2024肝癌综合治疗新格局.docx
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1、2024肝癌综合治疗新格局摘要外科手术是肝癌最主要的根治性治疗方式。我国中晚期肝癌比例高,初诊时手术切除率低,且术后复发率高,严重威胁人民生命健康。随着新型治疗药物的问世和治疗理念的更新,肝癌综合治疗进入全新时代。以靶向治疗、免疫治疗为代表的系统治疗,以介入、放疗为代表的非手术局部治疗,以及系统治疗和局部治疗的联合,显著提高了治疗有效率,为患者带来希望。笔者回顾既往研究,总结团队诊断与治疗经验,系统阐述靶向、免疫治疗时代以外科治疗为主的肝癌综合治疗策略。关键词肝肿瘤;新辅助治疗;转化治疗;外科手术;多学科团队;疗效原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,其发病人数位列所有恶性肿瘤第4位、死亡人数位
2、列第2位,严重威胁我国人民健康1。肝细胞癌(以下简称肝癌)约占原发性肝癌的75%90%2-3LHBV感染是我国肝癌发生、发展最重要的危险因素,但近年来非酒精性脂肪性肝病导致的肝癌占比呈逐渐上升趋势。目前,外科根治性手术切除仍然是肝癌治疗的首选方式。通过外科手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗的早期肝癌患者,其中位生存时间可5年。但由于肝癌起病隐匿,70%的患者在初诊时已处于中晚期,失去根治性手术机会;并且肝癌术后复发率高,术后5年复发率高达70%左右4o因此,如何提高根治性手术切除率、降彳氐术后复发率对于实现健康中国2030规划纲要中总体癌症5年生存率提高15%的目标至关重要。近年来,随着肝
3、癌新型治疗药物的问世及治疗理念的更新,以靶向、免疫治疗为代表的系统治疗,联合局部治疗(外科手术,非手术治疗如介入、放疗)的个体化综合治疗模式为肝癌患者带来了希望。在多学科诊断与治疗(multidisciplinary,MDT)的规范化、标准化、微创化、个体化、人文化理念指导下,运用非手术治疗方式开展新辅助治疗、转化治疗是提高肝癌根治性手术切除率、降低术后复发率的有效手段,也是目前肝癌综合治疗领域研究热点。笔者回顾既往研究,总结团队诊断与治疗经验,系统阐述靶向、免疫治疗时代以外科治疗为主的肝癌综合治疗策略。一、肝癌新辅助治疗在肝癌综合治疗中的重要价值(一)新辅助治疗定义、目标人群及治疗周期新辅助
4、治疗是指对于技术上可切除(可达到RO切除、功能性剩余肝体积足够)、同时伴有高危复发风险因素的肝癌患者,在术前进行系统治疗联合和(或)不联合局部治疗。其目的在于通过术前治疗缩小肿瘤,尽早消灭不可见微小病灶或增加手术切缘,从而降低术后局部复发及远处转移的风险。对于初始可根治性切除,主要是指中国肝癌临床分期(ChinaIivercancerstaging,CNLC)Ia11Ia期,同时伴有术后复发高危风险因素(影像学可见癌栓、包膜不完整、肿瘤数目3个、肿瘤长径5cm、卫星结节、AFP400gL等)的肝癌患者,均可考虑行新辅助治疗5o由于目前缺乏新辅助治疗高级别循证医学证据,对于CNLCIa期、Ib期
5、及部分11a期可实现根治性切除的患者通常不建议行新辅助治疗,如伴有明确术后复发高危风险因素并且无法保证理想手术切缘的患者经MDT团队讨论决定后可行新辅助治疗。CNLCIlb期和11Ia期患者因伴有明确的术后复发高危因素,建议行新辅助治疗,从而降低术后复发、转移风险。新辅助治疗的周期通常推荐为1.53.0个月(最长4个月对于新辅助治疗,应尽量控制其失败率”。(二)新辅助治疗方案现状及选择肝癌新辅助治疗应尽量避免因肿瘤进展导致失去根治性切除的机会,因此,在方案选择上应选择局部控制率高、起效快、治疗失败率低及不良反应可控的治疗方案。1 .介入治疗。目前临床常用的新辅助经动脉介入治疗主要包括TACE和
