2024第5版WHO肾上腺皮质肿瘤分类解读.docx

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1、2024第5版WHO肾上腺皮质肿瘤分类解读摘要第5版WHo肾上腺皮质肿瘤分类（简称第5版分类）根据近几年研究进展，新增了非肿瘤性病变，包括肾上腺残基、肾上腺囊肿、肾上腺皮质增生和结节性肾上腺皮质病。根据肿瘤细胞起源、组织病理、生物标志物和分子特征，对一系列肿瘤概念进行更新或重新命名。最重要的变化为结节性肾上腺皮质病及其细化分类，包括散发性结节性肾上腺皮质病、双侧小结节性肾上腺皮质病、双侧大结节性肾上腺皮质病。第5版分类引入Histaldo分类法，结合组织形态和cyphB2免疫表型识别醛固酮分泌部位，并对醛固酮分泌性肾上腺皮质腺瘤进一步分类。第5版分类保留肾上腺皮质癌组织亚型、Weiss与Lin

2、-Weiss-Bisceglia诊断标准,强调血管侵犯对肿瘤诊断与评估预后的影响。新增网状蛋白标准与Helsinki评分系统用于肾上腺皮质肿瘤的鉴别诊断，采用Wieneke系统评估儿童肾上腺皮质肿瘤。第5版分类强调使用核分裂象计数（核分裂象/10mm2）和Ki-67阳性指数准确评估肿瘤增殖率，在肾上腺皮质癌患者动态风险分层中发挥重要作用。本文主要针对第5版分类中主要变化进行解读，强调了肾上腺皮质病理组织学特征、辅助研究和相关基因特征的知识进展，以增加对第5版分类的理解。正文肾上腺在结构上分为皮质和髓质两部分，皮质来源于脏壁中胚层，髓质来源于外胚层的神经崎。肾上腺皮质由皮质腺细胞、血窦和少量结缔

3、组织组成。肾上腺髓质主要由排列成索状或团状的嗜铭细胞和散在的交感神经节细胞构成，与交感神经节的胚胎发生同源，在功能上相当于无轴突的交感神经节后神经元。因此，肾上腺皮质和髓质发生的肿瘤有较大差异。2022年第5版WHO内分泌和神经内分泌肿瘤分类(简称第5版分类)以细胞学、组织学、生物标志物、分子特征和临床生物学行为基础，对肾上腺肿瘤及非肿瘤性病变进行更新。肾上腺皮质增生的病理相关内容包括弥漫性肾上腺皮质增生、结节性肾上腺皮质病、肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮质癌。第5版分类首次增加了非肿瘤性病变，包括肾上腺残基和肾上腺囊肿，并重点介绍了先天性肾上腺皮质增生症(congenitaladrenalhype

4、rplasia,CAH)和结节性肾上腺皮质病(adrenocorticalnodulardisease,AND)o一、肾上腺皮质肿瘤分类的总体变化1 .第5版分类中新增了非肿瘤性病变，包括肾上腺残基、肾上腺囊肿、肾上腺增生性病变。2 .在肾上腺增生性病变中，提出了CAH和AND,以后者取代皮质结节性增生用于偶发性非功能性肾上腺皮质结节。3 .新增原发性醛固酮增多症的组织病理学内容,结合CYP11B2免疫组织化学染色有助于识别醛固酮的功能位点，采用原发性醛固酮增多症的组织病理学(histopathologyofprimaryaldosteronismzHistaldo)共识报告单侧原发性醛固酮增

5、多症标本。4 .更新成人肾上腺皮质癌诊断标准及评分系统。指出儿童肾上腺皮质肿瘤不同于成人，推荐采用Wieneke系统诊断儿童肾上腺皮质肿瘤。5 .相比第4版WHO内分泌肿瘤分类，第5版分类中间叶源性肿瘤、淋巴造血系统肿瘤和继发性肿瘤不再为独立章节，合并为性索间质和其他肿瘤(sexcordstromalandothertumours),分别详细描述了肾上腺性索间质肿瘤、腺瘤样瘤和肾上腺黑色素瘤。二、新增的3个独立章节第5版分类新增肾上腺残基、肾上腺囊肿和髓脂肪瘤3个独立章节。1 .肾上腺残基：即肾上腺外孤立性肾上腺组织，常见于肾脏或性腺、卵巢周围组织中，可能与嗜铝细胞瘤有关，发病率不详。病灶主要

