2024肝内胆管癌新辅助治疗难点及策略.docx

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1、2024肝内胆管癌新辅助治疗难点及策略摘要肝内胆管癌(ICC)是原发性肝癌中的第二大类，近年来发病率呈上升趋势。根治性手术是唯一可以获得长期生存的方式。由于ICC具有侵袭性强、发病隐匿、临床症状不典型等特征，确诊时肿瘤常具有体积大、多发、侵犯肝内重要管道、合并淋巴结转移等高危复发因素，导致术后复发率高，长期疗效不佳。新辅助治疗的目标主要是减少ICC的高危复发因素，增加ICC病人获得根治性切除的概率。目前尚无标准化的ICC新辅助治疗方案,新辅助治疗的时机及方式选择仍是外科医生面临的一大挑战，但近年来系统性和局部治疗技术的发展已经在ICC的新辅助治疗中表现出一定的潜力。肝内胆管癌(intrahep

2、aticCholangiocarcinoma,ICC)是发生于二级胆管分支上皮细胞的恶性肿瘤，以腺癌最为多见，组织学上可分为大胆管型和小胆管型。ICC占原发性肝癌的10%15%,占胆管癌的20%左右口-3。ICC的发病率在全球呈逐年上升的趋势，在过去40余年，ICC的发病率上升了140%以上4-5o在美国，20012006年间，ICC的发病率以3.56的年百分比变化(annualpercentagechange,APC)增长；20062015年间，这一数值上升到7.676o在我国，ICC的年龄标准化发病率从20世纪90年代末的每年0.14/万升高至21世纪1。年代初的每年063万，平均每10万

3、人就有7例ICC病人7-9oIeC的发生与多种危险因素相关，包括胆管上皮损伤、胆汁淤积引起的慢性炎症，其常由多种原因导致，如高龄、胆道疾病、肝脏疾病、化学因素及吸虫感染等10；此外，肥胖症、糖尿病和非酒精性脂肪肝等的代谢疾病，病毒感染以及生活习惯等也与胆道肿瘤的发生密切相关1口。手术切除是目前ICC唯一的潜在根治性疗法,但术后复发率高达60%以上。高复发率是影响ICC术后远期生存的主要不良因素,5年生存率仅约30%7,12o极早期、直径2cm的单发ICC病人行肝移植可能取得一定的临床疗效13o早期ICC临床症状不典型，发病隐匿。多数ICC病人就诊时已处于晚期，丧失了手术机会，预后较差。新辅助治

4、疗是在主要治疗（通常是外科手术）之前给予针对恶性肿瘤的全身或者局部治疗，其目标是缩小病灶，争取手术机会，减少术后复发，延长术后生存14o因ICC具有高侵袭性，易发生淋巴结转移,且存在血管侵犯等高危因素，ICC的治疗预后不容乐观。研究表明，新辅助治疗可实现肿瘤原发病灶的降期，控制淋巴结转移，提高Ro切除率，从而降低复发风险、优化抗癌治疗,提高ICC病人的术后生存率15-16o一项4000例病人的队列研究证明，与直接手术相比，新辅助联合手术治疗的死亡风险降低了23%17o新辅助治疗对于ICC预后具有潜在作用，ICC新辅助治疗标准体系的建立是未来研究重点关注的方向。IICC新辅助治疗的指征及方式尽管

5、有相关文献支持新辅助治疗的积极效果，但目前国内外尚无统一的ICC新辅助治疗标准化方案。ICC新辅助治疗潜在获益人群的选择，明确合适的治疗时机，选择有效的治疗方式，预防和减少治疗的并发症是目前新辅助治疗亟待解决的难点。1.1 ICC新辅助治疗的潜在获益人群当前尚无公认ICC接受新辅助治疗的病人选择标准。一般认为，对于具有高危复发因素、且初始判断为可手术切除状态的ICC,术前行新辅助治疗可能改善预后；对于局部晚期切除困难的ICC病人,如肿瘤体积较大、多发病灶、合并大血管侵犯等，新辅助治疗可以为其争取根治性切除的机会18o此外，新辅助治疗在淋巴结清扫术中亦展现出一定的疗效。明确可手术切除状态的ICC

