纠正措施回顾分析;（8）质量审核和外部检查结果及预防纠正措施回顾分析；（9）质量投诉及产品召回的回顾分析；（10）猪、牛、羊等动物来源、设施、饲养管理、宰杀、健康监测、运输过程、动物检验检疫和外源因子等生物安全信息回顾分析。5.9.2 变更管理（1）企业应当在质量管理体系下，参照国家药品法律法规、规范、标准和GMP要求等建立变更管理系统，对可能影响猪（或牛、羊）胆汁、猪（或牛、羊）脑的采集、储存运输、工艺中间体以及产品生产和控制的所有变更行为进行管理。例如：动物来源、生产场地、厂房和设备、生产工艺、供应屠宰点。（2）

18、企业应当制定变更管理规程并有完整记录。对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，最终由企业质量管理部门审核批准,对可能影响人工牛黄或制剂质量的生产过程变更等应当及时通知现有MAH或下游人工牛黄原料药生产企业。（3）鼓励企业建立变更控制系统，包括变更管理计划、风险评估、变更批准实施、变更清单及沟通交流程序等内容，评估生产工艺、生产设备、生产场地等关键变更对原材料、工艺中间体稳定性、有效期或复验期影响，并有研究、验证数据充分证明变更的可行性。5.9.3 偏差管理（1）企业应当在质量管理体系下，建立偏差控制系统。对产品生产操作中发生的与规程及其他质量相关要求不相符的事件进行记录和调查，并评估相关事件对

19、其产品质量的影响。(2)企业应当制定偏差管理规程并有完整记录。对所有影响产品质量的偏差进行评估和管理。对偏差所生产的产品经评估如放行使用等，由企业质量管理部门审核批准。(3)企业可以对偏差或不相符的事件处理结果在适当的时间间隔进行数据追踪和趋势分析，以利于工艺改进并采取有效的预防纠正措施。5.10 质量管理文件企业应该制定内容正确、切实可行的质量管理文件体系，包括书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程、放行管理规程以及记录等文件，所有与质量有关的文件应当由质量管理部门审核。如存在电子数据的情况下，应当遵循相应法律法规的要求。5.10.1 质量管理文件至少应包含以下内容：(1)制定每个原料制

20、品的生产工艺规程，各关键工艺参数必须明确；(2)根据工艺验证的结果，合理制定每个产品的收率限度范围,关键工序应制定物料平衡参数。(3)制定起始物料、工艺中间体及原料制品的质量标准及相应的检验操作规程。质量标准制定使应依据对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的审核情况制定合理的物料及产品的质量标准。5.10.2 与本指南有关的关键活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制、质量保证等活动可追溯。记录应当及时填写，内容真实,字迹清晰、易读，不易删去。5.10.3 每批产品应当有批记录，包括批生产记录、批检验记录、放行审核记录以及与本批产品有关的记录。批记录至少包括以下内容:（1）批生产和包

21、装指令；（2）起始物料以及辅料的名称、批号、投料量及投料记录；（3）工艺的设备编号；（4）生产前的检查和核对的记录；（5）各工序的生产操作记录，包括各关键工序的技术参数；（6）清场记录；（7）关键控制点及工艺执行情况检查审核记录；（8）产品标签的实样；（9）不同工序的产量，必要环节物料平衡的计算；（10）对特殊问题和异常事件的记录，包括偏离生产工艺规程等偏差情况的说明和调查，并经签字批准；（11）物料、中间产品、待包装产品以及成品的检验记录和审核放行记录。5.10.4 批记录应当由质量管理部门或质量管理人员负责管理，至少保存至原料效期后5年。质量标准、工艺规程、操作规程、变更等其他重要文件应当

22、长期保存。6组织机构和人员6.1 企业应当设置与产品生产质量管理相适应的组织机钩，配备足够数量并具有适当资质（含学历，培训和实践经险）的管理和操作人员，并以文件形式明确规定质量、生产、物料，工程设备和储运等人员岗位职责。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求。6.2 企业的关键人员至少应当包括企业负责人，生产管理负责人、质量管理负责人。关键人员应具有相应的专业知识（如化学、生物学、生物化学、微生物学、免疫学、药学、中药学、生物制药等），并能够在生产、质量管理中切实履行职责。生产管理负责人应确保产品按照经批准的工艺规程、质量控制要求等生产、检测、贮存并有记录，以保证产品质量；确