6、成分为肾上腺皮质细胞，髓质细胞成分少见，表达肾上腺皮质免疫标志物SF1与MelanAo2 .肾上腺囊肿：罕见，为良性、有界限、含液体的肿块或结节，常在影像检查中偶然发现。根据病因与发病机制将肾上腺囊肿分为4种不同的类型：假性囊肿、内皮（血管）囊肿、上皮性囊肿（图1,2）和寄生虫性囊肿。最常见的是假性囊肿，在某些病例中占80%组织形态可与原发性肾上腺囊性肿瘤、囊性嗜常细胞瘤、囊性肾细胞癌甚至肾上腺皮质癌相似，因此需对囊壁广泛取材，以排除相关肿瘤可能。图1,2肾上腺内甲状腺囊肿HE图1为低倍放大图2为中倍放大图3肾上腺髓脂肪瘤HE中倍放大图4肾上腺醛固酮微结节,CYP11B2阳性有助于识别功能性醛

7、固酮分泌细胞EnViSion法低倍放大图5肾上腺皮质癌呈浸润性生长，可见静脉内癌栓HE低倍放大图6肾上腺皮质癌异型性明显伴肿瘤性坏死HE高倍放大图7肾上腺皮质癌网状纤维染色显示肿瘤浸润性生长，网状纤维被破坏，呈不规则状网状纤维染色中倍放大图8肾上腺皮质癌肿瘤细胞核特异性表达SFlEnViSion法中倍放大图9肾上腺皮质癌肿瘤细胞质阳性表达突触素EnVision法中倍放大3.肾上腺髓脂肪瘤：第4版WHO新增肾上腺髓脂肪瘤概念,在第5版分类中首次作为独立章节进行描述JCD-O编码为8870/0,1CD-Il编码为2F37.Y&XH17C5。髓脂肪瘤多为无功能性，瘤体过大时（100mm）可引起压迫、

8、破裂或出血。常为单发，少数患者双侧发病（约5%）,罕见情况下可发生于肾上腺残基。无性别差异，平均发病年龄为5060岁。镜下肿瘤由成熟的脂肪细胞和所有3种造血细胞组成图3）o可发生钙化和骨化生，需与肾上腺皮质肿瘤、神经节瘤、冬眠瘤、双侧大结节性肾上腺皮质疾病和CAH相关的致密细胞肾上腺皮质增生并存。伴有广泛出血的髓脂肪瘤可能被误诊为肾上腺血肿或恶性肿瘤。鉴别诊断包括肾上腺脂肪瘤、血管平滑肌脂肪瘤、脂肪肉瘤等。三.新熠CAHCAH是一种常染色体隐性遗传病，与肾上腺皮质类固醇生成过程中编码21-羟化酶的基因胚系突变有关，表现为肾上腺皮质细胞增生。其中95%99%与位于第6号染色体短臂CYP21A2基

9、因异常有关。该基因可编码21-羟化酶，分泌皮质醇和醛固酮等激素，基因突变后导致CAH,从而导致肾上腺皮质功能减退和75%醛固酮功能减退。但该基因位点复杂，临床上不用于CAH的一线筛查。第5版分类中CAH无ICD-O编码JCD-11编码为5A71.01才是示其仍为非肿瘤性增生。大约30%CAH可发生肾上腺皮质肿瘤和髓脂肪瘤。高达37%男性CAH患者可发生睾丸肾上腺残基肿瘤(testicularadrenalresttumourlTART)oCAH组织形态多样，与是否采用外源性皮质醇激素治疗有关。四.新增AND为良性克隆性肾上腺皮质结节性增生，无ICD-O编码，ICD-11编码为5A70.Yo可分