6、,是新辅助治疗的关键。排除肝脏多发病灶及远处转移，可切除的肝内胆管癌建议行手术切除19。手术切除是ICC病人获得治愈可能的最佳选择,其平均无病生存期(disease-freesurvival,DFS)为1236个月，平均总生存期(OVeraIlsurvival,OS)可达80个月20-22o根治性手术切除是IeC病人获得长期生存的唯一选择,然而,只有20%30%的病人满足根治性切除术的条件21,提高手术切除率是改善ICC病人生存率的重要途径。RO切除已被证明是提高生存率的关键因素2324,肿瘤切缘宽度5111111可以改善生存；在保证肝脏功能及足够的残肝体积的前提下，切缘宽度10mm可以进一步

7、改善预后25-27。一项来自于美国国家癌症数据库(NationalCancerDataBase,NCDB)20062016年期间诊断为ICe并接受手术切除治疗的回顾性队列研究中17,新辅助治疗组的5年生存率明显高于直接手术组(5年OS率：37.2%vs.29.9%;中位生存期：36.8个月vs.3L5个月，P0.01),死亡风险显著降低(HR=0.77,95%CI0.61-0.97,P=O.02)o初始不可切除的局部晚期病例定义为即使通过积极手术切除也无法实现治疗性切除的病例。一项回顾性、单中心研究中28,7例因血管侵犯及残余肝脏体积不足而被认定为初始不可切除的局部晚期ICC病人接受了吉西他滨

8、(gemcitabine,Gem)化疗，4例(57.1%)实现了缩瘤降期后接受手术治疗，化疗+手术切除病人中3例(75%)实现了Ro切除，其中1例病人甚至获得了长达66个月的生存期。一项纳入74例初始不能切除的局部晚期ICC病人的回顾性分析报道29,在74例局部晚期ICC病人中，39例(53%)在平均6个周期新辅助化疗后接受了根治性手术切除，35例(47%)仅接受化疗。在局部晚期ICC病人中，化疗+手术切除的病人中位总生存期(medianOS,mOS)高于单纯化疗组(mOS:3年vs.11个月；HR=4.58;95%CI2.598.09;Pv0.01)；单纯化疗组的中位生存率低于化疗后手术组(

9、HR=3.80;95%CI2.296.30;P30%19,淋巴结转移与ICC病人的死亡直接相关。淋巴结转移已经被证实是OS和DFS的重要决定因素30-31o淋巴结清扫有助于病人的准确分期，从而改善疾病复发和病死率的风险分层32o然而，仅50%的病人在ICC肝切除术期间常规进行淋巴结清扫33,值得注意的是，接受RO切除的淋巴结阴性病人的5年生存率高达63%21o美国癌症联合委员会和美国国家综合癌症网络建议ICC病人在肝切除术期间进行淋巴结清扫，包括至少6个淋巴结34o张志磊等35报告1例ICC伴肝门部淋巴结转移，在使用Gem联合紫杉醇化疗4个周期后，肝门部淋巴结明显减小，行左半肝切除+胆囊切除+

10、肝口部淋巴结清扫术，术后2年内无疾病进展生存；吴锦洪等36报告1例ICC伴肝内多发转移、淋巴结多发肿大的ICC病人行新辅助化疗，使用Gem+奥沙利伯化疗4个周期后，成功进行手术，且达到RO切除。对于淋巴结转移ICC病人，新辅助治疗+手术切除+淋巴结清扫术展现出一定的积极效果，但仍缺乏充分的病例支持，未来的研究中仍需多关注新辅助治疗联合淋巴结清扫术的疗效分析。1.2 评估ICC新辅助治疗的治疗时机新辅助治疗可作为一个有用的窗口来识别并控制转移病灶及并发症的发生，其管理可以获得更安全的手术37o全身性治疗可降低淋巴结阳性率，并消除潜在微小转移灶；局部性治疗能够控制肿瘤的局部浸润及周围器官侵犯程度3

11、8o术前新辅助治疗的副反应发生率较术后低，但是术前何时开始行新辅助治疗、新辅助治疗的持续时间以及新辅助治疗后手术时机的选择尚无统一标准，需要完整的疗效评估标准。新辅助治疗的时机选择，需要考虑ICC危险因素及规避术前禁忌。一项针对ICC根治性切除术的Meta分析中39,肿瘤大小(HR=I.09;95%CI1.021.16)、存在多发病灶(111=1.70;95%：11.432.02)、淋巴结转移(HR=2.09;95%CI1.802.43)、血管浸润(HR=L87;95%CI1.44-2.42)和低分化肿瘤(HR=L41;95%CI1.17-1.71)是复发和死亡的重要预测因素。ICC列线图40