23、保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；质量管理负责人主要负责批准工艺规程及批记录、质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理规程；确保起始物料和产品放行前完成所有必要的检验并对批记录进行了审核；审核和批准所有与质量有关的偏差、变更、投诉、自检、质量回顾分析等，确保影响产品关键因素均进行了风险控制或已采取了相应的纠正和预防措施。从事供应商审计的人员，应了解动物种属、饲养、屠宰、检疫、采集及其原材料贮存运输等方面的相关知识，并能够在供应商管理和审核过程中有效履行其职责。6.3 员工培训。企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，并建立培训方案或计划，培训记录应当予以保存。从事动物来源的原料

24、生产、质量保证、质量控制、采购及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的产品和所从事的生产操作定期进行相关法律法规、专业知识、卫生和微生物学基础知识及安全防护要求等方面的培训及考核，并纳入个人培训档案。6.4 员工卫生要求。所有人员都应当接受人员卫生操作规程的培训，包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容，最大限度地降低人员对产品生产造成污染的风险。一般情况下，人员不应从原材料的前处理区域穿越到已灭活产品、其他产品的处理区域。如果不能避免这种穿越，必须基于质量风险管理原则采取防污染控制措施。6.5 人员健康防护要求。生产、维修、检验的操作人员、管理人员应采取必要的生物安全防护措施；凡

25、体表有伤口、患有传染病或其他可能危及产品质量的人员，不得从事直接接触产品的生产活动。7生产场地及设施设备7.1 起始物料采集场地应符合生猪屠宰管理条例要求，冷冻贮藏，冷冻运输，有条件可配置固定或移动冷链设施设备并具有温湿度监控装置。原材料采集的设施与设备应符合产品相应特性、卫生管理要求和国家相关规定，并与原料生产区域分开。7.2 企业仓储区、生产区、质量控制区应在受控的区域内，所处的环境应当能够最大限度地降低原材料或产品遭受污染的风险。企业应当采取适当措施防止未经批准人员的进入。采取适宜措施能够有效防止蚊虫、昆虫、鼠类或其它动物进入生产区、仓储区、质量控制区。7.3 生产区要求7.3.1 生产

26、区应当有足够的空间，确保有序地、符合要求地存放设备、物料和成品。生产区的墙壁、地面、天棚应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落。必要时配备空调系统。7.3.2 起始物料处理车间应为专用区域，地面应采用不渗水、防滑、易清洗的材料，其表面应平整无裂痕、无局部积水。车间内墙面及墙裙应光滑平整，并应采用无毒、不渗水、耐冲洗的材料。车间入口处和车间内适当位置应设置与生产能力相适应的洗手、消毒、干手设施。7.3.3 车间内应设有能够满足工器具和设备清洗或消毒的区域，其操作对生产过程和产品不会造成污染。产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当采取防止粉尘扩散、避免交叉污染并便

27、于清洁的措施。7.3.4 生产区应当有大小适宜的排水设施，并安装防止倒灌的装置和防止异味溢出的水封装置。应当尽可能避免明沟排水，起始物料车间不可避免时，明沟宜浅，沟底角应呈弧形，以方便清洁和消毒。7.3.5 人工牛黄动物源性原料的生产环境及厂房设施与设备不应对原材料、工艺中间体和原料制品造成污染；洁净度级别应与产品预定用途和生产操作相适应。人工牛黄动物源性原料直接用于人工牛黄的配料，原料生产过程精制、干燥、粉碎混合、分装工序洁净级别应与人工牛黄原料药生产洁净级别一致（D级洁净区）。7.3.6 宜采用密闭系统或设备进行人工牛黄动物源性原料的生产操作；密闭系统或设备放置环境的洁净度级别可适当降低，

28、应当定期检查密闭系统或设备的完整性。7.4 仓储区要求7.4.1 仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，配备有冷库和阴凉库，冷冻或冷藏设施应有预防突发事件的应急措施，避免物料及产品质量受到影响。有通风和照明设施，能满足其物料或产品的存放贮存要求。7.4.2 仓储区应当有足够的空间,确保有序存放各类物料和产品。仓储区内不同质量状态物料或产品应当隔离存放，并有醒目的标识。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。7.4.3 接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界气候环境影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。7.5 质量

29、控制区要求实验室的设计应当与生产区分开，并确保其适用于预定的用途,能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。必要时，应当设置专门的仪器室和理化操作室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。7.6 设施设备7.6.1 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，原材料前处理和提取、纯化使用的设备、工器具、管道、阀门和容器具，等应光洁、耐腐蚀、易清洗或消毒。7.6.2 设备应当在规定的参数范围内使用，并制定设备使用、清洁、维护和维修管理操作规程并保存相应的记录。应当按照规定的操作规程清洁生产设备，包括清洁方法、清洁用