6、肝动脉灌注化疗术(hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIC多项研究结果显示:对于可切除肝癌,术前TACE治疗并未改善患者总体生存预后6-70近年来HAIC在肝癌新辅助治疗领域展现一定疗效。1项全国多中心、前瞻性In期临床研究在2023年美国临床肿瘤学会年会上汇报了最新的研究结果。该研究采用新辅助HAlC(FoLFOX方案)用于超米兰标准的BCLCA/B期肝癌患者,新辅助HAlC治疗组(181例)1、2、3年总生存率分别为98.7%、91.1%.79.7%,直接手术组(184例)1、2、3年总生存率分别为89.2%.79.3%、67.7%;新辅助HAIC治
7、疗组和直接手术组患者的中位无进展生存时间分别为22.7个月和10.2个月,新辅助HAIC治疗组总生存率和无进展生存时间均显著优于直接手术组,差异有统计学意义802 .放射治疗。放射治疗对伴有门静脉癌栓的肝癌患者疗效显著。1项新辅助放疗用于伴有门静脉癌栓的可切除肝癌全国多中心、RCT结果显示:新辅助放疗组(82例)1、2年总生存率分别为75.2%、27.4%,直接手术组(82例)1、2年总生存率分别为43.1%、9.4%;新辅助放疗组1、2年无疾病生存率分别为33.0%、13.3%,直接手术组1、2年无疾病生存率分别为14.9%、3.3%90另有1项纳入11920例肝癌患者的回顾性研究(其中13
8、4例接受新辅助放疗)结果显示:新辅助放疗组与直接手术组调整后5年总生存率分别为65.3%和46.6%调整后COX比例风险回归分析结果显示:新辅助放疗与总生存率获益显著相关:HR=0.549,95%Q为0.3270.921zP=0.023)1013 .靶向治疗和免疫治疗。靶向治疗和免疫治疗是中晚期肝癌系统治疗的重要手段,因单药靶向治疗或单药免疫治疗的客观缓解率有限,目前多采用靶向联合免疫治疗用于肝癌的新辅助治疗。新辅助治疗需要避免因治疗导致失去手术机会,因此,笔者建议:选择系统治疗时应尽量选择疾病进展率低的治疗方案。1项采用阿帕替尼联合卡瑞丽珠单克隆抗体(以下简称单抗)用于肝癌新辅助治疗的前瞻性
9、单臂II期临床研究(20例)结果显示:1例患者因疾病进展无法行根治性手术,总体疾病控制率为94.4%,术后主要病理学缓解率为29.4%,病理学完全缓解(pathologicalcompleteresponse,pCR)率为5.9%110另1项采用阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗用于肝癌新辅助治疗的全国多中心1111I期RCT(60例)结果显示:最终52例患者接受手术治疗,总体疾病控制率为86.7%,术后主要病理学缓解率为40.0%,PCR率为5.0%120笔者团队主持的1项TQB2450(PD-L1)联合安罗替尼用于具有高危复发风险因素肝癌新辅助治疗的前瞻性、多中心、单臂工b期临床研究纳入20例患者,
10、其中13例患者最终接受手术治疗,总体疾病控制率为94.1%,术后pCR率为23.1%130免疫治疗联合靶向药物(以下简称靶免联合治疗)为肝癌新辅助治疗提供了新思路。为保证较高疾病控制率,笔者中心多采用靶免联合治疗用于肝癌新辅助治疗。二、转化治疗是提高肝癌外科手术可切除率的重要治疗策略(一)转化治疗定义和目标人群转化治疗是指对外科技术上不可切除或肿瘤学不适合手术的肝癌患者,通过局部治疗、系统治疗或系统联合局部治疗,消除手术不可切除因素,达到可手术切除的标准。其目标是消除肝癌不可切除因素,达到能够安全实施RO切除的手术标准,因此,转化治疗的周期较新辅助治疗延长,治疗时间不受严格限制。转化治疗的目标
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