12、个体化分期模型包含预后影响因素，比如术前HBV-DNA载量、CA19-9水平、肝硬化、术中输血、肿瘤直径、淋巴结转移等，可准确评估个体化生存并且得到了国际研究团队的证实4142。ICC个体化列线图有助于选择适合新辅助治疗的ICC病例以及合适的新辅助方式，可进一步开展结合列线图选择新辅助治疗的临床研究，进一步验证通过列线图选择新辅助治疗手段与时机的可行性。此外还需注意规避术前禁忌证，例如胆囊癌侵犯肝门及胆管发生率较高，黄疸合并肝功能损害是新辅助治疗的禁忌，新辅助治疗前减黄方式、减黄程度以及减黄等待过程中的病情进展等是需要解决的问题38;中国胰腺癌新辅助治疗指南(2020版)中提出,胰腺癌合并胆道

13、梗阻的病人应在新辅助治疗前进行胆道引流43o关于新辅助治疗的最佳持续时间，在ICC中暂无明确研究报道,可以参考其他恶性肿瘤新辅助治疗时间的选择。乳腺癌中，密切监测肿瘤负荷的情况下，新辅助内分泌治疗(neoadjuvantendocrinetherapy,NET)长达12个月是安全的，在无明显疾病进展的病人中，延长治疗可改善临床结局，降低肿瘤分期，但是对于12个月的治疗应谨慎考虑疾病进展的风险44o胰腺癌中，新辅助治疗标准治疗周期目前尚无定论，已发表的研究数据从2个月至半年以上不等45o中国胰腺癌新辅助治疗指南推荐可切除与临界可切除胰腺癌病人接受24个周期的新辅助治疗43o而在ICC新辅助治疗中

14、，治疗持续时间的选择应结合病人个体疾病差异及科学评估新辅助治疗的治疗效果。ICC新辅助治疗后手术时机的选择，暂无检索到相关临床报道,但在肺癌已有相关回顾性研究，GaO等46尝试探索新辅助放化疗后至手术的不同时间间隔对总生存率的影响，依据诱导治疗后至手术的时间间隔将病人分成4组(即03周，36周，69周以及912周)，多因素生存分析显示时间间隔在6周之内时总生存率差异无统计学意义(P=O.107),但是当6周时，即69周(P=O.043)和912周(P=0.030)两组的总生存率均显著下降。由此可见，ICC新辅助治疗后的手术时间间隔选择上，最好在病人能耐受手术并满足手术要求的前提下尽早进行手术治

15、疗。1.3 ICC新辅助治疗的治疗方式ICC新辅助治疗以系统性治疗和局部治疗为主。前者包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等。后者包括放疗、经肝动脉放疗栓塞(transarterialradioembolization,TARE)、经肝动脉灌注化疗(hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIC)经肝动脉化疗栓塞(transar-terialchemoembolization,TACE)和局部消融等47o1.3.1 新辅助系统性治疗系统性化疗是不可切除ICC的一线治疗方案，也是最常用于ICC的新辅助治疗的技术。新辅助化疗具有降低局部晚期ICC的分期，提高切除率的潜力4

16、8o目前新辅助化疗通常以吉西他滨和顺粕(cisplatin,Cis)为主，这一方案的依据来自晚期胆管癌的ABC-02试验。该试验中，Gem+Cis的组合的生存获益优于Gem单药(OS:11.7个月vs.8.1个月；HR=0.64;95%CI0.52-0.80;PHAIC(90%)TARE(73%)oGUSani等78比较了接受全身化疗+TACE的联合方案的病人与仅接受全身化疗的病人，前者的生存期显著更长(OS:13.8个月vs.6.3个月，P=0.0005)o使用药物洗脱微珠的化疗栓塞术(DEB-TACE)可以提高化疗剂量。一项127例晚期IeC病人的回顾性研究中，部分病例接受了DEB-TAC

17、Eo其中，7%的病人的疗效评估为部分缓解，88%的病人病情稳定。值得注意的是，4例(3.8%)病人的肿瘤病灶缩小并成功进行了切除79-80o现有研究结果显示，联合系统性疗法和局部疗法的新辅助治疗方案常可获得较高的肿瘤缓解率，优于单一疗法。但大部分研究的样本量较小、采用回顾性队列或缺乏对照，因而提供的循证医学证据的级别较低。开展ICC新辅助治疗的大样本、随机化的前瞻性临床研究将有助于获得明确的结论。1.4兼顾ICC新辅助治疗的并发症ICC新辅助治疗表现出改善生存预后的潜力，但ICC新辅助治疗有可能导致或者增加某些疾病的发生。在2022年美国临床肿瘤学会年会上报告了一项11期、单臂试验81(NEO