30、设备或工具、清洁剂的名称和配制方法等。猪（或牛、羊）胆或胆汁收集所用的桶（袋）等容器，均应符合食品级要求，内表面应光滑，不得释放有害物质。7.6.3 生产设备及主要固定管道应当有明显的状态标识，标明设备编号、内容物（如名称、规格、批号）、管道流向；没有内容物的应当标明清洁状态。7.6.4 应当建立操作规程对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。所有经校准的设备或仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。7.7 生产用水生产用水至少应当采用生活饮用水，并符合GB5749生活饮用水水质卫生规范。加工用自来水

31、、井水或地下水可根据当地水质特点增设水质处理措施（例如：软化装置、加氯装置）。如采用水处理系统，其产水水质应能满足产品生产及企业标准要求。8采购控制和物料管理8.1 为确保人工牛黄动物源性原料供应链的规范性，企业应基于质量风险管理原则建立有效的追溯体系，并通过签订质量协议明确供应链中各参与方的质量职责，确保物料正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。8.2 起始物料采集管理要求8.2.1 起始物料采集场所应符合生猪屠宰管理条例及GB18393牛羊屠宰产品品质检验规程的要求，动物应符合检疫要求并具有相关证明。牛、羊源脏器应来源于非疫区，并考虑来源地海绵状脑病(TSE)、

32、布鲁氏病等流行病发生状况。原则上不得使用进口牛源性脑及组织，也不得从无资质的企业或个体收购。8.2.2 应当建立起始物料采集管理规程。内容至少包括采集方法及注意事项、包装要求、储存温度等。如需在采集场所进行预储存,应满足储存温度的要求。8.2.3 企业应制定起始物料验收管理规程及验收标准，验收内容至少包括：供应商名称、种属来源、原材料数量、相关证明文件、包装及储存等。严禁变质、腐烂、破坏、掺杂其他动物材料入库储存。必要时检测新鲜度。8.2.4 起始物料为胆汁、胆膏及脑干燥物的，应确认上述物料来源于经批准的合格供应商。供应商应制定胆汁、胆膏及脑干燥物的加工操作规范及质量标准，内容至少包括动物来源

33、、加工操作要求、标志性成分指标等。到货的上述物料应按照企业制定的胆汁、胆膏及脑干燥物的验收管理规程及验收标准进行验收，验收内容应包括外观、鉴别、含量、总灰分及污染物、农药残留和兽药残留、病原微生物等。8.3 起始物料运输应当经过确认。冷库及冷链运输设备应经过确认。起始物料储存条件、储存期限、运输条件等应经过确认，以保证产品质量。8.4 辅料及包材管理要求8.4.1 对生产过程使用的工艺助剂如氢氧化钠、乙醇、乙酸乙酯、硫酸、双氧水、三氯甲烷等，应当按制定的质量标准从经质量管理部门批准的一个或多个供应商处采购。根据物料储存条件分区放置；应按照制定的质量标准经检验合格后方可用于生产；超过效期的辅料不

34、得使用。应首选食品级或药用级。8.4.2 原材料、中间品贮存和运输期间的包装材料或容器不应对产品质量产生影响，与其直接接触的包装材料应至少符合食品包装材料要求。8.5 企业应当制定物料供应商质量审核管理规程，必要时应对供应商进行现场质量审核。物料供应商的审核、批准及变更应由质量管理部门进行，应建立供应商管理档案。8.6 物料验收管理企业无论是自行生产还是外购的第三方物料，均应建立物料验收记录。验收记录至少包括物料来源、名称、批号（或编号）、生产企业（生产场地）名称及地址等。9生产管理9.1 由于人工牛黄动物源性原料生产的起始物料来源于不同供应商的起始物料或工艺中间体，企业应当采用适当的生产步骤

35、或生产工艺，并在相关质量属性方面证明不同来源的起始物料经企业的生产过程可持续稳定地获得类似的人工牛黄原料。9.2 证明人工牛黄动物源性原料类似而进行的必要研究，一般由企业配合MAH或下游生产企业进行。其内容可以考虑以下因素：9.2.1 起始物料的动物来源应明确动物种属，相对固定。根据起始物料或中间体来源的多样性及复杂性，确定人工牛黄动物源性原料的质量标准。9.2.2 对比不同生产工艺生产的、不同来源的工艺中间体质量。如果无法确定工艺中间体关键质量属性，可以在生产工艺后续阶段或产品上对其质量属性进行检测。9.2.3 对于不同供应商来源的工艺中间体质量差别，企业应当对额外的纯化或者提取步骤、工艺条