10、为3种：散发性结节性肾上腺皮质病、双侧小结节性肾上腺皮质病和双侧大结节性肾上腺皮质病(表1)。散发性无功能性AND为肾上腺皮质良性肿瘤。除CAH及肾上腺残基组织中发现的弥漫性致密细胞性肾上腺皮质增生症外：肾上腺皮质增生特指肾上腺对垂体分泌的促肾上腺皮质激素的生理性应答而导致的弥漫性肾上腺皮质增生。!肾上1皮破结节性编变分费及分广机制IIt发性结。件1H上乘皮班病。禽小站，住Hl:收应毗精“*l大秸力性戈JJeI皮就病无功能性小发或敢在多发tw.ruE各年龄段均可发生*W1:事受累在影4S学上无法。Vlre的无功能性M上皮版赧也相器制南。内源性CshinIt爆合征相关多发结的.直整1El发生于儿

11、童.，“心eF牧入IF系突变处于PRKAeA,少辞分发病不fM嫁鲁IfPnEgB或POEuA均可发生PHhAKrA胚系突受常与内MttCShi”修合征和关多发结w.rtfs主餐处于或人双网Nl:脓女黑致制既宗爽则见PAKMCS.MENI.FH或APC表1肾上腺皮质结节性病变分类及分子机制在组织学上，除大小外，散发性结节性肾上腺皮质病与非功能性肾上腺皮质腺瘤难以区分。每个腺体可能有多个结节，并可能涉及2个肾上腺。病变直径均1cm,可分泌皮质醇，包括2个亚类：(1)原发性色素沉着性结节性肾上腺皮质病(primarypigmentednodularadrenocorticaldisease,PPNA

12、D):表现为多个肾上腺皮质结节伴细胞质内色素沉着、结节间皮质萎缩，多数与Carney综合征伴发。其中伴发Carney综合征者称为C-PPNAD,而不伴发Carney综合征者称为孤立性(isolated)PPNAD,即i-PPNAD,是促肾上腺皮质激素非依赖性库欣综合征的一种罕见类型。(2)孤立性肾上腺皮质小结节病(isolatedmicronodularadrenocorticaldisease,i-MAD):是一种非常罕见的双侧微结节性肾上腺皮质疾病亚型，组织病理学特征与i-PPNAD不同。双侧小结节性肾上腺皮质病患者肾上腺皮质中存在多个小结节，患者携带蛋白激酶A(PKA)通路相关基因胚系基

13、因突变，导致通路异常激活，包括PRKAR1A(C-PPNAD和i-PPNAD中最常见的改变)、PRKACA(i-PPNAD和iMAD).PDE11A(i-MAD)改变，PDE8B(i-MAD)和2p16CNC2点突变(PRKAR1A里予生型C-PPNAD)。五.原有肾上腺皮质肿瘤的更新肾上腺皮质肿瘤包括肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮质癌(adrenalcorticalcarcinoma,ACC)o肾上腺皮质腺瘤包括黑色腺瘤、嗜酸性肾上腺皮质腺瘤、醛固酮分泌性腺瘤和皮质醇分泌性腺瘤等，ICD-O编码为8370/0,ICD-11编码为2F37.Y&XH3DV3。1.黑色腺瘤和嗜酸性肾上腺皮质腺瘤：为肾上

14、腺皮质细胞来源的良性肿瘤，根据形态学特点，可分为黑色腺瘤和嗜酸性肾上腺皮质腺瘤（原嗜酸细胞腺瘤）两型。前者因富含脂褐素而呈黑色。后者富于嗜酸性胞质，细胞呈多形性，富于核仁，多为无功能性腺瘤。组织学上，肾上腺皮质腺瘤由富含脂质和缺乏脂质2种成分组成。肿瘤细胞特异性表达MelanA和SF1,网状纤维的主要成分是网状蛋白，网状纤维染色显示完整纤维结缔组织网，第5版分类主要更新了其发病机制及相关分子异常。2.醛固酮分泌性腺瘤：原发性醛固酮增多症是继发性高血压的主要病因，其特征是醛固酮分泌过多，肾素-血管紧张素系统受到抑制。其组织病理学内容包括：产生醛固酮的双侧弥漫性增生；醛固酮分泌性肾上腺皮质腺瘤（包