18、-GAP;ClinicalTrials.gov标识符NCT03579771)评估Gem+Cis+nab-紫杉醇作为新辅助化疗治疗30例IB-InB期ICC病人的研究。其接受了新辅助化疗+根治性手术切除，33%发生了3级治疗相关不良事件，最常见的是中性粒细胞减少症或腹泻，无治疗相关死亡。ICC新辅助治疗并发症尚无明确风险说明，但可借鉴其他相关疾病从而实现风险规避。中国胰腺癌新辅助治疗指南提出，新辅助治疗可能增加手术难度及出血风险，但并未增加围手术期并发症发生率及病死率，建议新辅助治疗病人术后如体能状态可耐受则应接受辅助治疗，辅助治疗方案根据新辅助治疗效果决定，一般推荐46个周期，建议开展多学科综

19、合治疗协作组(multipledisciplinaryteam,MDT)讨论43o在肺癌方面，BroUChet等82和GIoVer等83进行的回顾性研究中发现，新辅助化疗对术后并发症率无显著影响，与单纯手术相比，新辅助化疗或者新辅助放化疗并不增加病人的术中出血量、手术时间以及住院病死率，并且各组围手术期总并发症率差异无统计学意义。在肝癌肝移植方面，新辅助治疗病人在移植后长期存在并发血管疾病的风险84o在一项68例病人的研究中50,21%的病人发生了动脉并发症，20%的病人发生了门静脉并发症，最常见的是血管狭窄伴或不伴血栓形成。ICC新辅助治疗的并发症可能影响病人预后，在ICC新辅助治疗疗效及模

20、式探索中，并发症的发生亦应纳入考虑范围。2.12ICC新辅助治疗的其他相关问题缺乏数据支持目前新辅助治疗ICC病人的疗效说明多为回顾性、单中心的研究，仍需要多中心、前瞻性的数据支持。目前，部分前瞻性临床数据研究正在进行中，可以对此研究结果持乐观态度。例如一项评价改良FoLFOXIRI(氟尿嗑噬、亚叶酸、伊立替康和奥沙利粕联合治疗)治疗交界性可切除胆管癌(包括ICC)疗效的单中心U期试验(CliniCalTrialS.gov识别号NCT03603834),该试验的主要结局是根据实体瘤疗效评价标准Ll版通过MRI或CT评价的总体缓解率(RECIST1.1)85;此外,GAlN试验86(CHIliC

21、aITrial.gov标识符NCT03823404)是一项多中心、随机、对照、开放标签H期研究,包括计划接受围手术期化疗(Gem+Cis;手术前和手术后3个周期)或仅手术后进行研究者选择的治疗。主要终点为OS,次要终点为无进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)Ro切除率、毒性、围手术期发病率、病死率和生活质量；在FGFR2融合(OPT-IC)试验(CIiniCalTriaIS.gov标识符NCTO3579771)中，可切除IeC病人将接受CtDNA分子特征分析，随后接受1个周期的Gem、Cis和nab-紫杉醇治疗,具有FGFR2融合的病人将继续接受两个周期的FGF

22、R2抑制剂，随后进行手术和辅助治疗，而没有FGFR2融合的病人将接受另外两个周期的化疗，随后进行手术和辅助治疗。可行性将作为研究的主要结局，缓解和无复发生存期作为次要结局。2.2 新辅助治疗、转化治疗和桥接治疗界限不清明确概念可以帮助进一步了解新辅助治疗、转化治疗和桥接治疗。转化治疗是将不可切除的肿瘤转化为可切除，是中晚期肿瘤病人获得根治性切除和长期生存的途径之一87,已在肝细胞癌、胃癌、肠癌等多种肿瘤成功应用并取得显著效果。包括针对肿瘤的局部与系统抗肿瘤转化治疗；针对余肝体积不足的经门静脉栓塞与联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术转化治疗14;桥接治疗是指对满足肝移植标准、被纳入肝移植等待

