2024肾上腺皮质癌的治疗进展.docx

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1、2024肾上腺皮质癌的治疗进展摘要肾上腺皮质癌(adrenocoriticalcarcinoma,ACC)是一种罕见、恶性度高的内分泌肿瘤，预后不良。随着研究的不断深入，针对ACC的治疗方法越来越丰富。手术是目前最有效的治疗方法，米托坦是ACe术后的主要辅助治疗用药。对于无法手术或手术不能完全切除者可考虑化疗、放疗等。另外，分子靶向治疗在ACC中可能有巨大的潜力，包括酪氨酸受体抑制剂、胰岛素样生长因子1受体抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂等。近年还涌现出免疫治疗及针对基因突变相关位点的治疗方法。如何根据患者特点，选择最佳的个体化治疗方案是今后研究的重要方向之*O【关键词】肾上腺皮质癌；米托

2、坦；化学治疗；靶向及免疫治疗；基因治疗；临床试验前言肾上腺皮质癌(adrenocoriticalcarcinoma,ACC)是一种罕见、侵袭性极强并且预后差的肿瘤，年发病率为(0.52.0)/百万。临床医生对于该疾病的认识较少，因此多数患者初诊时已处于晚期，中位生存期不超过12个月，术后5年生存率为025%o由于ACC的罕见性，国内外均缺乏大型病例报道及相关临床试验，但近些年涌现出大量新药，为治疗ACC带来曙光。本综述将回顾总结既往ACC治疗的成果及新进展。Ol手术治疗手术是治疗ACC最有效的方法，而肿瘤完全切除是目前可能治愈ACe的方法。对于局限的或局部进展的(I11I期)ACC患者，首选根

3、治性手术治疗，尽可能完整切除肿瘤，包括肿瘤周围脂肪组织、可疑肿瘤受侵区域及淋巴结。如邻近脏器受累应连同原发灶整块切除，保证切缘阴性,这是影响患者预后的关键因素HoACC手术方式首选开放性手术，而当肿瘤直径小于6cm且明确无局部侵袭时，可选腹腔镜手术2o对于广泛转移的晚期ACC患者,减瘤手术仍可以延长患者总生存时间(OVeransurvival,OS)3o02化学治疗2.1 米托坦超过50%的ACC患者经肿瘤完全切除后仍有复发或转移的风险，因此ACC患者术后需要辅助治疗来抑制肿瘤生长lo米托坦是一种选择性损害肾上腺皮质的药物，为二氯二苯三氯乙烷的异构体，通过诱导肾上腺皮质细胞中细胞色素C氧化醮改

4、变线粒体呼吸链活性,从而促进ACC细胞死亡。2020年欧洲肿瘤内科学会临床实践指南推荐，米托坦适用于无法手术或广泛转移的ACC患者，对高危的ACC患者术后辅以米托坦治疗，可明显延长无复发生存期(recuencefreesurvival,RFS)及OS1,4 首个肾上腺皮质癌米托坦辅助治疗研究(ADlUVo)试验目前的结果显示，对于中低危(I11I期、RO手术和Ki-6710%)AeC患者，术后辅以米托坦治疗长达5年并不能显著降低患者的RFS5o一项回顾性多中心研究显示，根治术后ACC患者米托坦治疗时血药浓度14mg/L与RFS延长相关6。然而关于米托坦的用药时长仍存在争议，目前指南推荐使用25

5、年口。北京协和医院于2021年制定米托坦治疗ACC专家共识,建议初次使用米托坦的ACC患者从每日L5g起,在46d内增加剂量至6gd0治疗23周后检测血药浓度，最佳血药浓度维持于1420mg/Lo2.2 细胞毒性药物晚期转移ACC患者接受米托坦单药治疗后缓解率差异大，因此对于晚期ACC患者往往需要联合细胞毒性药物治疗。FIRM-AeT临床试验将局部晚期或转移性ACC患者随机分为两组，一组接受米托坦和链服佐菌素治疗，另一组接受米托坦和依托泊甘、阿霉素、顺柏(etoposide,doxorubicin,andcisplatinplusmitotane,EDP-M)治疗，观察两年后,结果显示EDP-