15、括显微镜下结节性病变，可为双侧和/或多灶性）；产生醛固酮的肾上腺皮质癌。免疫组织化学染色CYP11B2阳性有助于识别功能性醛固酮分泌细胞（图4）。醛固酮分泌性腺瘤特异性表达CYP11B2,多伴有细胞膜离子运输干扰基因KCNJ5、ATP1A1xATP2B3和CACNAlD突变。第5版分类推荐采用单侧原发性醛固酮增多症Histaldo共识,结合形态和CYP11B2免疫表型对原发性醛固酮增多症进行病理评估（表2）,可识别分泌醛固酮的肿瘤细胞，有助于预测其双侧患病的风险。如表达CYP11B2的孤立性腺瘤或结节为经典型组织特征，而CYP11B2阳性弥漫性增生和多灶性阳性（微）结节被认为是非经典型组织特征

16、。42%非经典型患者术后生化改善不佳，而经典型中仅有4.5%o除CYP11B2表达增强外，携带KCNJ5基因突变的结节一般同时存在CYP11B1表达减弱。2CYPllB2阳性的肾上腺皮质病变行上麻解固削皮质的（APCC） W卜海酹同眼皮质腺椅（APA）H I海解同阳结”（ APN 行上脓假周体!微结节（APM） 多发性AiNlAapm好同附件弥漫件增少 1 m的名性雄W. HELj免程组织化学柒色 1 m的R性结W.IE 9免殁拼供化学染色 1 m的结%.她于HE。免疫组块化学染色 I rm的结注IH称俯闪用令成胞簇血于免皎IH织化学染色.偶见丁 HE 1 m的多发结节.见F免疫组织化学染色.

17、部分结节见PHE无明必结沿球状带连续著色表2CYPlIB2阳性的肾上腺皮质病变3 .皮质醇分泌性腺瘤：该肿瘤的基因突变主要发生在PKA通路上，以PRKACA最常见,可见于约40%的病例。PRKARlA、GNAS或PRKACB,与Carney综合征相关者更多见。无功能性肾上腺皮质腺瘤富含CTNNB1基因突变，从而导致-catenin异常表达于肿瘤细胞核，尤其是肿瘤较大者。4 .肾上腺皮质癌：其定义、流行病学特征、组织学亚型均沿用第4版WHO内分泌肿瘤分类。ICD-O编码为8370/3JCD-11编码为2D11.0o第5版分类仍采用Weiss标准诊断经典型肾上腺皮质癌（图5,6）,9条诊断标准中需

18、至少满足3条，网状纤维染色有助于判定肿瘤浸润与否（图7）。第5版分类强调血管侵犯对诊断与评估预后的影响，与甲状旁腺癌血管内癌栓判定标准一致，强调CD61免疫组织化学染色有助于识别血管侵犯部位的血小板，从而辅助明确真性血管内癌栓。仍采用Lin-Weiss-Bisceglia标准诊断嗜酸细胞型ACCz3个主要诊断标准中出现其中任何一个均提示恶性；4个次要诊断标准中出现其中一个，提示肿瘤恶性潜能未定。新增网状蛋白标准与Helsinki评分系统鉴别肾上腺皮质肿瘤的良恶性（表3）。应用核分裂象计数和Ki-67阳性指数对患者进行动态风险分层。低级别癌的核分裂象20个/10mm2,高级别癌的核分裂象20个/

19、10mm2oKi-67有助于鉴别皮质癌（5%）、皮质腺瘤（5%）和预后判定，但不用于肿瘤分级。强调SF1为最常用特异性肾上腺皮质肿瘤标志物（图8）,MelanA、突触素（图9）、-抑制素、Calretinin常用但特异性略差；除常用ACC免疫标志物外，IGF2可用于ACC辅助诊断，80%成人ACC中可见核旁IGF2阳性表达。袤3网状蛋白标准Hekinki评分系统网状张门标册Hekinj1T分弟多/核分袅象5个/50IlP（IOmm：）核分裂象5个/50HP（IOmm肿根性坏死肿物性坏死血管自处Xi67阳性指数注：网状覆门尿落：存在网状能门结构改变.U符合上述任意条即可诊断为悲性；HTJnkii