36、件、工艺中间体标准、起始物料和设备等列表并进行解释。9.2.4 通过不同生产工艺得到的中间体质量是否可以接受，企业应当通过下游生产企业对用于生产的人工牛黄原料药进行生产工艺验证和确认，如最初的加工步骤或使用不同的中间体可以生产质量等同的原料药，则在人工牛黄原料生产中使用不同生产工艺得到的工艺中间体是可以接受的。9.3 应当研究、验证人工牛黄动物性原料（尤其是牛胆粉）的病毒灭活工艺，进行质量控制。如生产过程中涉及病毒去除/灭活工艺，应满足药品生产质量管理规范（2010年修订）生化药品附录中“病毒去除/灭活及验证”的相关要求。9.4 应采取有效措施避免不同种属或器官在收集、转运、存放中的混淆、差错

37、、污染、交叉污染。应控制生产过程微生物及其相关代谢物污染。9.5 应当根据稳定性试验或验证数据规定工艺中间体进行下一步操作前的存储条件和存储时间。同时根据起始物料及工艺中间体特性及贮存条件规定不同生产阶段的生产时限。起始物料、工艺中间体、动物源性原料不应反复冻融，必要时应验证，以确保产品质量不受影响。9.6 物料或中间体进入洁净区前应进行脱外包处理，经净化后方可进入洁净区。9.7 应当制定清洁操作规程确保在生产的每一阶段产品和物料均进行了有效的清洁操作。生产中产生的副产品或废料应及时退出生产区域，防止污染生产环境及设备。9.8 人工牛黄动物源性原料生产管理应当在充分研究、验证的前提下采取适当的

38、GMP措施进行管理。9.8.1 牛胆粉、胆红素、胆酸、猪去氧胆酸、胆固醇等动物源性原料生产应当按照工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保产品达到规定的质量标准。9.8.2 应当制定动物源性原料生产批次管理规程。生产批次划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。应当制定编制原料批号和确定生产日期的管理规程。每批产品均应当编制唯一的批号。以起始物料及工艺中间体投料日期作为生产日期。最终销售批次的生产日期应为混合批次中最早生产批次的生产日期，不得以产品包装日期作为生产日期。9.8.3 每批动物源性原料的生产应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有偏差必须查明原因，确认无

39、潜在质量风险后方可进行产品放行。9.8.4 生产期间使用的所有物料的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态。9.9 生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有遗留的上批产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及使用状态。每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。9.10 应当建立包装操作规程，规定降低污染和交叉污染、混淆、差错风险的措施。包装前应

40、检查现场符合包装要求：工作场所、包装设备、工器具已处于清洁或待用状态；检查包材领用正确无误。产品分装、封口后应及时贴签。包装结束后应检查：包装是否完整、标签信息是否正确。9.11 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一且出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。9.12 不得将不合格批次产品与其他合格批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合批次的每批原料均应按规定的工艺生产，单独检验并符合相应质量标准。9.13 返工和重新加工9.13.1 返工：不符合质量标准的工艺中间体或动物源性原料可重复既定生产工艺中的步骤进行处理；多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规

41、的生产工艺中；除已列入常规生产工艺中的返工外，应当对返工进行评估，确保工艺中间体或动物源性原料的质量未受到延长工艺时间和生成副产物的不利影响。经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。9.13.2 重新加工：应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。应当按照经验证的操作规程进行重新加工。可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结果。常规检验方法不足以说明重新加工批次特性的，还应当采用其他的方法。”9.14 生产所用的溶剂等需回收使用的，应制定回收操作规程及与其用途相适应的

42、质量标准。回收后的溶剂再使用应限定次数，不得对产品质量和安全性产生不利影响。10质量控制10.1 企业应当根据人工牛黄原料关键质量属性，以及对动物源性原料工艺理解的积累和风险评估原则，制定相应质量控制策略和技术要求，以确保产品批间一致性和稳定性。例如，牛胆粉系以牛胆破胆取汁、过滤浓缩、干燥粉碎制备，质量标准中应增加制法，明确动物来源及病毒灭活要求，增加种属鉴别；生产过程中用到三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂，质量标准中应制订残留溶剂限度。10.2 质量控制应当涵盖各种动物源性原料的工艺链，从起始物料、工艺中间体到原料生产关键控制点应制定相应的质量技术规范：例如，保证原材料的可追溯性，防止不同