6、M组有效率为23.2%,米托坦和链腺佐菌素组为9.2%(P6730%),米托坦联合粕类化疗相对于米托坦单药治疗能显著延长患者的无进展生存期(ProgreSSion-freesurvival,PFS)及OS8o对于不适合EDP-M治疗的患者，米托坦联合依托泊昔和顺柏，或米托坦联合顺钳也能改善晚期ACC患者的生存期lo2.3 分子靶向药随着对ACC发病分子机制的深入理解，目前已开发出一系列靶向ACC发病过程中多个环节的药物。然而它们对ACC进展疗效有限，有待进一步研究（表1）。表1各类肾I.腺皮质癌治疗马物汇总治疗药物治疗周期及剂址不良反应舒尼普尼期大口果50呼,服药4周，停药2周多发性神经病.佟

7、辅、感染问件替尼起始剂融为5mg,每日2次腹泻.高压,蝮乏仑伐替尼每3处脉滴注20Omg手足综合征、乏力卡博脖尼起始剂址50mg/d高血压JMi栓塞林西普尼昨天门米150mg疲乏.忍心、血Wi开高西罗莫山每周静脉滴注2537.5ml血小板减少.独腺炎、育胆固解血症,高H油：.前症和高情阿维暂用抗每两周静脉滴注10恶心、乏力、甲状腺功能减退帕博利珠单抗珏3同静脉滴注200mg肝功能异常.疲乏纳武单抗每两周静脉滴注24OmK肝功能异常、黏腴炎和存咽性痛沙利度胺起始剂M为50md.目标剂址为2mgMSH6和PMS2等，基因检测能给医生提供更多信息，帮助患者选择治疗方式，目前针对基因突变位点的治疗较少

8、。4.1 CDK4基因缺失约19%的ACC患者表现为该基因缺失。帕博西尼是全球首个CDK4激酶抑制剂，证实其在ACe临床前模型中有效19o4.2 ATRX或DAXX基因缺失约15%的ACC患者表现为该基因缺失。针对该基因缺失的治疗方法是使用共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激醮(ataxiatelangiectasiaandRad3-related,ATR)抑制剂或诱导DNA双链断裂。两种不同的ATR抑制剂M6620和AZD6738正在进行早期临床研究，I期数据表明对于治疗晚期实体肿瘤，M6620联合拓扑替康是一种可耐受的方案20o4.3 NFl或MAP2K1基因缺失约12%的ACe患者

9、表现为该基因缺失。丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(mitogen-activatedextracellularsignal-regulatedkinase,MEK)抑制剂已在其他肿瘤中证实具有一定的疗效。目前在clinicaltrials.gov网站上仍有13项ACC临床研究正在积极招募患者。其中4项实验与PD-I免疫治疗相关，2项评估纳武单抗和伊匹木单抗的11期临床试验，1项评估Pembrolizumab治疗不可手术治疗的ACC患者11期临床试验，1项评估Pembrolizumab联合Felacorilant治疗分泌皮质醇的ACC患者I期临床试验。ADlUVO-2是一项m期试验,比较顺伯/依

10、托泊普/米托坦和米托坦单药对首次切除ACC的疗效。ACACIA试验正在评估顺钳/依托泊普与不使用药物/米托坦单药在局部ACC首次切除术后的疗效。而国内唯一一项ACC临床研究目前正在华西医院开展，旨在评估用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为二线治疗复发和转移ACC的疗效及安全性，预计招募43例ACC患者。综上所述，ACC恶性程度高，预后不良，治疗难度大。早期ACC患者根治性手术是唯一最有效的治疗方法，对于无法手术或手术不能完全切除者可考虑化疗、放疗或免疫治疗。而局部放疗、消融、血管栓塞对晚期ACe有潜在的治疗价值lo对于复发风险高(In期或RI-RX切除，Ki6710%)的患者建议采用米托坦辅助治疗。对于大多数晚期ACC患者，EDP-M仍是首选的一线治疗方案，但是其总体效果不佳，往往需要联合靶向治疗。然而，迄今为止尚没有单一的靶向药物显示出良好的疗效，相信随着对ACC分子机制的深入了解，以及随机化对照临床试验结果的公布，未来针对ACC的治疗会有更大的突破。