20、平分系统：存在核分裂象5个，50HP对3分,存在肿根性坏死和S分;3项曲分085：甘卜麻皮所腺检:总分8*肾上腺皮敢够:总分17：值后不Kl表3网状蛋白标准与Helsinki评分系统儿童肾上腺皮质肿瘤少见，良恶性鉴别诊断困难，用于成人肾上腺肿瘤诊断和预后的病理标准通常不足以预测儿童肾上腺肿瘤的生物学行为。因此，第5版分类根据系列研究，首次推荐采用Wieneke系统对其进行良恶性鉴别（表4）。儿童ACC与TP53胚系突变有关，核分裂象15个/4mm2即为高核分裂象。表4儿童肾上腺肿瘤良恶性诊断Wieneke标准参数毋算名/丁肿情40OgI肿相大小105mm1浸涧至肾上腺周围软组织或毗邻器官I静脉

21、实浸润I血管浸润1包膜浸润I出现肿嘀性坏死1核分裂象54mm2（O.2mm20个HpF）I出现病理性核分裂象I9恶性/假后差:2分恶性潜能未定：3分良性:S分表4儿童肾上腺肿瘤良恶性诊断Wieneke标准ACC常见发病机制包括：（I）Wnt信号通路异常（如CTNNB1突变和ZNRF3缺失）；（2）细胞周期调节异常（如TP53、RB1、MDM2、CDK4、CDKN2A突变）；（3）染色体维持/染色质重塑（DAXX.ATRX、MEN1、TERT突变,TERF2扩增）（4）PKA通路异常（PRKAR1A突变）；（5）就染色体而言，ACC中常见母系11p15等位基因缺失和父系等位基因重复。该区域编码H

22、19和IGF2印迹基因，其中H19基因为母源性，而IGF2基因为父源性。H19编码长链非编码RNA发挥肿瘤抑制作用。1p15等位基因缺失导致H19下调，癌基因IGF2上调。TP53突变见于20%的病例，为最常见的突变，常与Wnt信号通路异常互斥，多见于预后不良的肿瘤。如同时伴有RB1和CDK2NA突变，肿瘤侵袭性增强。第5版分类提倡采用p53和-catenin免疫组织化学染色检测预后不良分子。根据分子特征招ACC分为低CPG岛甲基化表型(CpGislandmethylatorphenotype,CIMP)和高CIMP两型。低CIMP型罕见TP53或Wnt信号通路突变、黏附于mRNA表达簇通常肿

23、瘤更温和、无全基因组倍增。而高QMP型常伴TP53和Wnt信号通路基因突变，肿瘤预后差，反复出现CpG岛甲基化、可能伴全基因组倍增及大量非复发性突变。但该分型目前尚未应用于临床，癌症基因组图谱推荐含68个探针的甲基化检测试剂盒用于诊断ACC,有望用于指导ACC临床处理。Ki-67阳性指数15%提示成人和儿童ACC预后不良。Helsinki评分17与预后不良相关。某些遗传综合征ACC高发，包括Li-FraumenisLynch、MEN1xBeckwithWiedemannxCamey综合征和NFI综合征。其中最常见的为Li-FraUmeni综合征,可见于50%80%儿童ACC患者。约3%成人ACC患者与Lynch综合征相关。六.肾上腺皮质肿瘤分类更新的意义与展望第5版分类新增非肿瘤性病变和克隆性肾上腺皮质增生性病变，深入分析了肾上腺皮质肿瘤发生的分子机制，以及可能在短期内推进的分子分型。强调了生物标志物在肾上腺肿瘤诊断与鉴别诊断、临床特征解读、肿瘤复发和预后风险分层中的重要作用，更有利于指导肿瘤个体化诊疗与整合诊疗。但仍存在悬而未决的系列问题，如体系化肾上腺皮质癌分子分型、灰区肿瘤良恶性诊断的分子依据等。引用本文：张立坤，刘志艳.第5版WHO肾上腺皮质肿瘤分类解读J.中华病理学杂志，2024,53(1):16-21.DOI:10.3760112151-20230809-00058.