43、动物脏器的混淆，工艺链过程中污染物控制和病毒安全控制，防止生物负荷的过载和有害微生物污染，有效保障产品收率。本指南提供的质量控制技术要求只是示例，并不代表全部技术要求，仅供借鉴和参考。企业可根据原料用途以及不同工艺阶段，依据风险评估结果增减质量控制技术要求中的项目或变更分析方法，建立新的分析方法应进行方法学验证。牛胆汁、猪胆、粗猪胆汁酸质量标准，猪（牛）脑干、牛（羊）胆膏、牛胆粉、胆固醇、猪去氧胆酸、胆酸、胆红素加工操作规范及质量控制技术要求示例详见附录。10.3 企业应配备必要的检验仪器，并有相应标准操作规程和使用记录；检验仪器应能满足实际生产品种要求，除重金属及有害元素特殊检验项目和使用频

44、次较少的大型仪器外，原则上不允许委托检验。10.4 人工牛黄动物源性起始物料来源应相对稳定，应明确动物的种属及器官组织。必要时对起始物料的动物种属进行鉴别（如PCR法等），取样应具有代表性。10.5 起始物料和人工牛黄原料应按法定标准进行检验。10.6 起始物料的放行应包括完整的起始物料追溯记录，纳入检验检疫管理的动物原材料均应来自经检疫合格的健康动物。10.7 起始物料、辅料、工艺中间体及成品的检验应在适当的生产阶段完成，当检验周期较长时，可先进行后续工艺生产，待检验合格后方可放行成品。10.8 必要时，起始物料、工艺中间体、原料应留样，以满足检测或中间控制确认的需要，留样量至少应为两倍检验

45、量。留样时间至少为有效期后一年。并在适宜条件下贮存，便于质量追溯。10.8.1 应当综合考虑所生产产品的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。10.8.2 有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。10.8.3 应当制定操作规程，详细规定工艺中间体和成品的取样方法。取样后样品密封完好，防止所取的样品被污染。10.8.4 动物源性原料的持续稳定性考察，应当根据起始

46、物料、工艺中间体特性和包装方式以及稳定性考察结果，确定其贮存条件和贮存期限。11顾客管理和售后服务11.1 企业应当制定产品发运管理规程，采取适宜措施保证产品质量在发运过程中不会受到影响。每批产品均应当有发运记录。发运记录内容应当包括：产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。发运记录应当至少保存至产品有效期后一年。11.2 应当建立产品追溯管理制度，管理记录应当能够追溯至每批产品的销售情况，并可以为及时全部召回提供数据支持。11.3 应当制定产品召回操作规程，确保不合格产品及时召回。11.4 企业应当建立顾客投诉规程，规定投诉登记、评价、调查和处理程序。所有

47、投诉都应当登记与审核。与产品质量缺陷有关的投诉,应当详细记录投诉的日期、时间、产品批号、数量、投诉内容、投诉调查和处理等，并定期回顾分析。11.5 应当建立顾客满意度评价系统，收集和分析来自顾客的有关产品与服务的信息反馈，致力于企业关心的合理需求，共同持续提高人工牛黄产品质量及其质量控制方法。11.6 建立与顾客的变更管理沟通规程。对经营资质变更、关键人员变更等管理性变更，原料工艺变更、关键物料变更、关键设备变更、起始物料采集和加工生产场地变更等可能影响人工牛黄的原料安全性、有效性、质量可控性时，应当提前告知顾客并符合人工牛黄动物源性原料关联变更要求后批准实施。附录A牛胆汁采集操作规范及质量标

48、准（示例）1范围本标准适用于供人工牛黄动物源性原料牛胆粉或胆酸生产用牛胆汁的质量标准。2术语和定义2.1 鲜牛胆汁活牛宰杀、加工、摘胆、破胆后获取的不经过冷冻处理的鲜牛胆汁。2.2 冻牛胆汁活牛宰杀、加工、摘胆、破胆后获取的并在不高于18C冷冻贮藏的牛胆汁。3技术要求3.1 动物要求供人工牛黄动物源性原料牛胆粉或胆酸生产用的鲜（冻）牛胆,应来自经动物卫生监督机构检疫、检验合格的屠宰的生牛。3.2 采集操作要求取牛胆（冻牛胆需预先解冻），洗净血水等杂质，剪破胆皮，滤取胆汁。不建议采用冻牛胆直接粉碎后，再解冻过滤的操作方式（防止血水、破碎的脏器组织等杂质引入胆汁）。3.3 感官要求感官要求应符合表1的规定。表1感官指标项目要求检测方法外观、色泽等呈绿褐色或暗褐