23、名单的病人在等待期为避免因肿瘤进展被剔除的风险和减少术后肿瘤复发而采取的治疗措施88,桥接治疗的方式包括钮90微球选择性内放射治疗、经动脉化疗栓塞、射频消融等89o新辅助治疗、转化治疗和桥接治疗均能使得ICC病人从中受益。其中新辅助治疗与转化治疗对于晚期切除困难或不可切除病人可以实现肿瘤降期，不同点在于转化治疗目的侧重于不可切除的患癌人群，治疗上除常规抗肿瘤治疗外，还针对不可进行手术的其他原因进行方法探寻；新辅助治疗侧重于治疗效果，适宜人群相对广泛，包含可切除与不可切除的患癌人群，其更为多样化的治疗方式以满足不同肿瘤不同治疗方案前控制病情的需求。对于以切除肿瘤为目的进行的术前辅助治疗，治疗前评

24、估为不可切除的患癌人群来说，新辅助治疗与转化治疗概念近乎等同。而桥接治疗特指肝移植操作前的控制措施，目的在于保证病人满足移植条件、避免疾病进展、减少术后复发。对于以肝移植为目的进行的术前辅助治疗,使得病人肿瘤缩小、减少术后肿瘤复发、符合移植条件的情况，新辅助治疗与桥接治疗含义亦能等同。相较于桥接治疗与转化治疗，新辅助治疗包含部分桥接治疗与转化治疗，却又不完全等同于二者，新辅助治疗较二者适应范围更广，治疗手段更加全面。2.3 新辅助治疗与肝移植仍具有争议性在引入肝移植作为终末期肝病病人的治疗选择后，肝移植的主要适应证之一是不可切除的恶性肝脏和胆道肿瘤90o然而，早期经验常伴随着高复发率和不良结局

25、，肝移植曾一度被视为ICC肝移植禁忌证91-92。近年来，随着ICC肝移植病人选择标准的改变和新辅助治疗的应用，肝移植在ICC中的价值被重新评估93oICC具有侵袭性强以及较高的淋巴结转移发生率,研究表明94ICC肝移植5年总生存率和无复发生存率均450%,其原因可能与微血管侵犯、分化不良、神经侵袭等有关。新辅助治疗的应用，有可能降低局部进展期的ICC接受肝移植后的复发率，提高生存率95o原发性肿瘤诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识(2022版)指出：极早期、肿瘤直径42cm、单发的局限性IeC,肝移植不失为一种治疗选择，术后5年生存率可达50%70%18o对于肿瘤直径2.0Cm的ICC,可

26、考虑行新辅助治疗，并根据新辅助治疗的疗效决定是否进行肝移植。MCMiIIarl等96的研究结果显示，在接受新辅助化疗且疾病稳定6个月且无肝外疾病的局部晚期不可切除ICC病人中，接受肝移植的病人1、3、5年总生存率分别为IoO%、71%和57%。LUnSford等97报告了一项6例不可切除ICC病人的前瞻性队列研究,这些病人在新辅助化疗后缓解或稳定至少6个月接受了肝移植。该研究的结果令人印象深刻，1、3、5年的总生存率分别为100%(95%CIIoO100)、83.3%(95%CI27.3-97.5)和83.3%(95%CI27.3-97.5)o3例病人在移植后中位复发时间为7.6个月，1、3、

27、5年无复发生存率为50%(95%CIlL180.4)oRana等98发现肝移植术前行新辅助治疗的方案可使得部分不可切除ICC病人获得长期的无瘤生存期。此外，新辅助治疗ICC肝移植还存在供体数量不足，等待时间过长的问题。部分病人在等待肝移植时因肿瘤转移而退出。研究报道，等待时间1。Od的病人肝移植术后肿瘤复发率是等待时间VlOOd病人的4倍99o因此，应综合考虑肿瘤直径大小以及肝脏供体等待时间等情况以选择新辅助联合移植治疗的合适ICC病例。3总结与展望ICC的新辅助治疗是一个具有潜力的研究方向，新辅助治疗作为肿瘤主要治疗前的初级治疗，具有治疗方式多样化、个体化等特点。系统性和局部疗法可以提高肿瘤的客观缓解率；靶向、免疫治疗在ICC的新辅助治疗中初步表现出应用前景。治疗过程中应注意其适宜人群的确定以保证治疗获益、治疗时机的评估以把握病情转变、治疗方式的选择以达到最大效果、预后及并发症的兼顾以减少不良影响。尽管ICC新辅助治疗依旧存在质疑,尚无统一标准化治疗方案，新辅助治疗ICC的潜能仍不可忽视，未来还需大量的工作对新辅助治疗的方案提供更加充分的循证医学支持。值得期待的是，随着技术不断发展以及临床数据的支持，ICC的新辅助治疗规范的建立指日可待，使其可以在ICC病人中发挥更安全、高效的作用。